Farmacologia - dislipidemie, colesterolo, statine

In lipidi in circolo sono legati nelle lipoproteine. Il colesterolo in particolare viene trasportato dalle VLDL e

dalle LDL dal fegato alla placca aterosclerotica grazie all'alterazione del subendotelio. Oltre alla placca viene

portato ai vari tessuti del corpo. Le HDL invece rimuovono il colesterolo dalla placca e trasportano altro

colesterolo dai tessuti al fegato. Le LDL sono quindi aterogene mentre le HDL sono anti-aterogene.

Il colesterolo totale è dato dalla somma di quello LDL (e VLDL) con quello HDL ed a una relazione

cardiovascolare opposta:

• VLDL e LDL è correlato positivamente al rischio;

• HDL è correlato in maniera invece negativa al rischio.

Quindi come fattore di rischio abbiamo un'elevata concentrazione di LDL e una bassa concentrazione.

concentrazioni Trigliceridi

Concentrazione LDL=concentrazioneTotale−concentrazione HDL− 5

La gran parte dei farmaci disponibili vanno a ridurre il processo di LDL, VLDL. Le VLDL nascono dal fegato e

trasportano i trigliceridi di sintesi con la proteina APO B100 che è indispensabile per mantenere la struttura

della lipoproteina. VLDL sono attaccate dalla lipoprotein lipasi che fa liberare i trigliceridi idrolizzandoli,

cedendo quindi acidi grassi ai vari tessuti soprattutto muscolo. Così facendo le VLDL si trasformano in LDL.

Esse contengono il colesterolo in forma esterificata (circa 2/3 del totale) e ha ancora la apoproteina. Essa poi

può avere tre destini diversi:

• interazione con il recettore dell'LDL sugli epatociti o cellule periferiche;

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• può essere recepito anche dai recettori scavenger del macrofago che è responsabile dell'accumulo

nella placca ateromasica.

Ricordando il metabolismo del colesterolo

Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel

sangue. Per questo motivo viene impacchettato con altri lipidi all'interno di molecole note come lipoproteine,

così chiamate perché costituite da un cuore lipidico circondato da un guscio proteico detto apoproteina.

Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sottoforma di chilomicroni; si tratta di

aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili,

circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente

circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre

lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le

prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio

contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico. I

chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica

endogena. All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva

ed in parte degradati a scopo energetico. A differenza di questi ultimi, il colesterolo non può essere

trasformato o degradato a scopi energetici; un eventuale eccesso può essere eliminato soltanto attraverso

la bile che, riversata nel fegato, ne favorisce l'eliminazione con le feci.

Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota

da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL). Similmente ai

chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono

delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali

cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità. Si passa così dalle VLDL (Very Low

Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere

di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici). Le IDL possono

andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-

E, o trasformarsi a loro volta in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse

vengono ingoblate. Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in

generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere

le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo

dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola

intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari

componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc. I recettori delle LDL

vengono invece riciclati e rispediti alla membrana plasmatica per il riconoscimento di nuove proteine.

L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo

articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo

blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena. In altre parole, se la

cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL,

che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di

ipercolesterolemia. Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie,

subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo

(aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva. Il fegato, infatti,

sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al

fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo. A livello epatico il colesterolo in eccesso

proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono. Oltre al

fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal

catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL).

Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al

fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico. Le HDL, infatti, rappresentano

un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed

E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al

loro catabolismo epatico. Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule

grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima

LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi). Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e

alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo

colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia. Abbiamo quindi visto la via indiretta mediante la quale le HDL

veicolano il colesterolo al fegato; accanto a questa via esiste anche un percorso diretto, attraverso il quale

le HDL vengono intercettate dal fegato, che ricicla la loro porzione proteica e, almeno in parte, elimina il

surplus di colesterolo attraverso la bile. 4

La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene

in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci. Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli

acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli

stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci

abbassano la colesterolemia. La percentuale di sali biliari riassorbita viene convogliata a livello epatico dove

il metabolismo del colesterolo ricomincia.

Terapia

Come terapia per ora si va ad agire sul colesterolo LDL.

Quando iniziare una terapia ipocolesterolemizzante?

Per il totale deve essere minore di 200 mg/dL.

I livelli pericolosi di LDL sono molto variabili: il rischio cardiovascolare è dato dalla somma di tutti i suoi

fattori di rischio. Si vanno a costruire delle vere proprie carte di rischio: si inserisce le caratteristiche del

paziente e dicono quanto e il rischio del paziente di contrarre una patologia nei prossimi 10 anni.

• Minore del 10%: il valore di LDL al quale bisogna iniziare una terapia è 160 mg/dL.

• Tra il 10% e il 20%: il valore è 130 mg/dL.

• Sopra il 20%: il valore 100 mg/dL.

In realtà l'obiettivo di stare sotto i 130 nei primi due e sotto i 100 nella terza fascia.

Statine

Questi farmaci sono molto sicuri e servono per ridurre il colesterolo LDL. Le statine sono inibitori della

sintesi endogena del colesterolo agendo sull'enzima HMG-CoA reduttasi, che catalizza la tappa limitante di

tale sintesi. La struttura delle statuine minima quella del HMG-CoA (Idrossimetilglutaril CoA).

Alcuni vanno prima attivati (sono dei profarmaci), hanno affinità con l'enzima e differiscono tra loro per

l'idrofilia. 5

Meccanismo d’azione

L’inibizione fa si che l'epatociti per mantenere una corretta concentrazione interna di colesterolo

sovraesprime il recettore delle LDL per captare più colesterolo dall'esterno, capto quindi più LDL e riducono

a loro presenza nel sangue, inibendo inoltre il rilascio di altre VLDL.

Nel soggetto con ipercolesterolemia

familiare omozigote, la statina è un

farmaco però inutile dato che la malattia

prevede la mancanza del gene per il

recettore delle LDL.

Negli altri pazienti invece c'è questo

susseguirsi di eventi:

• inibizione dell'enzima HMG-CoA

reduttasi;

• riduzione sintesi de novo di

colesterolo da parte degli epatociti;

• incrementa per compensazione la

capacità di sintetizzare il recettore per le

LDL;

• maggior captazione delle LDL;

• minor concentrazione plasmatica di

queste lipoproteine; (il nostro obiettivo)

• meno particelle per la placca aterosclerotica.

Come il medico sceglie la fatina e i dosaggio?

Le varie statuine in commercio hanno una diversa

potenza, in base al paziente si sceglie la molecola e il

dosaggio. Gli effetti sono: diminuzione del colesterolo

totale, di quello LDL, dei trigliceridi (non significativa)

e un aumento del colesterolo HDL (NS).

Le statine non riducono solo il colesterolo LDL.

Hanno an