Farmacologia di base e farmacogenetica

Farmacologia di base

e Farmacogenetica

Università degli Studi di Trieste

Prof. Stocco Gabriele

D'INCÀ LEVIS ROBERTA

A.A. 2017/18

Farmacologia

FARMACO ......................................................................................................................................................................4

CHE COS’È LA FARMACOLOGIA ......................................................................................................................................5

MEDICINALE ...................................................................................................................................................................7

FARMACODINAMICA .....................................................................................................................................................9

B ...................................................................................................................................9

ERSAGLI MOLECOLARI DEI FARMACI

G ..........................................................................................................................................12

RAFICO FARMACODINAMICO

A .........................................................................................................................................16

NTAGONISMO RECETTORIALE

Antagonismo competitivo ....................................................................................................................................16

Antagonismo irreversibile ....................................................................................................................................17

Modulatori allosterici ...........................................................................................................................................18

Efficacia ...............................................................................................................................................................19

Attivazione costitutiva e agonismo inverso...........................................................................................................20

A ..................................................................................................................................21

NTAGONISMO NON RECETTORIALE

Antagonismo chimico ...........................................................................................................................................22

Antagonismo farmacocinetico..............................................................................................................................22

Antagonismo fisiologico .......................................................................................................................................23

T .........................................................................................................................................23

OLLERANZA FARMACOLOGICA

Trascrittomica ......................................................................................................................................................27

T ...........................................................................................................................................................28

IPI DI BERSAGLI

Recettori ..............................................................................................................................................................29

Epigenetica.................................................................................................................................................................................... 30

Classificazione dei recettori ......................................................................................................................................................... 31

Struttura di un recettore inotropico: recettore nicotinico dell’acetilcolina ......................................................................... 35

Recettori metabotropici ............................................................................................................................................................... 36

Recettori per gli oppioidi ......................................................................................................................................................... 37

Fosfodiesterasi ......................................................................................................................................................................... 38

Isolamento e clonaggio dei recettori ........................................................................................................................................... 38

Recettori nucleari ......................................................................................................................................................................... 39

Recettori per i glucocorticoidi ................................................................................................................................................. 41

Canali ionici..........................................................................................................................................................42

Enzimi ..................................................................................................................................................................42

Antimetaboliti tiopurinici come FALSI SUBSTRATI ................................................................................................................. 43

Trasportatori ........................................................................................................................................................46

A ’ ...............................................................................................46

SPETTI CELLULARI PER IL MECCANISMO D AZIONE DEI FARMACI

2+

Meccanismi che regolano Ca .............................................................................................................................46

FARMACOCINETICA .....................................................................................................................................................48

A ..............................................................................................................................49

TTRAVERSAMENTO DELLE MEMBRANE

Dimensione delle molecole ...................................................................................................................................51

Liposolubilità ........................................................................................................................................................51

Grado di dissociazione/ionizzazione .....................................................................................................................52

Trasportatori ........................................................................................................................................................55

F .........................................................................................................................................57

ASI DELLA FARMACOCINETICA

Legame dei farmaci con le proteine plasmatiche ..................................................................................................58

Accumulo dei farmaci nei grassi ...........................................................................................................................60

V ..............................................................................................................................................60

IE DI SOMMINISTRAZIONE

Via orale ..............................................................................................................................................................63

Motilità intestinale ....................................................................................................................................................................... 63

Flusso ematico splancnico ............................................................................................................................................................ 64

pH intestinale ................................................................................................................................................................................ 64

Interazioni con il contenuto intestinale ....................................................................................................................................... 64

Dimensioni delle particelle ........................................................................................................................................................... 64

A ............................................................................................................................................................65

SSORBIMENTO

D .............................................................................................................................................................67

ISTRIBUZIONE

Finestra terapeutica .............................................................................................................................................71

E ..............................................................................................................................................................73

LIMINAZIONE

Metabolismo ........................................................................................................................................................74

Reazioni di fase I ........................................................................................................................................................................... 75

Reazioni di fase II .......................................................................................................................................................................... 76

Effetto di primo passaggio ........................................................................................................................................................... 78

Citocromi ....................................................................................................................................................................................... 79

Citocromi p450 ........................................................................................................................................................................ 79

Caratteristiche dei citocromi ................................................................................................................................................... 84

Profarmaci................................................................................................................................................................................ 85

Escrezione ............................................................................................................................................................87

Emivita .......................................................................................................................................................................................... 88

Clearance ...................................................................................................................................................................................... 93

M .......................................................................................................................................... 100

ODELLI FARMACOCINETICI

L ..................................................................................................................................... 101

IMITI DELLA FARMACOCINETICA

FARMACOGENETICA .................................................................................................................................................. 102

F .................................................................................................................................................... 104

ATTORI FISIOLOGICI

Differenze etniche .............................................................................................................................................. 104

Età ..................................................................................................................................................................... 106

Bambini ....................................................................................................................................................................................... 106

Anziani ......................................................................................................................................................................................... 109

Genere ............................................................................................................................................................... 109

F ................................................................................................................................................... 111

ATTORI PATOLOGICI

Malattie ............................................................................................................................................................. 111

Interazione tra farmaci ...................................................................................................................................... 111

E ......................................................................................................................................................... 113

FFETTI AVVERSI

Effetti dose dipendenti ....................................................................................................................................... 114

Effetti dose-indipendenti .................................................................................................................................... 117

Reazioni di ipersensibilità ........................................................................................................................................................... 118

Meccanismo d’azione ................................................................................................................................................................. 119

F ....................................................................................................................................................... 121

ATTORI GENETICI

Varianti genetiche .............................................................................................................................................. 127

Tiopurine ............................................................................................................................................................ 131

Attivazione .................................................................................................................................................................................. 132

Inattivazione ............................................................................................................................................................................... 133

TPMT ...................................................................................................................................................................................... 134

Linee guida .................................................................................................................................................................................. 136

Altre varianti ............................................................................................................................................................................... 138

Analgesici oppioidi ............................................................................................................................................. 140

Inattivazione ............................................................................................................................................................................... 143

Attivazione .................................................................................................................................................................................. 143

Linee guida .................................................................................................................................................................................. 146

Warfarina .......................................................................................................................................................... 146

Genotipo multi locus .................................................................................................................................................................. 148

Linee guida .................................................................................................................................................................................. 151

Manhattan blot ........................................................................................................................................................................... 151

Carbamazepina .................................................................................................................................................. 153

L ...................................................................................................................... 154

IMITI DELLA FARMACOGENETICA IN CLINICA

1 | Introduzione IL FARMACO

Farmaco

Disciplina scientifica che studia il farmaco: sostanza chimica dalla struttura nota che provoca un effetto biologico

positivo nell’organismo. È una sostanza diversa da nutrienti o elementi essenziali della dieta. Secondo l’OMG:

“sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche e stati patologici a beneficio del

paziente”.

I farmaci biologici tuttavia possono non avere esattamente struttura nota. I farmaci si dividono principalmente in

tre categorie:

• Small molecular entities, classici: paracetamolo, irinotecano, morfina.

• →

Macromolecole peptidiche, ottenute tramite DNA ricombinante la loro caratterizzazione chimica non

è così semplice come quella delle small molecular entities.

• Terapie avanzate: somministrazione di miscele di sostanze (cellule). La caratterizzazione chimica è molto

limitata, ma è molto studiato l’effetto farmacodinamico – il meccanismo d’azione e la riproducibilità

degli effetti farmacologici. Ad esempio, utilizzo di cellule linfociti T ingegnerizzate con lo s