Farmacologia e farmacognosia

Farmacologia e farmacognosia

Introduzione alla farmacologia

La farmacologia è lo studio di sostanze chimiche che sono farmaci, nutrienti, agenti tossici e xenobiotici che vengono somministrati dall’organismo. Un farmaco è una sostanza chimica che in qualche modo modifica le funzioni degli esseri viventi.

La farmacognosia

La farmacognosia studia le droghe di tipo vegetale, principi attivi estratti da piante medicinali. Da questi l’industria farmaceutica ha cercato di ispirarsi per aggiungere gruppi funzionali tali da poter essere usati nella farmacologia.

Branche della farmacologia

La farmacologia si compone in branche: farmacognosia, farmacodinamica, farmacocinetica, farmacoterapia e tossicologia.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia il destino dei farmaci e il movimento all’interno dell’organismo, ci sono sigle ognuna delle quali corrisponde a un movimento:

• A = Assorbimento dei farmaci con le vie di somministrazione e veicolare nel torrente ematico
• D = Dal circolo ematico deve allontanarsi ed essere distribuito nei tessuti
• M = Metabolismo dei farmaci
• E = Eliminazione dei farmaci e per poter essere eliminato non occorre più che sia altamente lipofilo ma deve essere idrofilo, quindi più facilmente eliminabile.

Il farmaco per essere allontanato deve subire modificazioni poiché è una sostanza estranea. Il percorso del farmaco varia a seconda della via di somministrazione, nel fegato viene in parte metabolizzato e in parte nella circolazione sistemica, dal torrente ematico deve passare ai tessuti, ancora deve essere lipofilo, entra nei tessuti dove ci dà la risposta e poi deve essere eliminato con il percorso inverso, di nuovo circolazione, poi fegato per essere eliminato, urina e feci.

Farmacodinamica

L’altro aspetto di cui ci occupiamo è la farmacodinamica che studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi. Il farmaco per dare questi effetti deve reagire con strutture cellulari, proteine, enzimi... si attivano poi meccanismi con cui il farmaco deve essere biotrasformato con cui attiva i vari metabolismi.

Farmacoterapia e tossicologia

La farmacoterapia studia le varie classi di farmaci in base alle diverse patologie. La tossicologia studia che a concentrazioni farmacologiche il farmaco dà alcuni effetti collaterali che dipendono dal dosaggio e vanno da lievi a tossici.

Definizione di farmaco

Il farmaco è una sostanza o un insieme di sostanze che sono in grado di esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve. Possono essere prodotti naturali, cioè principi attivi ricavati da piante, oppure ho principi di semisintesi: a partire da un prodotto naturale sintetizzo un farmaco.

Il farmaco prodotto è diverso dalla forma farmaceutica perché può essere inserito in capsule e ho l’attività. Il farmaco è costituito da un singolo principio attivo.

Veleni e tossici

Tra un veleno e tossico che differenza ho? Il farmaco non è veleno. Il veleno dà solo effetti negativi e anche a dosi basse è mortale (morsi di serpente...). Il farmaco è un tossico cioè deve essere mantenuto in una soglia di sicurezza (finestra terapeutica), entro certe concentrazioni per non dare effetti collaterali. Il farmaco non è un veleno ma diventa tossico oltre un tot di concentrazione. Tentati suicidi sono dovuti a eccesso di farmaci.

Principi attivi ed eccipienti

Principio attivo del farmaco: quello responsabile dell’effetto terapeutico. Nella farmacognosia ho più principi attivi ma agisce quella a maggiore concentrazione. Al principio attivo si aggiungono altre sostanze che sono gli eccipienti e servono per far assumere il farmaco attraverso la via di somministrazione più adatta per dare poi l’azione più risoluta (iniezione, pomate, capsule, supposte...). La funzione dell’eccipiente è quella di rilasciare il principio attivo e dare una risposta farmacologica.

Droghe vegetali e d'abuso

Tra una droga d’abuso e droga vegetale ho differenze: la droga vegetale è un insieme di principi attivi con induzione di azione farmacologica. I principi attivi di una droga vegetale sono molecole che, prodotte dal metabolismo di un organismo vegetale, sono dotate di attività farmacologica e risultano suscettibili di impiego terapeutico. Si tratta cioè di molecole che, introdotte nell’organismo, sono in grado di provocare delle modificazioni funzionali ben precise, responsabili dell’effetto farmacologico.

Terminologia

• Farmaco: sostanza che esercita effetto su sistemi viventi
• Specialità farmaceutica: nome commerciale del p.a. in vendita
• Formulazione farmaceutica: forma più adatta per la somministrazione - contiene eccipienti.
• Droga: parte di pianta contenente p.a. - Estratti di piante medicinali (fitocomplesso) - Uso comune non farmacologico, cioè sostanza psicoattiva usata per scopi non terapeutici.
• Erbe medicinali: piante con proprietà curative e benefiche.
• Placebo: sostanza priva di effetti farmacologici ma con effetti psicologici.
• Farmaci generici o equivalenti
• AIC: autorizzazione immissione in commercio (Ministero della salute)

Somministrazione del farmaco

Una volta che il farmaco viene somministrato si deve liberare degli eccipienti e rimane quindi solo il principio attivo (I fase farmaceutica), quando questo viene reso disponibile subentra la farmacocinetica con le sue 4 fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione (II fase farmaceutica). Il principio attivo è disponibile per l’azione ed agisce sui recettori nei tessuti bersaglio (III fase farmaceutica) per darne l’effetto desiderato sui target relativi.

Farmacocinetica e farmacodinamica

Una volta che il farmaco è stato assorbito entra nel circolo sistemico, mentre quando il farmaco viene iniettato viene bypassata la fase di assorbimento. Una volta che il farmaco entra nella circolazione sistemica dove troviamo proteine con funzione di trasporto, queste legano il farmaco e lo trasportano nei tessuti, dai quali deve ritornare in circolazione. Ma il farmaco che agisce è quello in forma libera.

Quando si distribuisce nei tessuti in un primo momento non ho omogeneità perché nei vari organi tessuti ho un’irrorazione differente, quindi la perfusione di alcuni tessuti permette una distribuzione più facile nei tessuti più irrorati, fino a che si stabilisce un equilibrio pari a tutti i tessuti; dopodiché entra in contatto con strutture recettoriali che danno la risposta chimica; ritorna alla circolazione e poi è pronto per essere bio-trasformato e infine eliminato attraverso la via epatica e renale.

Ho due tipi di risposta: una dose ottimale dà un effetto benefico, altrimenti se la dose è superiore ho un effetto tossico. Dalla circolazione dopo i tessuti va a finire nel fegato dove procede con l’eliminazione. Assorbimento, distribuzione ed eliminazione vanno sotto il nome di farmacocinetica, quando il farmaco va a contatto con i tessuti parlo di farmacodinamica.

Processo di approvazione dei farmaci

Prima che il farmaco possa entrare in commercio è necessario che passi delle fasi di test, per poi venire approvato dalle varie confederazioni e infine commercializzato. Questo non preclude che il farmaco continui ad essere controllato, bisogna sempre monitorare la sicurezza del farmaco stesso. Partiamo dalla ricerca individuando una molecola guida che viene studiata, si fanno degli screening in vitro, poi su animali di laboratorio in vivo, poi si arriva alla sperimentazione su uomo secondo fase 1,2,3,4 e poi anche se ha superato questi step continua ad essere comunque monitorato per vedere gli effetti collaterali.

Sono studi di ADME che vengono fatti in laboratorio condotti con radioattivo. A volte il farmaco supera tutte le fasi però deve essere poi ritirato in quanto non risponda ai requisiti di farmacocinetica.

Variabilità farmacocinetica

La farmacocinetica è influenzata da:

• Risposta al farmaco: ogni farmaco ha un suo indice terapeutico dato da: dose tossica 50% / dose terapeutica 50%. Più elevato è questo rapporto, più è sicura la somministrazione del farmaco.
• Finestra terapeutica: range di concentrazione entro il quale assumere il farmaco perché svolga la sua funzione senza dare effetti collaterali.
• Indice terapeutico
• Quanto farmaco, per quale via e con quale frequenza.

Assorbimento e vie di somministrazione

Ci sono diverse vie di somministrazione e ogni via presenta vantaggi e svantaggi. Il farmaco deve attraversare delle membrane cellulari, prima di entrare in circolo. Le pareti cellulari hanno uno strato fosfolipidico quindi per attraversarlo il farmaco deve avere delle caratteristiche particolari, cioè essere molto lipofilo, più lo è e più è facilitato.

La diffusione all’interno avviene innanzitutto per:

• Diffusione passiva (meccanismo principale e più importante): avviene secondo gradiente di concentrazione, ed è regolato dal grado di lipofilia del farmaco. Fino che ad un certo punto ho un equilibrio tra i due compartimenti e la diffusione non avviene più. Le proteine plasmatiche inoltre permettono un legame debole e reversibile con il farmaco, quando la concentrazione si abbassa queste proteine lo rilasciano ed è per questo che sono importanti.
• Trasporto attivo
• Diffusione attraverso canale: ci sono canali nelle membrane non selettive, e il passaggio del farmaco è permesso in base alle dimensioni del farmaco, quindi al PM. Sono membrane non selettive in quanto queste cellule sono unite tra loro ma presentano a volte degli spazi, mentre nella placenta e nel cervello ho membrane molto selettive quindi il farmaco deve essere estremamente lipofilo per poter oltrepassarla.
• Diffusione mediata da trasportatore
• Endocitosi in fase fluida
• Endocitosi mediata da recettore

Fattori che influenzano l'assorbimento

• Dipendenti dal farmaco:
  • Peso molecolare
  • Solubilità in acqua e nei lipidi, ripartizione in acqua e olio, se è ripartito più in acqua ha più caratteristiche di essere lipofilo
  • Grado di ionizzazione: è legato all’ambiente in cui si trova, quando ad es. ricorriamo ad una somministrazione orale prima di entrare in circolo deve passare lo stomaco che ha pH acido. Se un farmaco ha caratteristiche basiche in acido, viene ionizzato e cioè non assorbito. Se il farmaco è un acido debole, in acido viene non ionizzato quindi può essere assorbito. Questo comporta che se viene assorbito nello stomaco può sedimentare nelle pareti dello stomaco concentrandosi a dare effetti collaterali, gli accorgimenti che adottiamo è di assumere dopo i pasti il medicinale.
  • Coefficiente di ripartizione: diffusione passiva.
• Dalle variabilità fisiologiche:
  • Area superficiale assorbente, quindi il farmaco viene assorbito principalmente a livello intestinale grazie anche alla presenza dei villi che aumentano questa superficie
  • Flusso ematico: più il tessuto è irrorato e più assorbito
  • pH nel sito di assorbimento
  • altri (cibo, svuotamento gastrico, eliminazione presistemica).

Legge di Fick e coefficiente di ripartizione

La diffusione passiva obbedisce alla legge di Fick in cui il flusso molare è dato da:

Flusso molare = (C1 – C2) x D x A / d

Flusso molare = velocità di passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2

C1 e C2 sono i due compartimenti

D: coefficiente di diffusione, che dipende sia dalla [farmaco] che da [nei due compartimenti], cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione

A: area delle membrane che F deve attraversare

d: spessore delle membrane da attraversare

Coefficiente di ripartizione

È molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal coefficiente di ripartizione che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H₂O e olio:

Coefficiente di ripartizione = (Concentrazione nel solvente organico) / (Concentrazione nel solvente acquoso)

Se ha un valore > 1 vuol dire che il farmaco è più lipofilo e quindi si diffonde facilmente, viceversa il contrario. Questo coefficiente dipende da condizioni diverse, cioè se il farmaco viene metabolizzato, ovvero viene introdotto un gruppo funzionale, può cambiare la lipofilia e diventare idrofilo, e poi dipende dalle condizioni in cui il farmaco si trova, perché cambio il grado di ionizzazione. Il grado di ionizzazione dipende anche dalla pKa del farmaco. Quando il pH è maggiore del pKa predominano le forme deprotonate A^- e B. Quando il pH è minore della pKa predominano le forme protonate HA e BH⁺.

Assorbimento del farmaco

In definitiva l’entità di assorbimento del farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

• Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila
• Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata
• La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva
• La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: maggiore liposolubilità = maggiore assorbimento
• Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

L’assorbimento è un parametro molto importante perché se non viene assorbito non va nei tessuti e non dà la risposta farmacologica. L’industria farmaceutica è molto attenta a preferire una via di somministrazione piuttosto che un'altra per permettere un’azione più efficace.

Vie di somministrazione

• Vie enterali
  • Sublinguale
  • Orale
  • Rettale
• Via parentale
  • Intravascolare (endovenosa, intra-arteriosa)
  • Intramuscolare
  • Cutanea (sottocutanea, intradermica)
• Altre vie
  • D’organo (intratecale, intra-articolare, inalatoria)
  • Intracavitaria (intraperitoneale, intrapleurica)
  • Transcutanea
  • Transmucosale

Forme farmaceutiche

Via orale

La sublinguale è sempre orale ma il farmaco viene posizionato sotto la lingua. Quella classica avviene con l’introduzione del farmaco in bocca e poi deglutito, viene assorbito a livello del tratto gastrointestinale quindi prima passa per lo stomaco, poi intestino tenue e infine colon. Nello stomaco i fattori che regolano l’assorbimento sono: la superficie di assorbimento che è di 1m², la perfusione che in questo caso non è molto elevata, il passaggio avviene per diffusione semplice, patologie, forma farmaceutica, cibo, interazioni fra farmaci e il tempo di svuotamento.

Quando siamo a stomaco pieno, quindi quando assumiamo acidi grassi, elettroliti, in condizioni di gravidanza, farmaci, cibo e depressione, l’assorbimento diminuisce. L’assorbimento aumenta invece quando siamo a digiuno e abbiamo fame, in risposta ad alcune bevande, ansia e farmaci.

Ci sono alcuni esempi di farmaci che interagiscono tra loro nello stomaco, ma non solo, in alcune terapie farmacologiche anche alcuni cibi interagiscono.

Nell’intestino abbiamo 4 tonache: sierosa, muscolare, sottomucosa e mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari o valvole conniventi, i villi e i microvilli con orletto a spazzola che aumentano la superficie assorbente. I fattori che regolano l’assorbimento qui sono:

• Area di contatto 200m², questo lo rende molto assorbente.
• Il pH è pressoché neutro, quindi l’assorbimento dei farmaci nell’intestino è una funzione del pKa, per acidi e basi.
• La perfusione è scarsa, la motilità avviene attraverso movimenti peristaltici; altri fattori sono forma farmaceutica, interazioni tra farmaci, chimo e patologie.

Sia stomaco che intestino sono ancorati per la perfusione alla vena porta.

Variabilità farmacocinetica

La digossina è un farmaco che ha funzioni cardiache, dato a pazienti con insufficienze ha come scopo l’aumento di contrazione. Ci sono diverse formulazioni, ma il principio attivo è lo stesso che però rende diversa la concentrazione delle particelle che vengono assorbite. Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotte da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta).

Effetto di primo passaggio

Dopo la somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione. L’effetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità. Spesso occorre cambiare la via di somministrazione.

Metabolismo di primo passaggio

L’intestino è irrorato dalla vena porta che fa fluire il sangue verso il fegato. All’interno del fegato il farmaco subisce anche qui un primo metabolismo di primo passaggio grazie alla presenza di enzimi. Una volta metabolizzato attraverso la bile arriva nell’intestino in cui troviamo la flora batterica. Per giungere dal lume dell’intestino tenue al circolo sistemico gli ostacoli che un farmaco deve superare non sono costituiti solo dalle barriere locali, ma anche dall’attacco di enzimi della parete intestinale e del fegato, che possono inattivarlo. Questo fenomeno viene definito come “metabolismo di primo passaggio”.