Appunti di Farmacologia 2

COAGULAZIONE

Processo che trasforma il sangue fluido in un coagulo solido per arrestare le

emorragie. È regolato dall’equilibrio tra forze pro-coagulanti e

anticoagulanti/fibrinolitiche (sanguinamenti/trombosi)

Fasi dell’emostasi dopo una lesione:

1. Vasocostrizione

2. Tappo piastrinico

3. Cascata coagulativa

A) Via estrinseca: via rapida attivata da traumi tissutali che danneggiano i vasi

sanguigni, liberando il fattore III (tissutale)

B) Via intrinseca: via più lenta che si attiva quando il sangue entra in contatto

con una superficie diversa da quella endoteliale

Entrambe le vie convergono nella via comune quando viene attivato il

fattore X, necessario alla trasformazione della protrombina in trombina. La

trombina converte il fibrinogeno in fibrina, essenziale per la formazione

del coagulo

I fattori della coagulazione in forma inattiva sono proteine prodotte dal fegato ed

immessi nel circolo ematico. In seguito a stimoli, sono liberati enzimi che trasformano

alcuni fattori nella loro forma attiva. In una serie a cascata, i fattori attivi fungono da

enzimi attivanti altri fattori

La funzionalità di diversi fattori attivati dipende dalla presenza e dalla capacità di legare

ioni Ca++. Questo spiega l’attività anticoagulante dell’EDTA (chelante del calcio) nelle

provette viola basse (emocromo)

(+) anche il citrato di sodio presente delle provette della coagulazione (celesti) è un

chelante del Ca++, ma il suo legame è meno potente dell’EDTA e permette un blocco

temporaneo della coagulazione

Fibrinolisi:

1. Incorporazione del plasminogeno (inattivo) nel coagulo

2. Riparazione danno vascolare completata

3. Enzimi attivatori del plasminogeno (tPA, uPA) lo convertono in plasmina

4. Plasmina degrada la fibrina e dissolve il coagulo (fibrinolisi), liberando D-dimero

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Test per la valutazione della coagulazione:

• Tempo di Protrombina (PT): valuta la funzionalità della via estrinseca + comune

• Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT): valuta la funzionalità della via

intrinseca + comune

• INR (International Normalized Ratio) (1): PT del pz / PT normale (11-13s)

• D-dimero: prodotto di degradazione della fibrina

A) ANTICOAGULANTI

1. Parenterali

- Eparina non frazionata

- Enoxaparina

- Fondaparina

2. Orali

- Antagonisti della VIT K (Warfarin – coumadin)

- NAO/NOACs (-xaban, -gatran)

B) FIBRINOLITICI (emergenza)

C) ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

ANTICOAGULANTI PARENTERALI:

1. Eparina non frazionata (alto peso molecolare)

- Biodisponibilità (SC): 30%

- Emivita: 0,5-1h

- Reversibilità: Protamina (100%)

- HIT (trombocitopenia indotta): 1-5%

(+) ha una struttura lunga e flessibile, quindi permette

2. Enoxaparina (basso pm)

- Biodisponibilità (SC): 90%

- Emivita: 3-6h

- Reversibilità: Protamina (<60-75%)

- HIT (trombocitopenia indotta): 0,1-1% 15

3. Fondaparina

- Biodisponibilità (SC): 100%

- Emivita: 17-21h (1 somm.ne/die)

- Reversibilità: Non reversibile

- HIT (trombocitopenia indotta): case reports

Il fegato produce antitrombina, ovvero il fattore fisiologico che lega la trombina,

disattivandola (disattiva anche altri fattori, come FXa). La velocità di legame, però, è

bassa. L'eparina non frazionata, l’enoxaparina e la fondaparina non hanno attività

anticoagulante intrinseca, ma si legano all’antitrombina, aumentando di 100-1000 volte

questa velocità di legame (azione catalitica)

Eparina non frazionata lega l’antitrombina ed induce una modificazione

conformazionale, facilitando il legame con la trombina e con FXa (lunga catena);

enoxaparina e fondaparina potenziano solo l’inibizione di FXa (catene corte)

Proprietà dell’eparina:

• Somm.ne parenterale (SC) perché non supera le membrane fisiologiche e viene

degradata nell’ambiente gastrico (no IM, causa ematomi)

• Utilizzabile in gravidanza poiché non passa la barriera placentare (fondaparina ha

meno effetti collaterali in gravidanza)

• Dosaggio in UI perché non c’è corrispondenza col peso

Reazioni avverse:

• Sanguinamento: sospendere la somm.ne e somm.ne solfato di protamina

(antidoto, neutralizza l’eparina) in infusione lenta EV (possibili reazioni allergiche)

• HIT: in alcuni pz l’eparina si lega alla proteina PF4 sulle piastrine, formando il

complesso eparina-PF4. Questo complesso viene riconosciuto come non self e

viene attaccato dagli anticorpi (trombocitopenia)

Uso clinico:

• Profilassi di interventi chirurgici

• TVP

• Embolia polmonare

• Angina ed infarto del miocardio 16

Per quanto riguarda gli ANTICOAGULATI ORALI sono stati scoperti negli anni ‘20-’30,

notando che i bovini che si nutrivano di trifoglio avariato morivano di emorragia.

Scoprirono che il trifoglio avariato conteneva dicumarolo. Isolato il dicumarolo, nel ‘46

viene inventato il Warfarin, utilizzato come rodenticida (trappole per topi), ma un fallito

tentativo di suicidio permise una rivalutazione della molecola ed il trattamento della

trombosi all’allora presidente Eisenhower

- Antagonisti di VIT K

- NAO/NOACs

La VIT K, sintetizzata dai batteri del microbiota, permette di legare il Ca++ ai fattori della

coagulazione e, quindi, di attivarli (nella verdura a foglie verde)

(+) la somm.ne di VIT K può annullare gli effetti anticoagulanti, ma se il pz è fortemente

scoagulanto necessita di fattori della coagulazione

Il Warfarin (coumadin) è un antagonista della VIT K. Ha un effetto ritardato (dopo 2-3 gg),

poiché devono esaurirsi i fattori della coagulazione già attivi nel sangue

Interazioni farmacologiche con il Warfarin:

• Fluconazolo (antimicotico) e amiodarone (antiaritmico) inibiscono CP450

• Carbamazepina (antiepilettico) e rifampicina (antibiotico TBC) inducono CP450

• Antibiotici che alterano la flora intestinale, diminuendo la produzione di VIT K

• Integratori VIT K e vegetali a foglie verde ne riducono l’efficacia

• Lassativi e disturbi gastrointestinali alterano l’assorbimento

• Plavix (clopridogel), aspirina e FANS inibiscono l’aggregazione piastrinica,

aumentando il rischio di emorragie

• Alcol (cronico aumenta il metabolismo, acuto potenzia l’effetto)

Il pz può essere scoagulato se:

1. Deficit VIT K

• Iinadeguato apporto dietetico (es: post-operatorio)

• Alterazioni del microbiota possono determinare deficit di VIT K

2. Deficit fattori della coagulazione

• Disfunzione epatica

• Insufficienza cardiaca congestizia (congestione epatica)

• Stati ipermetabolici (es: ipertiroidismo) 17

Anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti:

(Nuovi Anticoagulanti Orali – NAO/ Non-vitamin K Oral AntiCoagulants – NOACs)

• -xaban: inibitore del fattore Xa (Xa ban), il quale converte la protrombina in

trombina. Un esempio è lo Xarelto (rivoroxaban). L'antidoto è Andexanet

(+) farmaci inibitori di CP450 alterano il suo metabolismo (es: ketoconazolo e

riitonavir) aumentando il rischio emorragico

• -gatran: inibitore diretto della trombina (es: dabigatran). L'antidoto è

Idarucizumab (anticorpi monoclonali)

In situazioni di emergenza vengono utilizzati i FIBRINOLITICI (EV/intrarteriosa) che

favoriscono la conversione del plasminogeno in plasmina, enzima che degrada la fibrina

del trombo

(+) la via intrarteriosa è preferibile nei casi di embolia e trombosi dei vasi periferici

Vengono utilizzati per:

• Infarto miocardico: scioglie trombi coronarici

• Embolia polmonare

• Ictus ischemico

• TVP

(+) criteri di esclusione:

- Emorragia o sospetto

- Somm.ne precedente di eparina

- Bassa conta piastrinica

- Endocardite batterica, pericardite

Tra gli ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI troviamo l’aspirina, la quale blocca

irreversibilmente le ciclossigenasi (COX-1 e COX-2), necessarie alla sintesi di

prostaglandine G2 responsabili dell’infiammazione, del dolore e della febbre. Inoltre,

riduce la produzione di trombassano (TXA2), che deriva dalle PG2, prevenendo

l’aggregazione piastrinica (prevenzione cardiovascolare). La cardioaspirina è 1/5 di

aspirina (100 mg/die) e l’inibizione permane per 10gg (turnover piastrinico)

(+) anche i FANS bloccano le COX, ma in modo reversibile, determinando un effetto

antiaggregante piastrinico transitorio 18

Aspirina:

- Antiaggregante piastrinico

- Antinfiammatorio

- Analgesico

- Antipiretico

Altri farmaci antiaggreganti sono gli antagonisti del recettore P2Y12 presente a livello

piastrinico, fondamentali per l’aggregazione piastrinica. Anch’essi sono antagonisti

irreversibili, quindi una volta bloccato il recettore, l’effetto dura per tutta la vita della

piastrina, fino al turnover (10 gg). Un esempio importante è il Plavix (clopridogel)

TERAPIA ANTIBATTERICA

Batteriostatico: farmaco che impedisce la crescita batterica (se buono stato delle

difese immunitarie)

Battericida: farmaco che induce la morte delle cellule batteriche (rapida risoluzione)

La terapia antibiotica può essere empirica o definita (mirata). Una terapia empirica è più

favorevole al fenomeno della resistenza antibiotica andando a determina nei batteri

una selezione spontanea dei ceppi resistenti (mutazioni) e determinando il trasferimento

genetico (conferisce resistenza ad un’altra cellula). Anche i batteriofagi possono

contribuire a questo fenomeno: attraverso il trasferimento genico orizzontale,

trasmettono geni di resistenza agli antibiotici tra batteri

(+) interrompere la terapia antibiotica quando scompaiono le manifestazioni cliniche

(anche dopo 3gg, non per forza 7-8 gg)

Batteri:

1. Gram +

• Parete spessa, ricca di peptidoglicano (90%)

• Membrana esterna assente

• Sensibili ad antibiotici che agiscono sul peptidoglicano (penicilline)

2. Gram -

• Parete sottile di peptidoglicano

• Membrana esterna presente, contenente lipolisaccaridi

• Più resistenti a causa della membrana esterna 19

Classi di antibiotici:

A) SULFAMIDICI (batteriostatico): il batterio per sintetizzare DNA e RNA

(sopravvivere) deve formare acido folico. La sulfamide è molto simile all’acido

para-amminobenzoico (PABA), un composto organico essenziale per la sintesi di

acido folico. La sulfamide, quindi, molto simile a PABA e più affine, si lega e

blocca l’enzima diidropteroato sintetasi, inibendo la produzione di acido folico

1. Rapidamente assorbiti e rapidamente eliminati, per inf. sistema urinario -

Bactrim (sulfamidico + timetoprim)

2. Scarsamente assorbiti, per colite ed enteriti (es: sulfasal