Farmacologia di base e farmacogenetica

Farmacologia di base e farmacogenetica

Università degli Studi di Trieste

Prof. Stocco Gabriele

D'Incà Levis Roberta

A.A. 2017/18

Farmacologia

Farmaco ......................................................................................................................................................................4

Che cos’è la farmacologia ......................................................................................................................................5

Medicinale ...................................................................................................................................................................7

Farmacodinamica .....................................................................................................................................................9

B ...................................................................................................................................9

Ersagli molecolari dei farmacig ..........................................................................................................................................12

Rafico farmacodinamicoa .........................................................................................................................................16

Antagonismo recettoriale

• Antagonismo competitivo ....................................................................................................................................16
• Antagonismo irreversibile ....................................................................................................................................17
• Modulatori allosterici ...........................................................................................................................................18
• Efficacia ...............................................................................................................................................................19
• Attivazione costitutiva e agonismo inverso...........................................................................................................20

A ..................................................................................................................................21

Antagonismo non recettoriale

• Antagonismo chimico ...........................................................................................................................................22
• Antagonismo farmacocinetico..............................................................................................................................22
• Antagonismo fisiologico .......................................................................................................................................23

T .........................................................................................................................................23

Tolleranza farmacologica

Trascrittomica ......................................................................................................................................................27

T ...........................................................................................................................................................28

Tipi di bersagli

• Recettori ..............................................................................................................................................................29
• Epigenetica.................................................................................................................................................................................... 30
• Classificazione dei recettori ......................................................................................................................................................... 31
• Struttura di un recettore inotropico: recettore nicotinico dell’acetilcolina ......................................................................... 35
• Recettori metabotropici ............................................................................................................................................................... 36
• Recettori per gli oppioidi ......................................................................................................................................................... 37
• Fosfodiesterasi ......................................................................................................................................................................... 38
• Isolamento e clonaggio dei recettori ........................................................................................................................................... 38
• Recettori nucleari ......................................................................................................................................................................... 39
• Recettori per i glucocorticoidi ................................................................................................................................................. 41
• Canali ionici..........................................................................................................................................................42
• Enzimi ..................................................................................................................................................................42
• Antimetaboliti tiopurinici come falsi substrati ................................................................................................................. 43
• Trasportatori ........................................................................................................................................................46

A ’ ...............................................................................................46

Aspetti cellulari per il meccanismo d’azione dei farmaci

Meccanismi che regolano Ca²⁺ .............................................................................................................................46

Farmacocinetica

A ..............................................................................................................................49

Attraversamento delle membrane

• Dimensione delle molecole ...................................................................................................................................51
• Liposolubilità ........................................................................................................................................................51
• Grado di dissociazione/ionizzazione .....................................................................................................................52
• Trasportatori ........................................................................................................................................................55

F .........................................................................................................................................57

Fasi della farmacocinetica

• Legame dei farmaci con le proteine plasmatiche ..................................................................................................58
• Accumulo dei farmaci nei grassi ...........................................................................................................................60

V ..............................................................................................................................................60

Vie di somministrazione

• Via orale ..............................................................................................................................................................63
• Motilità intestinale ....................................................................................................................................................................... 63
• Flusso ematico splancnico ............................................................................................................................................................ 64
• pH intestinale ................................................................................................................................................................................ 64
• Interazioni con il contenuto intestinale ....................................................................................................................................... 64
• Dimensioni delle particelle ........................................................................................................................................................... 64

A ............................................................................................................................................................65

Assorbimento

D .............................................................................................................................................................67

Distribuzione

Finestra terapeutica .............................................................................................................................................71

E ..............................................................................................................................................................73

Eliminazione

• Metabolismo ........................................................................................................................................................74
• Reazioni di fase I ........................................................................................................................................................................... 75
• Reazioni di fase II .......................................................................................................................................................................... 76
• Effetto di primo passaggio ........................................................................................................................................................... 78
• Citocromi ....................................................................................................................................................................................... 79
• Citocromi p450 ........................................................................................................................................................................ 79
• Caratteristiche dei citocromi ................................................................................................................................................... 84
• Profarmaci................................................................................................................................................................................ 85
• Escrezione ............................................................................................................................................................87
• Emivita .......................................................................................................................................................................................... 88
• Clearance ...................................................................................................................................................................................... 93

M .......................................................................................................................................... 100

Modelli farmacocinetici

L ..................................................................................................................................... 101

Limiti della farmacocinetica

Farmacogenetica

F .................................................................................................................................................... 104

Fattori fisiologici

• Differenze etniche .............................................................................................................................................. 104
• Età ..................................................................................................................................................................... 106
• Bambini ....................................................................................................................................................................................... 106
• Anziani ......................................................................................................................................................................................... 109
• Genere ............................................................................................................................................................... 109

F ................................................................................................................................................... 111

Fattori patologici

• Malattie ............................................................................................................................................................. 111
• Interazione tra farmaci ...................................................................................................................................... 111

E ......................................................................................................................................................... 113

Effetti avversi

• Effetti dose dipendenti ....................................................................................................................................... 114
• Effetti dose-indipendenti .................................................................................................................................... 117
• Reazioni di ipersensibilità ........................................................................................................................................................... 118
• Meccanismo d’azione ................................................................................................................................................................. 119

F ....................................................................................................................................................... 121

Fattori genetici

• Varianti genetiche .............................................................................................................................................. 127
• Tiopurine ............................................................................................................................................................ 131
• Attivazione .................................................................................................................................................................................. 132
• Inattivazione ............................................................................................................................................................................... 133
• TPMT ...................................................................................................................................................................................... 134
• Linee guida .................................................................................................................................................................................. 136
• Altre varianti ............................................................................................................................................................................... 138
• Analgesici oppioidi ............................................................................................................................................. 140
• Inattivazione ............................................................................................................................................................................... 143
• Attivazione .................................................................................................................................................................................. 143
• Linee guida .................................................................................................................................................................................. 146
• Warfarina .......................................................................................................................................................... 146
• Genotipo multi locus .................................................................................................................................................................. 148
• Linee guida .................................................................................................................................................................................. 151
• Manhattan blot ........................................................................................................................................................................... 151
• Carbamazepina .................................................................................................................................................. 153

L ...................................................................................................................... 154

Limiti della farmacogenetica in clinica

1 | Introduzione: il farmaco

Farmaco

Disciplina scientifica che studia il farmaco: sostanza chimica dalla struttura nota che provoca un effetto biologico positivo nell’organismo. È una sostanza diversa da nutrienti o elementi essenziali della dieta. Secondo l’OMG: “sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche e stati patologici a beneficio del paziente”.

I farmaci biologici tuttavia possono non avere esattamente struttura nota. I farmaci si dividono principalmente in tre categorie:

• Small molecular entities, classici: paracetamolo, irinotecano, morfina.
• → Macromolecole peptidiche, ottenute tramite DNA ricombinante: la loro caratterizzazione chimica non è così semplice come quella delle small molecular entities.
• Terapie avanzate: somministrazione di miscele di sostanze (cellule). La caratterizzazione chimica è molto limitata, ma è molto studiato l’effetto farmacodinamico – il meccanismo d’azione e la riproducibilità degli effetti farmacologici. Ad esempio, utilizzo di cellule linfociti T ingegnerizzate con lo s