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Farmacologia completo

Appunti completi, contenenti tutti gli argomenti trattati durante il corso del prof. Filippelli.
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Esame di Farmacologia docente Prof. W. Filippelli

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ESTRATTO DOCUMENTO

I recettori ionotropici nicotinici, invece, sono dei recettori di membrana non

collegati a proteine trimeriche G, ma essi agiscono come dei veri e propri canali

ionici. Questi recettori possono classificarsi in altre due sub-categorie, ovvero i

recettori Nicotinici di tipo N e di tipo M. I primi sono localizzati a livello della

midollare del surrene e dei gangli autonomi, mentre i secondi si trovano a

livello della giunzione neuro-muscolare. Il legame dell’acetilcolina con i

recettori di tipo N provocherà un entrata intracellulare di Sodio e Calcio, mentre

il legame con quelli di tipo M porterà ad un entrata di Calcio che

successivamente, interagendo con troponina e tropomiosina medierà il

processo di contrazione muscolare.

- FARMACI AGONISTI DIRETTI DEI RECETTORI COLINERGICI.

(FARMACI COLINO-MIMETICI)

Oltre alla stessa acetilcolina, tra essi ritroviamo il Carbacolo, la Metacolina, il

Betanecolo (Essi sono derivanti sintetici dell’acetilcolina che presentano

un’affinità ancora più selettiva per i recettori muscarinici), La muscarina, la

Pilocarpina e l’Oxotremorina.

- Acetilcolina: presenta un’affinità media sia per i recettori muscarinici che

per quelli nicotinici. Non ha un uso clinico a causa della sua brevissima

emivita per via della degradazione attuata dall’acetilcolinesterasi.

- Carbacolo: presenta un’affinità maggiore per i nicotinici e non viene

idrolizzato dall’acetilcolinesterasi.

- Metacolina: presenta un’affinità maggiore per i muscarinici. Il suo uso

clinico è dato dalla vasodilatazione usata per la terapia di vascolopatie

periferiche (insufficienza venosa). La differenza tra insufficienza arteriosa

e venosa sta nell’arco temporale in cui il soggetto avvertirà dolore e

stanchezza. Chi soffre di insufficienza arteriosa avvertirà dolori e

stanchezza molto prima. Coloro che soffrono di insufficienza venosa,

invece, avvertiranno la stanchezza e la pesantezza soprattutto a livello

degli arti inferiori, dopo un lungo periodo di mantenimento della postura

eretta, a causa del ristagno del sangue in questi vasi, con il presentarsi

delle vene varicose. Se il soggetto alzerà gli arti inferiori, facendo defluire

lontano dagli stessi il sangue, allora avremo uno svuotamento dei vasi

sanguigni. I farmaci contro questa patologia, infatti, lavorano sul

miglioramento della plasticità delle pareti venose per migliorare il

passaggio del sangue venoso dalla periferia al cuore.

- Betanecolo: Presenta un’alta affinità con i recettori muscarinici e , a

livello terapeutico, viene utilizzato nei casi di ipotonia vescicale e

gastrointestinale. In quest’ultimo caso, il suddetto medicinale, stimola la

contrazione della muscolatura liscia gastrica ed intestinale favorendo la

peristalsi, combattendo quindi, la stipsi. Nel caso vescicale, invece, la

contrazione delle pareti stimola la minzione.

- Pilocarpina: Alta affinità per i recettori muscarinici. Viene usata come

miotico nella cura del glaucoma.

CENNI STORICI DEI FARMACI COLINERGICI.

In Nigeria, durante la metà dell’800, i colonizzatori catturati dalla popolazione

locale, venivano accusati di stregoneria e sottoposti ad una prova che

prendeva il nome di giudizio di Dio. Tramite essa, si facevano ingerire le fave

del calabar che, secondo i Nigeriani, avevano il potere di punire coloro i quali

erano ritenuti responsabili di stregoneria. Quest’ultime contenevano un

principio attivo che prende il nome di fisostigmina che rappresenta un inibitore

della colinesterasi. Tramite la masticazione il principio attivo veniva assorbito a

livello delle mucose inducendo la paralisi respiratoria e la conseguente morte

(stesso meccanismo dei gas nervini). I colonizzatori, però, comprendendo tale

meccanismo, ingoiavano le fave del calabar evitando l’assorbimento di una

quantità mortale di questo principio attivo. La protezione dal principio attivo

colinergico era assicurata dalla buccia che, in assenza di masticazione,

rimanendo intatta, non permetteva l’assorbimento a livello delle mucose della

fisostigmina che poi, a livello gastrointestinale veniva degradata. Questo

principio attivo è stato poi, successivamente studiato, ed utilizzato in oculistica,

sottoforma di gocce, come miotico della pupilla.

GLI INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI

Come la fisostigmina, altre molecole riescono a bloccare l’azione degradante

del suddetto enzima, inducendo l’allungamento dell’emivita dell’acetilcolina,

potenziando quindi la sua azione sul recettore. Gli inibitori possono essere

reversibili o irreversibili. I primi sono rappresentati dagli alcaloidi delle fave del

calabar, mentre i secondi sono dati dagli esteri organici del fosforo (Esteri

organofosfati). Essi presentano un’affinità con l’acetilcolinesterasi, tale da

portare ad una sua inibizione irreversibile che può essere ostacolata tramite la

somministrazione di un antidoto, ovvero l’acetilcisteina (fluimucil). Per questo

motivo essi non vengono usati per motivi terapeutici ma, principalmente, sono

usati come insetticidi.

La scissione dell’acetilcolina non viene attuata unicamente

dall’acetilcolinesterasi ma anche da un altro tipo di colinesterasi, ovvero dalla

butirrilcolinesterasi. Essa possiede il 60% della struttura molecolare in comune

con l’acetilcolinesterasi, ma si trova in tessuti diversi. La ritroviamo a livello

plasmatico, nella muscolatura liscia gastro intestinale e a livello gliale.

L’acetilcolinesterasi, invece, è presente a livello pre e post sinaptico a livello

del snc e del snp e presenta un’affinità 60 volte maggiore della

butirrilcolinesterasi nei confronti dell’acetilcolina.

La porzione catalitica dell’acetilcolinesterasi è presente in una tasca strutturale

dell’enzima che prende anche il nome di coda. Una volta entrata in questa

tasca l’acetilcolina subisce un’idrolisi che la trasforma in acetato + colina.

Tra gli inibitori reversibili di questo enzima, utilizzati clinicamente, oltre alla

fisostigmina, abbiamo la neostigmina e la piridostigmina. Le prime due

vengono usate per la cura della miastenia gravis. Vi è una differenza tra esse e

un'altra tipologia di anticolinesterasi, ovvero, l’Edrofonio. Quest’ ultimo, infatti,

viene usato non per la terapia della Miastenia Gravis, ma unicamente nella sua

diagnosi a causa della sua bassa biodisponibilità. Esso infatti viene

immediatamente degradato presentando, quindi un’emivita molto breve pari a

circa 5-15 minuti. Altri farmaci inibitori dell’acetilcolinesterasi sono

rappresentati dal Donepezil e la rivastigmina. Il primo presenta una durata

d’azione ed una biodisponibilità molto più ampia (fino a 70 ore) e vengono

utilizzati principalmente nella cura dell’alzheimer. Questa malattia è causata

dalla diminuzione del numero delle sinapsi a livello del snc per via della

distruzione dei neuroni di tipo colinergico, per questo motivo la

somministrazione dei suddetti farmaci, rappresenta non una vera e propria

forma di cura ma un palliativo, utile a sopprimere i sintomi della malattia, con

miglioramenti riscontrati sia sulle capacita cognitive del soggetto malato sia sui

suoi disturbi comportamentali, trattati spesso anche tramite l’uso di

antipsicotici atipici. Altre forme di demenze, invece, come quella

aterosclerotica possono essere curate tramite l’abbassamento della pressione

arteriosa tramite la somministrazione della cardioaspirina e tramite il controllo

dei livelli di colesterolo LDL con l’utilizzo delle statine. Infine possiamo dire che,

generalmente, tutta questa categoria di farmaci inibitori dell’acetilcolinesterasi

può essere utilizzata nella miastenia gravis, nella cura della paralisi indotta dai

curari e nella cura dell’ipotonia muscolare post-operatoria.

LA DIAGNOSI E LA CURA DELLA MIASTENIA GRAVIS.

Essa è una malattia di carattere autoimmunitario. Il nostro sistema

immunitario, infatti, non riconoscendo come self i recettori ionotropici che si

ritrovano sulle pareti cellulari delle miofibrille, li attacca andando a ridurre il

loro numero. Ciò determina una minore azione sinaptica correlata alla difficoltà

di contrazione muscolare. L’edrofonio, in questo caso, viene usato per la

diagnosi di suddetta malattia, in quanto in seguito alla sua somministrazione,

avremo un aumento di breve durata della forza contrattile muscolare. La

neostigmina, invece, rappresenta il principale farmaco utilizzato nella cura

della miastenia. Essa ha un’azione di circa 2 ore e per questo motivo viene

somministrata tramite particolari preparazioni che permettono il rilascio

graduale del principio attivo per garantire la copertura terapeutica per tutto

l’arco della giornata. Gli effetti indesiderati correlati all’assunzione di questi

farmaci, sono rappresentati dall’aumentata salivazione e sudorazione, aumento

della motilità gastroenterica e bradicardia. E’ possibile, quindi, nella prima

parte di terapia, correlare alla somministrazione dei suddetti farmaci, anche

degli anticolinergici e antimuscarinici per attenuare la comparsa degli effetti

collaterali.

GAS NERVINI E INSETTICIDI.

Essi fanno parte degli inibitori irreversibili dell’acetilcolinesterasi. Essi sono

denominati esterni organofosfati. La loro azione di inibizione irreversibile è data

dalla loro capacità di cambiare la conformazione dell’enzima una volta legato.

La loro assimilazione avviene nella maggior parte dei casi, per via inalatoria ed

è caratterizzata da disturbi quali cefalea, disturbi della memoria, lacrimazione,

diminuzione della salivazione, vomito ed infine blocco respiratorio.

L’assunzione dell’antidoto adatto provoca il distacco delle suddette sostanze

dall’acetilcolinesterasi e, successivamente, vi è anche la somministrazione per

via endovenosa di fisiologica, per l’aumento della volemia, in modo da favorire

l’escrezione tramite le urine delle sostanze nocive. Nel trattamento

dell’intossicazione da gas nervini, come antidoti, possiamo utilizzare la

Pralidossima oppure l’Atropina tramite iniezione che deve essere tempestiva.

Mentre l’acetilcisteina può essere usata come antidoto da intossicazione da

insetticidi (DDT).

I FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI.

Tra essi ritroviamo l’Atropina, la Ioscina e la Scopolamina. Essi possono essere

classificati in base alla loro lipofilicità, ovvero, alla loro capacità di attraversare

la barriera ematoencefalica, in farmaci addetti alla modulazione della funzione

colinergica periferica e farmaci addetti alla modulazione dell’attività colinergica

del snc. Questi farmaci possono essere utilizzati, ad esempio, nel trattamento

degli stati spasmodici muscolari, per diminuire, quindi l’attività contrattile della

muscolatura liscia o striata, nella cura della bradicardia, nelle anestesie, e nel

trattamento dell’ipermotilità peristaltica, della chinetosi (mal di mare),

broncocostrizione e del tremore parkinsioniano (attività con i recettori M1 del

snc). Gli effetti indesiderati sono dati dalla stipsi, ritenzione idrica, midriasi e

confusione mentale, glaucoma.

FARMACI ANTAGONISTI DI RECETTORI NICOTINICI GANGLIARI.

Essi inibiscono l’azione dell’acetilcolina sui suddetti recettori del parasimpatico.

Tra essi ricordiamo il Trimetafano, l’Esametonio e la Mecamilamina. Essa è

l’unica che può essere somministrata oralmente (gli altri farmaci, infatti,

vengono quasi totalmente degradati) ed è l’unica che riesce a superare la

barriera ematoencefalica provocando movimenti coreici, tremori e convulsioni.

Gli usi terapeutici di questi farmaci sono rappresentati dall’induzione

dell’ipotensione controllata (per i pazienti sottoposti ad interventi di

neurochirurgia) e dalla dissecazione dell’aorta.

FARMACI ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI DELLA PLACCA

NEUROMUSCOLARE.

Tra essi ritroviamo i farmaci miorilassanti non depolarizzanti o competitivi

(Alcuronio, pancuronio, vecuronio, metocurina, gallamina) e depolarizzanti o

non competitivi (succinilcolina). La metocurina rappresenta in primis l’inibitore

per eccellenza della placca neuromuscolare, inducendo, paralisi a livello della

muscolatura striata. I farmaci non depolarizzanti a loro volta possono essere

classificati in Aminosteroidi e Benzilisochinolinici a seconda della loro durata

d’azione.

Il meccanismo di azione di questi farmaci si divide in due fasi. Nella fase1 il

farmaco si lega al canale ionotropico nicotinico provocando una prima

depolarizzazione che porta alla comparsa di fascicolazioni. Successivamente, la

permanenza del farmaco nello spazio intersinaptico, desensibilizza il recettore

verso l’acetilcolina non permettendo la possibilità di una nuova eccitazione

della cellula provocando paralisi. L’uso clinico di questi farmaci, dunque, è dato

dal miorilassamento che può essere utile nelle anestesia generali, nelle

tracheotomie e in ortopedia per favorire la riduzione di fratture e lussazioni.

FARMACI PER IL CONTROLLO DEGLI SPASMI MUSCOLARI.

FARMACI SITO D’AZIONE

BACLOFEN Recettori GABA-B midollo spinale

DIAZEPAM Recettori GABA-A del SNC

DANTROLENE Recettore RYR-1 del muscolo

scheletrico

TIZANIDINA Recettori alfa2 adrenergici

TIOCOLCHICOSIDE Recettori GABA e Glicina

BACLOFEN

È un agonista dei recettori GABA Agendo su tali recettori inibisce il rilascio

B.

di alcuni aminoacidi eccitatori, tra cui glutammato e aspartato, e blocca il

rilascio di Sostanza P con ulteriore effetto analgesico. Esercita un’azione

benefica sulle contrazioni muscolari riflesse, migliorando gli spasmi dolorosi e

le clonie senza ridurre la forza muscolare. Può indurre sonnolenza che va

incontro a parziale tolleranza.

-Farmacocinetica

Somministrabile per OS o per via intratecale (pompa ad infusione).

-ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE

Rapidamente assorbito quando somministrato per OS, con distribuzione ampia

e rapida e picco di concentrazione plasmatica (C ) raggiunto in 1-1,5 ore

max

dall'assunzione. Il legame alle PP è circa il 30%, l’emivita di 3-4 ore.

-METABOLISMO E ELIMINAZIONE

Parzialmente metabolizzato. Eliminato al 75% per via urinaria in circa 72 ore.

DIAZEPAM

È una Benzodiazepina, modulatore allosterico del recettore GABA Il GABA

A. A

è un recettore canale permeabile allo ione Cl che, quando attivato dal GABA,

permette l’ingresso di ioni Cl all’interno della cellula. Questo provoca una

-

iperpolarizzazione di membrana con conseguente inibizione delle attività

cellulari. IL DIAZEPAM può essere usato negli stiramenti muscolari e per

trattare la spasticità causata da malattie degenerative come sclerosi multipla e

paralisi cerebrale.

DANTROLENE Ca ++

Agisce direttamente sulle cellule muscolari inibendo la liberazione del dal

reticolo sarcoplasmatico per interazione con il recettore della rianodina (RYR).

Esistono due principali isoforme di recettore per la rianodina. Il recettore RYR-2

è localizzato a livello miocardico, mentre il RYR-1 è presente sulle cellule

muscolari scheletriche, giustapposto al canale del Ca di tipo L. Quando il

++

canale si apre, il complesso Ca /CaM attiva il recettore RYR-1 e consente il

++

burst di calcio necessario per l’accoppiamento actina/miosina.

USO CLINICO - È utilizzato nel trattamento delle forme più gravi di spasticità, e

come farmaco “rescue” nella ipertermia maligna.

Biodisponibilità di ca il 30%, emivita 8 h.

Causa debolezza muscolare generalizzata e sedazione.

TIZANIDINA

La Tizanidina è un agonista dei recettori Malgrado la

2-adrenergici.

somiglianza strutturale con la clonidina, non determina effetti cardiovascolari

particolarmente rilevanti.

È invece significativa la capacità di modulare il tono muscolare, oltre alla

inibizione della trasmissione nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo

spinale.

USO CLINICO - Utilizzata nel trattamento degli stati dolorosi spastici, può

determinare ipotensione, sonnolenza, astenia e xerostomia.

TIOCOLCHICODISE (MUSCORIL)

E’ un derivato semisintetico in grado di rilassare la muscolatura per azione sui

recettori GABA e glicinergici. Sembra inoltre dotato di azione antiinfiammatoria

e analgesica. Somministrabile per OS e per via parenterale, viene utilizzato nel

trattamento delle lombosciatalgie acute e croniche, delle nevralgie cervico-

brachiali, dei torcicolli ostinati, delle sindromi post-traumatiche, negli esiti

spastici di emiparesi, Parkinson e sindrome neurodislettica.

Tiocolchicoside è un miorilassante disponibile in formulazione orale, iniettabile

e topica. Studi preclinici hanno evidenziato che uno dei metaboliti della

tiocolchicoside (SL59.0955, noto anche come M2 o 3-

demetiltiocolchicina) induce aneuploidia a concentrazioni vicine a quelle

osservate nell'uomo con l'assunzione della dose orale massima raccomandata

di 8 mg due volte al giorno. L'aneuploidia è stata evidenziata come fattore di

rischio di teratogenicità, embriofetotossicità/aborto spontaneo,

compromissione della fertilità maschile e come potenziale fattore di rischio di

cancro. Il rischio è maggiore con l'esposizione a lungo termine.

BOTULINO

La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia. La catena pesante

consente il legame della tossina con le proteine degli assoni terminali

(recettore proteico SV2). La catena leggera è una proteasi che attacca una

delle proteine (la SNAP-25, la sintaxina o la sinaptobrevina) della giunzione

neuromuscolare, impedendo il rilascio di acetilcolina dalle vescicole e causando

paralisi flaccida.

USI CLINICI: Utilizzata per il trattamento della spasticità, sia nell'adulto sia nel

bambino; nello strabismo, blefarospasmo e spasmo emifacciale in pz con età <

di 12 anni.

Dal 2000 approvata per il trattamento della distonia cervicale.

Dal 2002 approvata in medicina estetica per il miglioramento temporaneo

delle rughe di espressione (linee glabellari).

INTOSSICAZIONE: Induce debolezza muscolare, diplopia, difficoltà del

movimento, scoordinazione dei muscoli della faringe e dei muscoli volontari, e

nei casi mortali, paralisi dei muscoli respiratori.

4.23 - RECETTORE GABA A

Anch’esso è un recettore ionotropico. Esso è formato da 5 subunità (2 Alfa, 2

Beta e 1 Gamma). Questo recettore viene attivato quando due molecole di

GABA si legano ad esso. L’apertura di questo canale, però, permette l’entrata

di cloro determinando inibizione cellulare. Esso assume grande importanza nei

casi convulsivi. In condizioni fisiologiche, infatti, abbiamo due

neurotrasmettitori, ovvero GABA (inibitorio) e Acido Glutammico (eccitatorio),

che si equiparano tra di loro. In condizioni non fisiologiche, può avvenire che la

neurotrasmissione del Glutammato può prevalere su quella del GABA causando

stati convulsivi. In questo caso possono essere utili le Benzodiazepine. Esse si

legano al sito GAMMA-ALFA del recettore, inducendo una sua modificazione

allosterica, per aumentare l’attività del neurotrasmettitore endogeno GABA.

4.24 - RECETTORE COLINERGICO MUSCARINICO.

Esso è accoppiato ad una Proteina G. Esso presenta 7 domini transmembrana

ad alfa elica, messi in comunicazione fra di loro, attraverso delle anse intra ed

extracellulari. Accoppiata ai 7 domini vi è la proteina G, formata a sua volta, da

tre subunità (Alfa, Beta e Gamma). Quando il ligando si lega al recettore si ha

una modifica della conformazione dei 7 domini. A livello della proteina G si

stacca la subunità Alfa responsabile della cascata di reazioni che portano alla

formazione del secondo messaggero. Questa subunità, infatti, lega il GTP. Esso

stimola l’Adenilatociclasi a defosforilare l’ATP, trasformandolo in AMPc, che

rappresenta il secondo messaggero intracellulare di questa via metabotropica.

4.25 - RECETTORI ENZIMATICI AD AZIONE TIROSIN-CHINASICA.

Questi recettori, quando vengono attivati, vanno ad attuare una azione

chinasica (fosforilazione) delle proteina bersaglio. Essi sono rappresentati dai

recettori per gli ormoni peptidici (insulina) e dai recettori per i fattori di

crescita.

4.26 - RECETTORE PER L’INSULINA.

Esso è un dimero formato da 4 subunità 2Alfa e 2Beta. Ogni subunità Alfa si

lega ad una Beta formando un 2 monomeri. Il sito di legame per l’insulina

risiede nella subunità Alfa. Quando l’insulina si lega essa attiva il monomero

Alfa-Beta che attua una conseguente fosforilazione dei residui di Tirosina

presenti nella subunità Beta dell’altro monomero. Le diverse fosforilazioni dei

diversi residui di Tirosina permettono al canale per il Glucosio (GLUT 4 in

primis) di salire in superficie. Il GLUT si apre, permettendo al glucosio di entrare

all’interno della cellula.

4.27 - RECETTORI INTRACELLULARI.

Essi sono ancorati nel citoplasma da proteine inibitorie (Heat shock protein70 e

90). Una volta che il mediatore lipofilo entra all’interno del citoplasma, stacca

le suddette proteine interagendo col recettore andando a stimolare o inibire la

sintesi di proteine. Quando somministriamo un farmaco che agisce a livello di

questi recettori, una volta che esso entra nello strato fosfolipidico e lega il

recettore intracellulare, forma un complesso farmaco-recettore attivo, che si

lega alla crommatina inibendo o stimolando la sintesi proteica di specifici

peptidi.

5 - GLI ESSERI PLURICELLULARI E LE VIE DI TRASMISSIONE.

NEUROTRASMETTITORI, AMMINE TESSUTALI ED ORMONI.

Gli esseri pluricellulari, essendo composti da una ampia pluralità di cellule,

necessitano della presenza di vie di trasmissione di particolari impulsi che

permettano alle diverse cellule di comunicare tra di loro. La via di trasmissione

degli impulsi principale, come abbiamo visto è data dalla sinapsi. Essa si serve

della liberazione di particolari molecole che mediano un determinato

messaggio che genera una specifica risposta biologica. Tra queste molecole

ricordiamo i neurotrasmettitori, le ammine tissutali e gli ormoni. I

neurotrasmettitori mediano la trasmissione di un segnale a breve raggio,

ovvero da un neurone all’altro o da un neurone ad una cellula eccitabile. Il

principale esempio è dato dall’acetilcolina che arrivando sul recettore

ionotropico delle miocellule muscolari, attiva una risposta biologica

intracellulare che porta alla contrazione muscolare. Questo effetto è fugace, in

quanto l’acetilcolina viene metabolizzata dall’enzima acetilcolinesterasi.

Diversamente accade per la succinil-colina. Questo neurotrasmettitore provoca

un effetto contrario all’acetilcolina, in quanto bloccando il meccanismo di

contrazione muscolare genera miorilassamento. Il suo effetto, inoltre, è più

duraturo data la più lenta azione della pseudocolinesterasi, ovvero l’enzima

adepto alla sua metabolizzazione. La succinil-colina può essere somministrata

per interventi di breve durata ed il suo dosaggio deve essere bilanciato in base

alla presenza soggettiva dell’enzima che catalizza la sua scissione. Le ammine

tessutali, invece, rappresentano delle molecole che mediano una risposta

biologica localizzata, ma leggermente più estesa rispetto ai neurotrasmettitori.

Principale esempio di ammina tessutale è dato dall’istamina. Essa viene

rilasciata dal nostro organismo per la mediazione di reazioni infiammatorie

localizzate, caratterizzata principalmente da vasodilatazione per l’aumento

dell’irrorazione sanguigna del punto coinvolto. Nel caso in cui vi sia la presenza

di allergie rispetto a particolari sostanze, il rilascio di istamina non diventa

localizzato ma sistemico. In questo caso la vasodilatazione massiva causata

dall’istamina può determinare un abbassamento della pressione arteriosa tale

da poter causare anche il decesso. Suddetto processo prende il nome di shock

anafilattico. Esso si concretizza non nella prima somministrazione dell’agente

allergico nell’organismo, bensì nella seconda somministrazione. Ciò accade

perché durante il primo contatto con l’allergene il nostro sistema immunitario

riconosce l’antigene non self dello stesso preparandosi ad un eventuale

secondo contatto tramite la produzione di anticorpi. Durante questo secondo

contatto con l’allergene il sistema immunitario reagisce col rilascio massivo di

istamina che causa lo shock anafilattico. Oggigiorno, però, non sono pochi i casi

in cui lo shock anafilattico si presenta alla prima somministrazione di un

farmaco. Nel caso degli antibiotici, infatti, visto che gli stessi sono

inconsciamente ingeriti tramite degli alimenti che vengono trattati con queste

sostanze, il primo contatto con l’allergene può essere già avvenuto. Gli ormoni,

invece, rappresentano sostanze prodotte da ghiandole specializzate che le

immettono nel sangue con l’obbiettivo di trasmettere un’informazione verso

una cellula molto distante nell’organismo. Quando somministriamo una

sostanza per via endovenosa, quindi, essa agisce in maniera simile all’ormone,

in quanto, immessa direttamente nel torrente ematico, sorpassando tutto il

processo farmacocinetico dell’assorbimento esterno e l’azione metabolica

epatica (first pass).

6 - FARMACI DELLA PLACCA NEUROMUSCOLARE.

La Succinil-colina viene usata come farmaco miorilassante, adoperata

soprattutto per operazioni di breve durata come le intubazioni endotracheali.

Essa è considerata parte dei cosiddetti farmaci depolarizzanti.

Tra i farmaci non depolarizzanti, invece, ritroviamo il Curaro. Esso venne

scoperto nella Foresta Amazzonica. Gli Indios, infatti, intingevano le punte delle

frecce, con questa sostanza per l’abbattimento degli animali. Questa sostanza,

infatti, ha la proprietà, se somministrata per via endovenosa, sottocutanea o

intramuscolare, di bloccare la contrazione muscolare. Gli animali colpiti dalle

frecce, quindi, perdevano dapprima, la capacità di sostegno posturale dei

muscoli, per poi incorrere in un arresto cardiaco a causa del blocco del

diaframma e dei muscoli respiratori. Gli Indios, allo stesso tempo, mangiando le

carni degli animali abbattuti, non subivano nessun effetto dal Curaro ingerito,

in quanto questa sostanza, se assunta oralmente, perde di efficacia per via

della scissione subita a livello gastrointestinale.

Il Curaro, cominciò ad essere utilizzato quindi, in dosi appropriate, durante le

operazioni chirurgiche per diminuire il tono muscolare, eliminando l’effetto

“colpo di frusta” delle fibre muscolari, che una volta tagliate, a causa della loro

tensione, potevano rompere le ossa del paziente. Il Curaro, però, da un lato

permetteva di ottenere ipotonia e quindi rilassamento muscolare, ma dall’altro

non permetteva la perdita di coscienza e sensibilità del paziente, elementi

fondamentali per le operazioni chirurgiche. Insieme al Curaro, quindi, veniva

usata una bassa dose di Barbiturici, non letale. L’unione di queste due tipologie

di farmaci, così, permetteva l’ottenimento dell’anestesia bilanciata,

caratterizzata sia della perdita della coscienza e della sensibilità sia

dell’ipotonia.

6.1 - I FARMACI DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE.

Tra questi ritroviamo, in primo luogo, i farmaci Digitalici. Essi provengono dalla

Digitalis Purpurea. Questi farmaci agiscono sul bloccaggio della pompa Sodio-

Potassio. La cellula, una volta eccitata, infatti, ha la necessità di ristabilire le

cariche interne ed esterne bilanciando la concentrazione di ioni intra ed

extracellulare. Questo antiporto, consumando una molecola di ATP, permette la

fuoriuscita di 3 ioni Sodio e la contemporanea entrata di 2 ioni Potassio. Tramite

i farmaci Digitali, questo meccanismo viene bloccato avendo un effetto

inotropo positivo. L’accumulo di sodio intracellulare, infatti, manterrà può alta

la depolarizzazione della membrana plasmatica mantenendo altresì alta anche

l’eccitazione cellulare.

7 - I FARMACI ANTIFIAMMATORI STEROIDEI (FAS) E NON STEROIDEI

(FANS)

I primi agiscono ad un livello più alto, ovvero quello della Fosfolipasi A2, mentre

i secondi agiscono sulle Ciclossigenasi. Il loro uso è sia topico (locale) sia

sistemico. Il capostipite dei FANS, ovvero l’acido acetilsalicilico, rappresenta un

principio attivo derivante dal salice, un albero che nasceva in Italia in ambienti

acquitrinosi. Quest’ultimi erano, allo stesso tempo, l’ambiente perfetto

all’interno del quale albergava un parassita, il Plasmodium Falcitarum,

responsabile dell’insorgere della malaria. L’acido acetilsalicilico, veniva

utilizzato per le sue caratteristiche antipiretiche contro questa malattia. Il

parassita caratteristico della malaria, sfrutta il ciclo vitale di 120 giorni del

globulo rosso, per la sua moltiplicazione, per questo motivo chi soffre di anemia

falciforme (globulo rosso con emivita di 60 giorni) è immune alla malattia. Tutto

ciò perché la breve vita dell’eritrocita non pertmette al Plasmodium di

riprodursi. Tornando ai FANS, c’è da dire, che l’uso ,talvolta fuori controllo di

questi farmaci, può causare l’insorgere dell’Ulcera. ESSA E’ UNA PIAGA CHE

NON TENDE A GUARIGIONE! Nell’arco del tempo, la suddetta patologia, ha

cambiato la sua natura, passando da una malattia di carattere chirurgico, ad

una malattia di carattere medico per poi divenire una malattia infettiva.

L’Ulcera nasce a carico dell’apparato gastroenterico (Ulcera gastrica, peptica o

duodenale). Gli organi cavi dell’apparato sono formati da tre strutture:

Un’intima, una media e un’avventizia. La media ha la principale funzione di

dare un tono, mentre a livello gastroenterico le strutture a contatto con

l’esterno sono date dalla mucosa e sottomucosa. Esse, nello stomaco, sono a

contatto con l’acido cloridrico. Esso è un acido a Ph molto basso (1,5 – 2) che

ha la principale funzione di rompere i legami peptidici delle proteine che

ingeriamo. Una lesione della mucosa e sottomucosa, poteva portare all’ulcera

che, nel caso in cui si fosse approfondita fino ad arrivare alla media e

all’avventizia, poteva evolversi in peritonite. 40 - 50 anni fa, l’ulcera, veniva

unicamente trattata tramite intervento chirurgico (Billroth 1 e 2) con il quale si

asportava la porzione di apparato interessata dall’Ulcera. Ciò determinava nel

paziente, però, un basso assorbimento del fattore intrinseco, causando una

forte perdita di peso. Successivamente ci fu la scoperta della Cimetidina

(inibitore del recettore H2 che blocca l’azione dell’Istamina). Questo farmaco

riusciva a cicatrizzare le ferite della mucosa e sottomucosa combattendo

l’ulcera stessa. Questa molecola, allo stesso tempo però, comportava negli

uomini, grossi effetti indesiderati tra cui l’impotenza e la ginecomastia, in

quanto interferiva con i recettori per gli ormoni androgeni. Per questo motivo,

la Cimetidina cominciò ad essere unicamente utilizzata sui pazienti malati di

Ulcera in età avanzata, in quanto sui soggetti giovani, gli effetti collaterali

avrebbero comportato un grosso peso. Sulla base di ciò la ricerca approfondi gli

studi, fino alla scoperta di altre sostanze che, in maniera molto efficace,

agivano sull’Ulcera, ma allo stesso tempo non comportavano effetti collaterali

paragonabili a quelli della Cimetidina. Questi farmaci, tra cui l’Omeprazolo e il

Lansoprazolo, agiscono come inibitori di pompa. Essi quindi bloccano la

formazione delle pompe nate nella cellula ossidrica tramite le quali Cloro e

Idrogeno migrano nel Lume per la formazione di Acido cloridrico.

Successivamente ancora fu provato come l’Ulcera potesse essere causata da

un particolare batterio, l’Helicobacter Pylori. Esso è un batterio resistente

all’azione dell’acido cloridrico, che riesce a vivere nello stomaco creandosi una

nicchia al suo interno, provocando la nascita di una nuova ulcera o di una

recidiva, ovvero riaprendo le ferite ulcerose già cicatrizzate. La presenza del

batterio fece cambiare, quindi, anche la costituzione della cura farmacologica

contro l’ulcera, associando ai farmaci inibitori di pompa anche due tipologie di

antibiotici (amoxicillina e claritromicina per esempio).

7.1 - L’EFFETTO DEI FANS SULL’ULCERA.

L’uso esasperato di questi farmaci può indurre l’ulcera, in quanto essi

provocano, a livello gastrico, uno squilibrio tra quelli che sono ritenuti gli agenti

offensivi (acido cloridrico) e difensivi (Bicarbonato e Muco) della mucosa

gastrica.

L’elemento offensivo è prodotto all’interno della cosiddetta cellula ossidrica.

Essendo l’acido cloridrico caustico, a causa del suo ph molto basso, esso non

può essere prodotto all’interno del citoplasma della cellula in quanto esso,

presentando un ph che varia tra i 6,4 e 6,7, verrebbe digerito. Per questo

l’acido cloridrico viene prodotto nel Lume tramite l’unione di Idrogeno e Cloro.

Gli elementi difensivi (Muco e bicarbonato), invece, sono formati dalla cellula

epiteliale.

7.2 - PROCESSO DI FORMAZIONE DELL’ACIDO CLORIDRICO

Come abbiamo visto in precedenza, il ph acido dell’acido cloridrico necessita di

un meccanismo di produzione che venga effettuato nel Lume della cellula

ossidrica e non nel suo citoplasma. L’acetilcolina rilasciata dal nervo vago,

interagisce con il recettore metabotropico muscarinico M3, presente sulle

pareti della suddetta cellula. Essendo questi recettori legati ad una proteina G,

essi vanno a stimolare la via della Fosfolipasi C, che scinde il fosfatidilinositolo

4,5 bisfosfato in Diacilglicerolo ed Inositolo Trisfosfato. Quest’ultimo induce il

rilascio di Calcio dai suoi depositi intracellulari, mentre il Diacilglicerolo,

insieme al calcio rilasciato, induce la stimolazione delle proteinchinasi,

responsabili della formazione della pompa protonica. Essa migra a livello del

Lume inducendo il passaggio degli idrogenioni H+ nello stesso con consumo di

atp. Il meccanismo di formazione della pompa è anche coadiuvato dall’azione

dell’istamina. Quest’ultima viene rilasciata dalla cellula enterocromaffino like

(ECL), si lega ai recettori H2 della cellula ossidrica, stimolando la via

dell’adenilatociclasi, con aumento della concentrazione intracellulare di AMPc,

esso stimola la proteinchinasi A che, a sua volta, genera un aumento della

produzione intracellulare di H+, favorendo, quindi, la formazione della pompa

protonica. Allo stesso tempo il meccanismo di passaggio del Calcio dallo spazio

intracellulare al Lume, non è ancora ben chiaro. Sappiamo, però, che esso

unendosi agli idrogenioni, da vita all’Acido Cloridrico.

7.3 - RUOLO DELLE PROSTAGLANDINE

Un’importante funzione protettiva è attuata, nel meccanismo appena descritto,

dalle prostaglandine. Esse sono degli ormoni particolari, in quanto non vengono

trasportate per via ematica per il raggiungimento di tessuti lontani, ma

vengono prodotte dalle cellule ed utilizzate localmente per svariati compiti.

Esse ad esempio permettono la stimolazione della contrazione della

muscolatura liscia attorno ai vasi sanguigni, la contrazione uterina,

l’aggregazione delle piastrine durante la coagulazione del sangue ed inoltre

rappresentano anche delle mediatrici dell’infiammazione e della sensazione di

dolore. Esse inoltre a livello della cellula epiteliale, stimolano la produzione di

Muco e bicarbonato, mentre a livello della cellula ossidrica, bloccano la

formazione delle pompe prima citate, inducendo una diminuzione della

formazione di acido cloridrico nel lume della cellula. Da ciò si capisce come

esse abbiamo anche una funzione protettiva dello stomaco. Esse vengono

formate grazie a due principali enzimi appartenenti alla stessa famiglia, ovvero,

quella delle Ciclossigenasi (Cox1 e Cox2). Questi enzimi, a partire dall’acido

arachidonico (quest’ultimo viene ottenuto in seguito alla ricezione di uno

stimolo fisiologico, dato ad esempio dalle Catecolammine, che stimolando la

fosfolipasi A2 permette la scissione dei fosfolipidi di membrana, dalla quale si

ottiene quest’acido grasso), aggiungono due molecole di ossigeno al substrato

ottenendo la prostaglandina. I fans, primo tra tutti l’acido acetilsalicilico

(aspirina), bloccano entrambe le ciclossigenasi. Ovviamente ciò avrà un risvolto

positivo nel caso di presenza di dolore ed infiammazione, ma avrà anche dei

risvolti negativi su quella che è la funzione di protezione gastrica che le

prostaglandine esplicano. Bloccando le prostaglandine, infatti, l’acido cloridrico

verrà prodotto in abbondanza, mentre la produzione di muco e bicarbonato

diminuirà, causando uno scompenso gastrico a favore del fattore offensivo.

Ciò ,ovviamente, può dare luogo all’ulcera. C’è da dire inoltre che, un’altra

funzione dell’acido arachidonico è quella della formazione di sostanze

broncocostrittrici che prendono il nome di Leucotrieni. Non essendo usato nella

formazione delle Prostaglandine, quindi, l’acido arachidonico, dopo l’assunzione

di FANS, verrà maggiormente convertito, dall’enzima 5-Lipoossigenasi, per la

sintesi di Leucotrieni che, come effetto collaterale, possono portare alla

formazione di stati broncoinfiammatori che possono sfociare in asma. Questo

effetto collaterale può essere evitato tramite l’uso dei FAS. Come detto, prima,

infatti, questi farmaci antinfiammatori agiscono bloccando la Fofolipasi A2

bloccando, di conseguenza, anche la produzione di acido arachidonico e quindi

dei Leucotrieni.

7.4 - COS’E’ L’INFIAMMAZIONE.

Essa non è altro che un meccanismo difensivo, utilizzato dal nostro organismo,

ogni qualvolta esso viene attaccato da un fattore patogeno, sia esso un virus,

un parassita, un batterio, stimoli fisici o termici. L’infiammazione si presenta

con dei classici segni rappresentati dal Calor (calore della parte infiammata),

Rubor (arrossamento dato dall’aumentato apporto sanguigno causato dal

rilascio di istamina), Tumor (Tumefazione), Dolor ( sensazione di dolore) e

Functio Lesa ( alterazione delle strutture dei tessuti tale da impedire agli stessi

lo svolgimento della loro funzione). Esistono, inoltre, diversi stati di

infiammazione. Essa, infatti, si divide in Acuta, Sub-acuta e cronica. Nelle

diverse tipologie di infiammazione, a cambiare, sono i personaggi difensivi

utilizzati dal nostro sistema immunitario. Quest’ultimi, ingenerale, sono

caratterizzati dagli organi polimorfo nucleati che intervengono nel primo stadio

più leggero e superficiale dell’infiammazione, fino ad arrivare ai Leucociti ed ai

Linfociti B e T, utilizzati negli stadi flogistici più avanzati. Nelle Prime fasi

infiammatorie, dopo la vasodilatazione, vi è la formazione dell’edema, che può

essere di due principali tipi: Trasudato ed Essudato. Nel primo caso esso si

comporrà solamente di liquido nella porzione interstiziale della cellula e potrà

riassorbirsi autonomamente, nel secondo caso invece oltre al liquido, avremo la

formazione di elementi proteici che possono portare anche alla formazione di

Pus. In questi casi avremo un passaggio dei personaggi difensivi, dai leucociti

ai linfociti. A questo punto l’infiammazione può volgere a guarigione oppure

cronicizzarsi. In quest’ultimo caso, altre componenti difensive saranno abilitate

al combattimento dell’infiammazione, ovvero i fibroblasti. Anni fa, quando non

vi era l’esistenza delle siringhe monouso, le iniezioni intracellulari si attuavano

tramite l’utilizzo di siringhe da sterilizzare in acqua bollente. La durata di

questo processo, essendo a discrezione degli operatori sanitari, non sempre

garantiva l’eliminazione dei batteri, che spesso, potevano causare stati

infiammatori cronici che portavano alla formazione di granulomi. Tramite l’uso

di siringhe usa e getta già sterilizzate, oggigiorno, questi stati infiammatori

derivanti dalle iniezioni, sono diventati molto più rari.

7.5 - EFFETTO ANTIDOLORIFICO DEI FANS.

Questi farmaci, oltre alle proprietà antinfiammatorie, ne presentano anche una

antidolorifica. Non agendo sulla Fosfolipasi A2 e quindi permettendo la

formazione dell’acido arachidonico, favoriscono anche la formazione di due

molecole, la cui nascita parte proprio dall’utilizzo di questo acido grasso come

substrato, ovvero, il 2- Arachidonoilglicerolo e l’Anandamide. Esse sono

molecole che interagiscono con i recettori per i Cannabinoidi, attuando cosi,

un’azione analgesica o antidolorifica.

APPROFONDIMENTO SUI FANS

Come abbia o detto in precedenza, i FANS agiscono sull’inibizioni delle Cox1 E

2, non permettendo la conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine,

che rappresentano dei mediatori del dolore e dell’infiammazione. L’acido

arachidonico che proviene dall’azione di scissione di fosfolipidi di membrana da

parte della Fosfolipasi A, può allo stesso tempo, però, prendere diverse

destinazioni. Esso, prima di tutto, viene ossidato in Eicosainoidi, che poi oltre

alle COX possono essere utilizzati come substrati da altri enzimi. La

lipossigenasi li può convertire in Leucotrieni (LTB4-LTC4-LTD4-LTE4),

L’epossigenasi li converte in Epossidi oppure possono divenire dei ROS

(reactive oxygen Species). La formazione Leucotrienica, comporta nei soggetti

asmatici, l’insorgere di attacchi d’asma a causa dell’azione di queste stesse

molecole. I fas, in questo caso, bypassano la formazione dei leucotrieni e quindi

sono antinfiammatori più indicati nei soggetti asmatici. In genere, l’azione

broncocostrittrice e di aumento della produzione di muco dei leucotrieni, può

essere fermata tramite la somministrazione di antileucotrienici, ovvero

antagonisti recettoriali che non permettono a queste molecole endogene di

esplicare la loro azione biologica. L’errore attuato tante volte dai soggetti

asmatici, che dopo la somministrazione di FANS, hanno a che fare con una forte

tosse mucosa, è quella di assumere degli sciroppi espettorianti e non

mucolitici. I primi, infatti, aumentano la produzione di muco (aggravando la

situazione), mentre i secondi la stabilizzano, sedando la tosse.

Per quanto riguarda le COX, la COX1, rispetto alla COX2, è denominata

costitutiva, in quanto essa è sempre attiva, anche nelle situazioni in cui non vi

è infiammazione. La COX2, invece, è inducibile, ciò sta a significare che la sua

azione è indotta solamente quando vi è infiammazione. I farmaci di nuova

generazione, infatti, agiscono sull’inibizione della COX2, anche se quest’ultimi

sono poco utilizzati a causa delle controindicazioni che danno a livello cardiaco.

C’è da dire che le COX, oltre alla produzione di prostaglandine, usano l’acido

arachidonico, anche per la produzione di trombossano, un altro mediatore

dell’infiammazione (agisce anch’esso sulla broncocostrizione e sulla

modulazione leucocitaria) e di Prostaciclina.

Acido arachidonico

Prostaglandine G2

Prostaglandine H2

prostaciclina Prostaglandine E2, Trombossano

F2 e D2

COX1 e 2 presentano delle differenti caratteristiche strutturali del sito

d’aggancio dei farmaci, per questo i farmaci che agiscono su una tipologia di

COX non possono agire sull’altra, con l’eccezione data da alcuni farmaci

borderline, come la NImesulide, che invece riescono ad inibire entrambe le COX

simultaneamente.

DIVERSI EFFETTI DEI FANS.

Azione antinfiammatoria:

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine interferisce con il processo

infiammatorio ACUTO e, in minor misura, con quello cronico. L’effetto

antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello

analgesico.

Azione analgesica

Attraverso un meccanismo periferico riconducibile alla inibizione locale della

ciclo-ossigenasi (in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle

terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali bradichinina e

istamina). Sono attivi sul dolore di bassa o media intensità, purchè non a carico

dei visceri cavi. I FANS non danno assuefazione. L’effetto è rapido e la piena

analgesia si ottiene in genere entro 1 settimana.

Azione antipiretica:

a) Centrale - La più significativa, riconducibile alla inibizione della ciclo-

ossigenasi a livello ipotalamico (centro incaricato della termoregolazione).

b) Periferica - I derivati salicilici inducono un aumento della dispersione di

calore (aumento del flusso sanguigno a livello della cute; aumento della

sudorazione).

Azione antiaggregante piastrinica

Attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione

antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina (l’unico FANS

utilizzato nelle malattie tromboemboliche), che rispetto agli altri FANS provoca

una inibizione irreversibile della COX a livello delle piastrine.

I fans possono essere utilizzati sia per la soppressione dell’infiammazione

sistemica sia topica. In questo ultimo caso, essi possono essere somministrati

anche in altre formulazioni come le pomate.

FANS AD USO SISTEMICO

Derivati acido salicilico (N02BA):

(Aspirina Aspro Cemirit

ac. acetilsalicilico , , , …)

  

(Aspegic , Flectadol

lisina acetilsalicilato )

 

Derivati dell’acido acetico e sostanze correlate (M01AB)

(Airtal Gladio

aceclofenac , )

 

(Acemix

acemetacina )

(Novapirina Voltaren

diclofenac , …) anche in ass. con misoprostol (Atrotec )

  

(Toradol Lixidol

ketorolac , )

 

Ossicam-derivati (M01AC)

(Feldene , Roxiden

piroxicam , ..)

 

(Dolmen , Rexalgan

tenoxicam ,..)

 

FANS AD USO TOPICO MAGGIORMENTE USATI

(Brufen crema (Voltaren Emulgel) nimesulide (Aulin)

ibuprofene ), diclofenac

- I FAS (FARMACI ANTINFIAMMATORI STEROIDEI)

I cortocosteroidi sono molecole che regolano il metabolismo glicidico, proteico,

lipidico ed idrominerale. Essi a differenza dei FANS rappresentano molecole

prodotte dal nostro organismo. Di solito, la somministrazione dei cortisonici,

viene consigliata, tra le ore 7 e le 9 del mattino, in quanto la produzione di

cortisolo è massima e ciò può determinare un’ottimizzazione degli effetti dei

cortisonici assunti sistemicamente. I corticosteroidi sono distinti in:

Mineralcorticoidi e glucocorticoidi. Essi sono rilasciati in conseguenza

dell’azione di agenti stressanti che interagiscono (al pari dell’adrenalina)

sull’ipotalamo, causando il rilascio, da parte di quest’ultimo, del Fattore di

stimolazione dell’adenoipofisi (CRF). Essa, a sua volta, tramite il rilascio di

ACTH stimola la Corticale del surrene (porzione della ghiandola dove vengono

secreti i corticosteroidi) al rilascio dei corticosteroidi. La loro azione,

successivamente, innesca un meccanismo di feedback tramite il quale si

modula il loro rilascio ritornando ad una situazione di omeostasi.

I corticosteroidi, come si può intuire dal nome, vengono sintetizzati a partire dal

colesterolo (nella corticale del surrene come detto prima) e la loro

concentrazione plasmatica ha un ritmo circadiano (aumenta al mattino e

diminuisce la sera). La sintesi dei glucocorticoidi è influenzata da ormoni

peptidici (CRF rilasciato dall’ipotalamo e ACTH rilasciato dall’adenoipofisi),

mentre quella dei mineralcorticoidi, come l’aldosterone, è influenzata

dall’angiotensina 2. I recettori, con i quali interagiscono i corticosteroidi, fanno

parte della famiglia dei recettori nucleari, essi sono, dunque, recettori,

intracitoplasmatici. Questi recettori rappresentano strutture dimeriche

accoppiate a proteine che inibiscono la loro interazione con il DNA. Quando i

corticosteroidi interagiscono col recettore, provocano una sua modifica

conformazionale che porta al distacco delle suddette proteine inibitrici che

determina la formazione del complesso Recettore-DNA polimerasi che lega il

promotore di geni specifici.

IL MECCANISMO ANTINFIAMMATORIO.

I corticosteroidi agiscono ad un livello più alto rispetto ai FANS. Essi, infatti,

inibiscono, l’azione della fosfolipasi A2, non permettendo la scissione dei

fosfolipidi di membrana dalla quale proviene l’acido arachidonico. In questo

modo si inibiscono le vie della cicloossigenasi e della lipoossigenasi, inibendo la

produzione simultanea di prostaglandine e di leucotrieni. Questa loro azione, ci

permette di capire il motivo per il quale i corticosteroidi (in particolare i

glucocorticoidi) vengono utilizzati nella terapia delle crisi asmatiche. Essi,

infatti, inibendo la produzione di leucotrieni (agenti infiammatori e

broncocostrittori) attuano il loro effetto terapeutico sull’infiammazione

bronchiale senza determinare broncocostrizione. Nel caso di un soggetto

asmatico, che assume FANS, esso per evitare l’effetto broncocostrittore dei

leucotrieni, dovrà assumere allo stesso tempo, anche farmaci antileucotrienici.

Gli effetti dei glucocorticoidi sull’asma sono molteplici.

- Controllo degli eosinofili (diminuita produzione del midollo osseo,

ridotta produzione tessutale)

- Riducono l’edema per riduzione della permeabilità vasale e per

inibizione del rilascio di prostaglandine e leucotrieni.

- Diminuita trascrizione di citochine, fattori di crescita (GM-CSF, SCF),

chemochine, iNOS, COX-2, PLA2, molecole di adesione.

- Aumentata trascrizione di lipocortina, recettori β2, IKB, IL-1R2

(recettore “decoy”)

Tra i mineralcorticoidi, ritroviamo l’aldosterone, il fludrocortisone e lo

spironolattone. Essi sono mineralcorticoidi naturali, ovvero, prodotti

dall’organismo. Essi agiscono sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento

di Na e H O dal liquido tubulare al plasma e l’eliminazione di K , H e Ca .

+ + + 2+

2

Essi ,inoltre, inducono la diminuzione dell’assorbimento intestinale di Ca .

2+

Tra i glucocorticoidi naturali, invece, ritroviamo il cortisone ed il cortisolo. Essi

possono essere somministrato nella terapia sostitutiva ed in quella

antiflogistica sia di carattere topico (terapie di eczemi, pruriti, psoriasi) sia

sistemico (terapia di asma bronchiale, artrite reumatoide, lupus, shock

anafilattico, morbo di crohn, fibrosi polmonare). Essi vengono usati, come visto,

anche in patologie autoimmunitarie (lupus e fibrosi polmonare) grazie alla loro

capacità di sopprimere la risposta immunitaria (produzione abnorme di

immunoglobuline).

Esistono, inoltre, anche dei pro-farmaci dei glucocorticoidi, ovvero molecole

usate come precursori per la formazione di cortisone e cortisolo. Tra essi

ritroviamo l’idrocortisone acetato che, a sua volta, si differenzia in idrocortisone

cipionato e succinato. Esso viene utilizzato prevalentemente nelle crisi

ipotensive.

I derivati delta corticoidi, infine, rappresentano molecole che aumentano

l’attività glucocorticoide. Tra essi ritroviamo il Prednisone (antireumatico ed

antiallergico con minori effetti collaterali) ed il Prednisolone (che ha un’azione

glucocorticoide 4 volte maggiore).

Flunisolide, budesonide, fluticasone propionato e mometasone furoato, invece,

rappresentano glucocorticoidi che presentano un’elevata azione terapeutica

solo se somministrati per via inalatoria. Essi presentano numerosi vantaggi. Ad

esempio, in termini di Biodisponibilità totale, Il 100% della quota che

raggiunge il polmone viene assorbito. La Biodisponibilità orale, invece, dipende

dal metabolismo di primo passaggio: il beclometasone ha la biodisponibilità più

elevata (25%), mentre il fluticasone non ha biodisponibilità orale.

In termini di Distribuzione, fluticasone e beclometasone hanno un volume di

distribuzione più ampio della budesonide ed buona penetrazione nel tessuto

delle vie aeree.

In termini di Emivita, il fluticasone ha un’ emivita plasmatica di 8 ore, mentre

l’emivita a livello delle vie aeree è di 14 ore. Dopo l’inalazione l’emivita non è

controllata dal metabolismo epatico, ma è controllata dall’assorbimento

polmonare. Inoltre, alcuni glucocorticoidi che possiedono un gruppo idrossilico

in posizione 21 (es. budesonide), possono essere esterificati dagli acidi grassi

presenti nel polmone, formando un coniugato lipidico che non viene assorbito

dal circolo sistemico. La coniugazione aumenta il tempo di permanenza dei GC

coniugati nel polmone; il legame è idrolizzato a livello polmonare e il GC viene

rilasciato lentamente a livello locale. Ciò permette ad alcuni GC di avere un

arco temporale d’azione molto ampio, che dura anche 48 ore. Ciò, però, allo

stesso tempo, determina la necessità di attuare una terapia a gradini altrimenti

vi sarebbe la possibilità di incorrere nell’insorgenza di effetti collaterali. I GC

inalatori vengono spesso somministrati nei soggetti asmatici con asma

persistente di lieve o di grava entità in quanto, la somministrazione frequente

di altri farmaci broncodilatatori, come gli agonisti beta2 adrenergici,

comporterebbe l’insorgenza di effetti collaterali poco sostenibili, come

l’aumento della frequenza cardiaca e dell’ansietà. I GC sistemici, invece, sono

indicati nel trattamento di emergenza per un attacco di asma grave. Le linee

guida raccomandano l’uso di GC (prednisolone, metilprednisolone) per via orale

o EV associati alla terapia con broncodilatatori. La via orale e quella

endovenosa differiscono per la rapidità di insorgenza dell’effetto. La

biodisponibilità del prednisolone è quasi equivalente per entrambe le vie e la

somministrazione per via orale raggiunge il picco in meno di 1 ora. La via

endovenosa è particolarmente indicata per pazienti intubati, con vomito o con

alterazioni assorbimento.

Gli effetti collaterali che si presentano nei soggetti che assumono in maniera

cronica i corticosteroidi, sono rappresentati, dall’aumento del grasso

addominale, il collo taurino (gobba), la candidosi orofaringea (GC inalatori),

ulcera (GC sistemici), ritenzione idrica (a causa della sintesi di aldosterone che

.

richiama sodio ed acqua nelle cellule), osteoporosi, ecc La somministrazione

prolungata di un derivato cortisonico comporta la soppressione della funzione

corticosurrenalica. La sospensione della terapia deve quindi avvenire in

maniera graduale. Sono in genere necessari 2-3 mesi per il ripristino della

funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere fino a 6-9

mesi prima di tornare alla normalità. L’interruzione troppo rapida può

comportare una recrudescenza ed una maggiore intensità dei sintomi di

malattia.

8 - FARMACI DELL’ASMA.

Questa sindrome che causa difficoltà respiratoria è trattata tramite l’uso di

farmaci come i Beta2 agonisti (Salbutamolo), i Glucocorticoidi, il Clenbuterolo

(talvolta usato anche come sostanza dopante) e i Cromoni. Questa sindrome è

su base infiammatoria e tempo addietro era considerata invalidante,

soprattutto per i bambini che intendevano attuare attività sportiva.

Quest’ultima era totalmente sconsigliata ma, grazie a più recenti studi, si è

provato come, alcuni sport , quali il nuoto, essendo praticati in ambiente caldo

ed umido, non causavano broncocostrizione non inficiando sulla capacità

respiratoria del soggetto asmatico.

8.1 - MECCANISMI MODULATORI DEL TONO BRONCHIALE.

I meccanismi che regolano i processi di broncodilatazione e broncocostrizione

sono essenzialmente 3: Il sistema parasimpatico, simpatico e il NANC (sistema

non-adrenergico non-colinergico). Il sistema parasimpatico, nelle sue vie

efferenti e afferenti, ha come neurotrasmettitore l’acetilcolina. Essa,

stimolando i recettori muscarinici M3 che, a loro volta innescano la via della

fosfolipasi C, induce broncocostrizione ed, ancora, legandosi ai recettori M1

induce un aumento della secrezione mucosa ghiandolare. Questi due fattori

possono concorrere alla comparsa di asma bronchiale. C’è da dire, inoltre che

le fibre efferenti del parasimpatico, sono prevalentemente presenti a livello

tracheale e dei grandi bronchi ed il loro numero si riduce man mano che ci

addentriamo nelle zone più periferiche alveolari. Il sistema, simpatico, invece,

con le sue fibre efferenti che rilasciano adrenalina e noroadrenalina, interagisce

con i recettori adrenergici (molto presenti a livello broncopolmonare).

L’interazione con i recettori alfa, però, da gli stessi risultati dati dalla

stimolazione del parasimpatico, mentre la broncodilatazione è conseguente alla

stimolazione dei recettori beta2. Il sistema, NANC, infine, stimola il tono

bronchiale tramite una sua componente eccitatoria (ENANC) ed una inibitoria

(INANC). Per quanto riguarda l’ENANC, i cui mediatori sono rappresentati da

vari neuropeptidi eccitatori, esso va a modulare in senso eccitatorio la

trasmissione colinergica con conseguente broncocostrizione, mentre l’INANC (i

cui mediatori sono l’Ossido Nitrico ed il Peptide vasoattivo intestinale, detto

anche VIP) ha un’azione inibitoria sul rilascio colinergico, rappresentando

l’unica via nervosa ad azione broncodilatatoria dell’uomo. Oltre a questi 3

sistemi, nella modulazione del tono broncomotore, vi è anche la presenza di

sistemi regolatori locali, rappresentati da diverse molecole come l’istamina

(con azione broncocostrittrice), come i Leucotrieni (anch’essi con azione

broncocostrittrice), come la serotonina (broncocostrizione) e le prostaglandine

(che inducono broncocostrizione). In condizioni fisiologiche, tutti questi sistemi

regolatori attuano una complessa coordinazione tra loro per la modulazione del

tono broncomotore. Vi è però, la presenza di soggetti che, soprattutto a causa

di condizioni genetiche, in seguito alla ricezione di stimoli esogeni o endogeni

(inquinanti ambientali, fumo, farmaci, attività fisica, patologie

broncopolmonare), reagiscono con un’alterata risposta neurologica bronchiale

ed immunitaria che porta ad un’iperattività dei bronchi con conseguente

comparsa dell’asma.

Possiamo definire l’asma, quindi, come una patologia eterogenea caratterizzata

da un’infiammazione cronica, in cui vengono ad essere coinvolti soprattutto

mastociti, eosinofili e linfociti T, che possono provocare, nel lungo termine,

un’alterazione strutturale della membrana bronchiale (che diventa più spessa a

causa del deposito di collagene ed a causa dell’iperplasia che si presenta a

livello della muscolatura liscia dei vasi bronchiali) con conseguente alterazione

della capacità respiratoria. Da questa definizione possiamo capire come il

trattamento dell’asma debba essere attuato nella maniera più precoce

possibile per evitare l’inspessimento della membrana bronchiale e l’alterazione

cronica irreversibile della funzionalità respiratoria. Una condizione reversibile

dell’asma, invece è data dalla broncostruzione. I segni dell’attacco d’asma sono

rappresentati dal respiro sibilante (in fase espiratoria), dispnea, tosse e senso

di costrizione del torace e ridotta funzionalità respiratoria. Nell’attacco

asmatico, inoltre, possiamo riconoscere due fasi: una fase precoce (di primo

contatto), dove l’organismo diventa sensibile all’allergene, ovvero la sostanza

endogena o esogena che l’organismo non riconosce come self (inducendo

l’organismo ad una abnorme produzione di immunoglobuline IGE che si legano

alla parete cellulare delle mastocellule) ed una fase tardiva (secondo contatto

con l’allergene) dove l’organismo, avendo già prodotto le immunoglobuline,

attiva più velocemente l’azione anticorpo-antigene con coinvolgimento di

linfociti T ed eosinofili. Ciò causa una degranulazione delle pareti dei mastociti

con rilascio di istamina, leucotrieni e prostaglandine che portano al processo di

broncocostrizione, nel breve periodo, e di rimodellamento della membrana

bronchiale, nel lungo periodo.

8.2 - DIAGNOSI DELL’ASMA

La diagnosi dell’asma può essere fatta tramite intervista col soggetto, tramite

la quale si chiede l’esposizione degli episodi asmatici, della presenza in

famiglia di altre situazioni patologiche bronchiali ed allergie a particolari

sostanze. In seguito si attua una prova allergica che consiste nell’apposizione

sulla pelle dell’avambraccio di una goccia di allergene. In quel punto si attuerà

una piccola puntura che, nel caso di positività del test, in un arco temporale di

circa 15 minuti provocherà arrossamento di diversa intensità a seconda

dell’intensità dell’allergia stessa. Un altro esame attuabile è la spirometria,

tramite la quale si valuta la funzionalità respiratoria del soggetto.

8.3 - CLASSIFICAZIONE DELL’ASMA

A seconda della causa scatenante noi possiamo dividere l’asma in:

- Asma allergico (detto anche intrinseco)

- Asma non allergico (estrinseco)

- Asma da sforzo

- Asma professionale

- Asma da farmaci

Con l’asma allergico noi inquadriamo tutti i casi d’asma che si instaurano su

reazioni immunologiche (meccanismo di azione precoce e tardiva prima citato).

Con asma non allergico andiamo ad indicare, invece, tutta una serie di quadri

asmatici che si basano su meccanismi ancora non chiari. Infine, l’asma da

esercizio fisico che colpisce il 40-50% dei soggetti asmatici non trattati, dopo

circa 15 minuti di svolgimento di intensa attività fisica con riduzione del Volume

respiratorio forzato (FEV1) nel primo secondo. Se il FEV è inferiore all’80% del

livello standard allora avremo un’ostruzione lieve, se è inferiore al 50-40%

avremo un’ostruzione moderata, se sarà inferiore al 40% avremo un’ostruzione

grave. Un altro valore da poter valutare è dato dal picco di variabilita del

respiro forzato (PEF). In caso di asma lieve la variabilità del Pef sarà inferiore al

20%, con asma persistente lieve la variabilità del Pef è del 20-30%, con asma

persistente moderata e grave avremo una variabilità superiore al 30%. L’asma

professionale, invece, può essere indotta dall’esposizione continua ad un

allergene (soggetto che lavora a contatto con sostanze chimiche) che nel lungo

periodo può provocare attacchi asmatici. L’asma da farmaci, invece, può essere

indotta da particolare meccanismi metabolici che portano all’aumento della

formazione di alcuni elementi brococostrittori. I fans che, bloccando le cox,

inducono l’acido arachidonico alla conversione in leucotrieni Attuata dalla

lipoossigenasi, i betabloccanti aselettivi che antagonizzando i recettori Beta2

inducono broncocostrizione. Anche gli ace inibitori inducono effetti collaterali

sui soggetti asmatici. L’enzima ACE, infatti, oltre alla conversione

dell’angiotensina1 in ang2, è adibito anche alla proteolisi della bradichinina.

Inibendo suddetto l’ACE, si aumenta la concentrazione di questo neuropeptide

che a livello vasale garantisce vasodilatazione e quindi diminuzione della

pressione, ma a livello bronchiale provoca broncocostrizione, causando

potenzialmente attacchi d’asma nei soggetti predisposti.

La classificazione dell’asma può essere attuata anche secondo la gravita della

patologia.

- Asma di livello 1: caratterizzata da una gravità lieve della patologia che si

presenta in maniera sporadica.

- Asma di livello 2, 3 e 4: In questo caso parliamo di patologia persistente

di carattere lieve (livello 2), moderato (liv 3) e grave (liv 4)

Questa classificazione è importante per inquadrare la condizione patologica di

un soggetto asmatico che si presta alle cure per la prima volta. Scoprire il

livello di gravità della patologia del soggetto permette di elaborare la terapia

farmaceutica più adatta alle esigenze del paziente. Essa deve essere

organizzata in step farmacologici, in modo da ottenere il massimo obiettivo

terapeutico con il minimo utilizzo di farmaci.

8.4 - TERAPIE E FARMACI ANTIASMATICI.

Le terapie antiasmatiche sono principalmente di due tipi. Una ha

maggiormente carattere preventivo e prende il nome di controllo a lungo

termine della malattia asmatica, l’altra invece, rappresenta la terapia

d’emergenza utilizzata nel trattamento delle crisi asmatiche. I farmaci utilizzati

in quest’ultima hanno prevalentemente carattere broncodilatatorio, mentre

quelli utilizzati nella terapia di controllo a lungo termine hanno

prevalentemente carattere antinfiammatoria. La via di somministrazione di

entrambe le categorie di farmaci è data dalla via inalatoria. Ciò avviene, in

quanto, quest’ultima, garantisce numerosi vantaggi. In primis potremo avere

una più veloce assimilazione del farmaco in loco bronchiale. In seconda istanza

c’è da dire che, superando l’azione metabolica del fegato, permettendo al

principio attivo di essere assorbito a livello della mucosa bronchiale, avremo

una biodisponibilità maggiore del farmaco, permettendo cosi la

somministrazione dello stesso, a dosaggi più bassi. Quest’ultimi daranno un

ulteriore vantaggio, ovvero, la diminuzione della comparsa di effetti collaterali.

C’è da dire, inoltre, che la grandezza delle molecole inalate può influire sulla

sede di azione del farmaco. E’ stato provato come, molecole del diametro di 2-5

micrometri, vengano meglio assorbite a livello degli alveoli bronchiali, mentre

molecole più grandi vengano assorbite soprattutto a livello tracheale e dei

grandi bronchi. Molecole più piccole, invece, verrebbero esalate, senza

apportare, quindi, nessun beneficio.

Per quanto riguarda i farmaci, utilizzati nel trattamento della patologia, questi

ultimi sono rappresentati in primis dagli agonisti dei recettori beta2

adrenergici, che possono essere divisi in due categorie, in base alla loro durata

d’azione (SABA: breve azione – LABA: lunga azione). A questi ultimi, nel caso in

cui, la broncodilatazione indotta da questi farmaci non sia sufficiente a dare

sollievo al soggetto, si possono unire i farmaci anticolinergici, che vanno,

quindi, a sopprimere l’azione dell’acetilcolina. Questi farmaci vengono

somministrati prevalentemente per via inalatoria, ma in casi particolari, anche

tramite vie parenterali.

8.5 - I FARMACI SABA.

Essi sono caratterizzati dalla comparsa dell’azione terapeutica in un arco

temporale molto breve. Essa però scompare altrettanto velocemente. Per

questa loro caratteristica essi sono indicati nella terapia dell’attacco acuto

d’asma. Il farmaco capostipite è rappresentato dall’Orciprenalina. Attualmente

in Italia sono commercializzati suoi derivati, come il Salbutalomo, la Terbutalina

e il Fenoterolo.

N.B. Essi non sono usati nella terapia della malattia asmatica a lungo termine,

ma solo negli attacchi acuti.

L’effetto broncodilatatore inizia dopo 5 minuti dalla sua somministrazione e

presenta il suo picco dopo circa 30 minuti. Nelle due ore successive, l’effetto

diminuisce. Il veicolo escretorio di tali farmaci sono le urine. Questi farmaci, se

utilizzati spesso, e per lunghi periodi, possono portare al processo di

desensitizzazione recettoriale. Esso si basa sulla perdita di affinità del recettore

per il farmaco, che quindi, non interagirà più col principio attivo. Questo

processo, però è molto più frequente nei LABA in quanto essi caratterizzato

terapie più durature, mentre i SABA dovrebbero essere assunti solamente in

casi sporadici di attacchi d’asma.

8.6 - AZIONE DEL SALBUTAMOLO.

Come detto in precedenza, su alcuni organi e apparati, il sistema nervoso

simpatico e parasimpatico sono in antitesi. A livello dell’apparato respiratorio

ad esempio, la stimolazione del Simpatico porta ad una broncodilatazione

mentre, la stimolazione del Parasimpatico, ad una broncocostrizione. Nelle fasi

d’asma ovviamente necessitiamo di una broncodilatazione per il miglioramento

del processo respiratorio e quindi, sulla base di ciò che abbiamo detto,

necessitiamo di una stimolazione del Simpatico. Il Salbutamolo è un farmaco

Simpatico-mimetico, agonista delle Catecolammine. Esso presenta un’alta

affinità per i recettori adrenergici, in particolare il recettore Beta2. Legandosi ad

esso va a stimolare la via intracellulare dell’Adenilatociclasi, ovvero un enzima,

che ha come principale funzione la scissione dell’ATP in AMPc. L’aumento

dell’AMPc permette, allo stesso, di legarsi alla catena leggera della Miosina

determinando broncodilatazione. L’AMPc viene, successivamente degradato

nella sua forma inattiva (5’-AMP) dall’enzima Fosfodiesterasi. Questa

informazione ci può indicare un’altra strada tramite la quale possiamo

aumentare la concentrazione intracellulare di AMPc senza l’utilizzo del

Salbutamolo. Possiamo, ovvero, inibire le Fosfodiesterasi tramite l’uso delle

cosiddette Metil-Xantine, ovvero Caffeina e Teofillina.

8.7 - I FARMACI LABA.

Essi danno un’azione broncodilatatoria molto più prolungata, che arriva fino

alle 12 ore. Tra essi ricordiamo il Salmetarolo e il Formoterolo. Questa loro

durata d’azione, è probabilmente data, dalla loro maggiore liposolubilità che

permette loro d’interagire al meglio con la membrana bronchiale. Vengono

assorbiti a livello bronchiale e intestinale ed escrete per via urinaria o fecale. Il

meccanismo di desentitizzazione recettoriale, prima citato, è molto più

frequente nell’uso di LABA, c’è da dire inoltre, che la loro assunzione per via

inalatoria deve essere sempre accompagnata dall’assunzione di glucocorticoidi

anch’essi inalatori. In commercio, infatti, esistono già farmaci con formule

particolari che prevedono l’unione del salmetarolo e fluticasone, oppure

formoterolo e budesonide. I glucocorticoidi, servono a diminuire il processo di

desentitizzazione recettoriale ed, inoltre, è stato provato, come la loro azione

antiflogistica sia potenziata dai LABA. Altri farmaci, a lunga azione, possono

essere somministrati nel trattamento, non dell’asma, ma delle BPCO. Essi

prendono il nome di Ultra-Laba. Il capostipite è rappresentato dall’Indacaterolo,

un farmaco, capace di mantenere la propria azione anche per 24 ore.

8.8 - FARMACODINAMICA DEI BETA2 AGONISTI. (Es: salbutamolo –

versione approfondita)

I farmaci beta2 agonisti una volta legato il suddetto recettore, comportano un

cambiamento conformazionale del 5° e 6° dominio (dei sette presenti) della

proteina. Ciò provoca il distacco della subunità alfa dalle subunità Beta e

Gamma, che compongono la proteina Gs legata al recettore. La subunità alfa,

legata a sua volta al GTP, stimola l’adenilatociclasi nella produzione di AMPc a

partire dall’ATP. Lo stesso AMPc andrà ad inibire la produzione di IP3 (inositolo

trisfosfato) tramite attivazione della proteinchinasi A. L’inibizione di questo

secondo messaggero porterà ad inibire il rilascio di calcio intracellulare. Il calcio

intracellulare diminuisce anche in conseguenza dell’attivazione della pompa

calcio-ATPasica tramite la quale vi è la fuoriuscita del calcio e l’entrata di

potassio a livello intracellulare. Allo stesso tempo, le sub-unità beta e gamma

della proteina Gs vanno ad attivare la proteinchinasi G, che inibisce l’enzima

MLCK (enzima chinasi della catena leggera della miosina) con conseguente

broncodilatazione.

8.9 - EFFETTI COLLATERALI

- Tremore muscolare: per attivazione dei recettori beta2 della muscolatura

scheletrica

- Tachicardia e palpitazioni: per attivazione simpatica riflessa a livello

cardiaco

- Ipokalemia: ovvero carenza di potassio a livello ematico, in quanto esso

viene richiamato per la maggior parte all’interno della cellula muscolare

scheletrica per azione della pompa calcio-ATPasica.

- Desentitizzazione recettoriale.

8.10 - FARMACI ANTICOLINERGICI ANTAGONISTI DEI RECETTORI

MUSCARINICI

Essi, come detto in precedenza, possono essere somministrati insieme agli

agonisti del recettore beta2 (SABA non LABA), per potenziare l’azione di

broncodilatazione. I più utilizzati sono l’Ipratropio e il Tiotropio. Essi

antagonizzano il recettore M3 al quale normalmente si lega l’acetilcolina,

inibendo la sua azione brococostrittrice e l’ipersecrezione di muco responsabile

dell’ostruzione bronchiale. L’Ipratropio è maggiormente usato per la sua

velocità d’azione. Il Tiotropio, invece, è maggiormente usato per la terapia delle

BPCO e non dell’asma.

Gli effetti collaterali dati dalla somministrazione di questi medicinali, sono

rappresentati dalla secchezza delle fauci, ritenzione urinaria ed aritmie

cardiache.

8.11 - IL CONTROLLO A LUNGO TERMINE DELL’ASMA.

Come abbiamo già visto, in questo caso, l’uso di farmaci è diretto alla

somministrazione di LABA e glucocorticoidi inalatori, ma anche di altri farmaci.

Tra questi ricordiamo gli inibitori dei Leucotrieni, i Cromoni, gli anticorpi anti

Immunoglobuline IGE e Teofillina a lento rilascio. Il loro obbiettivo primario è

agire sull’infiammazione, ciò è da attuare nella maniera più precoce possibile

per evitare la cronicizzazione della patologia che porta all’alterazione

irreversibile della funzionalità respiratoria. I glucocorticoidi inalatori sono i

principali farmaci utilizzati nella terapia a lungo termine. Essi sono ideali per

questo tipo di controllo della progressione della malattia, perché agiscono

unicamente sul risvolto infiammatorio bronchiale. Non hanno, infatti, nessuna

capacità d’indurre broncodilatazione, e sulla base di ciò sarebbero inutili nel

trattamento delle manifestazioni acute d’asma. Tra i glucocorticoidi più

utilizzati ricordiamo il Budesonide, il Beclometasone e fluticasone. Essi nel

lungo periodo riescono a ridurre la morbosità e la mortalità per l’asma.

Budesonide e fluticasone, possono essere somministrati in quantitativi più

elevati rispetto al beclometasone, in quanto essi, subiscono un’azione più

marcata del first pass epatico.

8.12 - MECCANISMO D’AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI.

Essi bloccano l’espressione di alcuni geni infiammatori presenti a livello

dell’epitelio delle vie aeree. In particolare essi attivano un enzima che prende il

nome di Deacetilasi Istonica. Esso è un enzima che eliminando il gruppo acetile

dagli istoni (proteine della cromatina del nucleo) non permette la trascrizione di

alcuni geni responsabili della produzione di alcuni mediatori proinfiammatori

come le Citochine. Suddetti farmaci vengono usati soprattutto quando l’utilizzo

di SABA diventa sempre più frequente. Ciò sta ad indicare una cronicizzazione

dell’infiammazione bronchiale che necessita a questo punto di essere curata

con glucocorticoidi. Prednisone e prednisolone rappresentano glucocorticoidi

somministrabili oralmente in un’unica dose giornaliera, mentre per via

endovenosa viene somministrato l’idrocortisone. Se la cronicità della patologia

si è già instaurata, la somministrazione di questi farmaci non sarà utile nel

curare la malattia, ma solamente nel contrastarne gli effetti. Le dosi da

somministrare variano da persona a persona. Per decidere la dose esatta,

infatti, bisogna osservare le reazioni soggettive dei diversi pazienti.

8.13 - I CROMONI

Anch’essi rappresentano dei farmaci utili nella terapia a lungo termine, in

quanto, agiscono sull’inibizione della degranulazione dei mastociti, non

permettendo la liberazione di agenti infiammatori quali istamina, leucotrieni e

prostaglandine. Gli effetti collaterali dei Cromoni sono rari e sono rappresentati

da tosse ed irritazione delle vie aeree. Altri farmaci particolarmente efficaci,

sono rappresentati dagli Anti-Leucotrieni, caratterizzati da molecole

antagoniste dei recettori per i Leucotrieni stessi.

8.14 - LA TEOFILLINA.

Questo farmaco, dopo esser stato momentaneamente abbandonato in seguito

alla scoperta dei SABA, LABA e dei glucocorticoidi, fu rivalutato per la sua

azione sia broncodilatatoria sia per la sua zione di potenziamento flogistico dei

glucocorticoidi, se ovviamente, somministrati insieme a quest’ultimi. Essa è

una xantina-metilata che agendo sull’inibizione delle fosfodiesterasi, non

permette la conversione dell’AMPc in 5’-AMP, potenziando e prolungando la sua

azione inibitoria sulla contrazione muscolare, causando broncodilatazione. Gli

effetti indesiderati sono rappresentati dalla nausea, cefalea e, a dosaggi più

alti, aritmie cardiache. Anche se, è stato, provato, come i soggetti non vadano

incontro a tali effetti collaterali se la concentrazione ematica di Teofillina si

mantiene al di sotto dei 12mgr/litro.

Ricapitoliamo gli step terapeutici da attuare a seconda della gravità della

malattia asmatica:

Step a seconda della gravità Farmaci da utilizzare

Step1: attacchi d’asma sporadici SABA, uniti all’occorrenza, con

anticolinergici

Step2,3,4,5: infiammazione asmatica SABA,uniti ai glucocorticoidi inalatori,

persistente lieve, moderata, grave e e nei casi più gravi, uniti ai cromoni,

gravissima xantine-metilate, inibitori recettoriali

dei leucotrieni, anti immunoglobuline

IGE.

8.15 - ASMA E ATTIVITA’ FISICA.

Come detto in precedenza, coloro che soffrono d’asma, dopo 15 minuti di

attività intensa possono presentare crisi d’asma con diminuzione del FAV1. Per

questi soggetti è consigliata l’assunzione di un farmaco antiasmatico 10-15

minuti prima dell’attività, in modo da evitare la comparsa dell’attacco

asmatico.

Dal punto di vista fisiopatologico, esistono due ipotesi che cercano di spiegare

il perché dell’insorgere dell’attacco d’asma durante l’attività fisica. La prima è

una teoria osmotica. Essa spiega come, durante l’attività, con l’aumento della

ventilazione e la perdita di acqua, vi è un aumento dell’osmolarità delle vie

aeree, con conseguente rilascio dei mediatori infiammatori dalle mastocellule

che provocano broncocostrizione. La seconda è una teoria termica. Essa ci dice

che il raffreddamento delle vie aeree, durante un intenso sforzo fisico, è

seguito da un riscaldamento delle stesse alla fine dell’attività. Ciò provoca un

aumento della permeabilità vasale con passaggio di liquido dalle pareti vasali a

quelle bronchiali e, quindi, edema delle pareti bronchiali stesse. In effetti, si

pensa che entrambe le teorie siano giuste e che l’attacco d’asma, a seguito di

attività fisica, sia il risultato di entrambi i processi appena elencati. E’ stato,

inoltre provato, come La perdita d’acqua e le variazioni di temperatura, siano

accentuate durante le attività svolte in ambienti secchi e ventilati. Le attività

svolte in ambienti umidi, caldi e poco ventilati, come il nuoto, godono di una

minore asmogenicità.

8.16 - FARMACI ASMATICI E DOPING

Nel 2010 l’agenzia mondiale antidoping, ha liberalizzato l’uso dei farmaci

broncodilatatori inalatori, dopo aver costatato, che negli atleti asmatici, l’uso di

salbutamolo ed altri farmaci non aumentava le prestazioni fisiche. Sono esclusi

da questa lista il Clenbuterolo (considerato ancora doping) ed altri

glucocorticoidi e broncodilatatori somministrati per via orale.

9 - FARMACI TOSSICOLOGICI (MORFINA, EROINA, COCAINA, THC)

La Morfina è un Oppioide derivante dal liquido lattiginoso del Papaver

Somniferum. Essa agisce legandosi ai lipidi e, utilizzando i loro recettori μ (Mi), k

riescono ad entrare nella barriere ematoencefalica attuando le

(Kappa) e δ (Delta ),

loro funzioni. La Morfina trova impiego, principalmente, nell’attenuazione del

dolore molto forte, come quello proveniente dalle neoplasie e dalle conseguenti

cure chemioterapiche. L’aumento di volume delle cellule neoplasiche, infatti,

determina il loro urto con le terminazioni nervose C, causando il forte dolore.

Ovviamente trattare il paziente con Morfina, non significa migliorare

l’aspettativa di vita del paziente malato, ma migliorare la sua qualità di vita,

liberandolo dal dolore.

Aggiungendo due gruppi Acetili in posizione 3 e 6 alla Morfina, possiamo

ottenere la Diacetilmorfina, più volgarmente conosciuta come Eroina. I due

gruppi acetili le conferiscono un potere lipofilo che le permette di raggiungere il

cervello più velocemente. Qui l’eroina produce uno stato di piacere prolungato.

Un grosso limite di queste sostanze, se usate a scopo terapeutico, è dato dalla

tolleranza (tachifilassi). La somministrazione prolungata di 10mg di Morfina ad

esempio, riesce ad esplicare la sua funzione antidolorifica solamente nei primi

7-8 giorni di cura. Successivamente, il corpo adattandosi all’assunzione di tale

farmaco, ne riduce i suoi effetti. Bisogna cosi aumentare la dose a 20mg fino

ad un massimo di 30mg. Per riottenere l’efficacia del farmaco, poi, bisogna

interrompere la sua somministrazione, sostituendolo con dei FANS per un

periodo di circa 8 giorni, in modo da perdere la Tachifilassi della Morfina e

riprendere la sua somministrazione.

9.1 - L’OPPIO.

Esso proviene dall’incisione delle capsule di Papaverum Somniferum varietà

Album. Esso contiene circa 20 principi attivi che hanno due strutture chimiche

differenti. Tra esse ritroviamo; una struttura d’enzimi Benzo-Isochinolinica e

Fenantrenica. Ai derivati fenantrenici appartengono la Morfina, la Codeina e la

Tebaina mentre, a quelli benzo-isochinolinici, la Papaverina (miorilassante) e la

Noscapina.

9.2 - I RECETTORI OPPIOIDI E I PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI.

Essi sono rappresentati dai recettori Mu1 e 2, Delta e Kappa, conosciuti anche

come OP1 (delta), OP2 (kappa) e OP3 (Mu) oppure come DOP, KOP e MOP1 e 2.

Questi recettori presentano dei ligandi endogeni tra cui ritroviamo; le

Endefarine, le Beta-Endorfine, le Dinorfine e le Endo-Morfine. Questi peptidi

oppioidi endogeni, vengono rilasciati in situazioni di stress dal s.n. che li

sintetizza partendo da precursori più grandi. Ad esempio le Beta-Endorfine

provengono dalla Pre-priomelanocortina, dalla Proencefalina deriva la

Metionina-encefalina e la Leucina-encefalina e dalla Pre-prodinorfina derivano

la Dinorfina A e B. Questi peptidi oppioidi sono distribuiti sia a livello centrale

che periferico. Le Endefarine, ad esempio, sono presenti soprattutto a livello

del s.n.c (Talamo, Ipotalamo e Amigdala) e sono deputate al controllo del

dolore, ma sono presenti anche a livello periferico, ad esempio, nelle ghiandole

salivari e nel tratto gastro-intestinale. Le Epifarine invece, sono contenute negli

interneuroni soprattutto nelle corna dorsali del midollo spinale e nel PAG (Area

grigia periacqueduttale). Le Endorfine, invece, sono contenute nei neuroni

lunghi che compongono soprattutto l’Ipotalamo medio-basale, a livello del

Nucleo arcuato. Questi neuroni proiettano dall’Ipotalamo verso altre aree

cerebrali come il nucleo brachiale, il nucleo paraventricolare e il PAG. Esso

consiste in un nucleo importantissimo nella modulazione del dolore. Le vie

Antinocicettive (quindi antidolorifiche) discendenti , infatti, partono dalla

corteccia cerebrale e, prima di arrivare al midollo, passano per questo nucleo.

Anche le Dinorfine hanno una distribuzione sia centrale che periferica. Delle

Endomorfine, invece, non conosciamo il precursore. Esse sono principalmente

due (Endomorfina 1 e 2) e si legano selettivamente ai recettori Mu. Esse sono

distribuite soprattutto a livello del s.n.c., nelle corna dorsali del midollo spinale

e sono assenti a livello della corteccia frontale, del nucleo striato e

dell’Ippocampo.

Da citare è un’altra particolare molecola; la Nocicettina. Essa non si lega ai

recettori oppioidi, bensì ad un recettore particolare denominato ORL1. Sulla

base di ciò essa non viene antagonizzata dagli antagonisti degli oppioidi come

il Naloxone. Anch’essa è localizzata nelle corna dorsali del midollo spinale e nel

PAG. A livello spinale ha un effetto pro-nocicettivo mentre, a livello encefalico

ha un effetto anti-nocicettivo.

9.3 - LA MEDIAZIONE DEI RECETTORI OPPIOIDI.

Il recettore Delta media soprattutto l’analgesia spinale, in quanto esso è

presente a livello delle corna dorsali del midollo. Il recettore Kappa media

anch’esso l’analgesia spinale e la sedazione. I recettori Mu2, invece, mediano

la dipendenza fisica e la depressione respiratoria mentre, i Mu1, l’analgesia

sovraspinale.

In linea generale possiamo dire che i suddetti recettori sono tutti di carattere

inibitorio. Essi, una volta legato il ligando, inibiscono l’adenilatociclasi. La sua

inibizione fa diminuire la conduttanza per il calcio, a livello presinaptico, e

aumentare quella per il potassio a livello post sinaptico. Nel neurone

presinaptico quindi, la mancanza di calcio non permetterà alla cellula di

rilasciare i neurotrasmettitori implicati nell’aumento della sensazione di dolore

(glutammato, sostanza P, CGMP) (ricordiamoci neurologia col calcio che

staccava le vescicole di neurotrasmettitore dal gancio proteico che le bloccava)

mentre, nel neurone post sinaptico l’apertura costante dei canali permeabili al

potassio manterrà il neurone iperpolarizzato.

9.4 - LA MEDIAZIONE DEL DOLORE.

La sensazione di dolore è il risultato della sommatoria di stimoli opposti

provenienti sia dalle vie nocicettive ascendenti sia da quelle anti-nocicettive

discendenti. Su entrambe le vie ritroviamo la presenza dei recettori oppioidi. Il

lavoro degli Oppioidi, agonisti di questi recettori, è proprio questo, ovvero,

stimolare a livello sovraspinale le vie discendenti antinocicettive ed inibire le

vie ascendenti nocicettive. Queste trasmettono il segnale all’interno di un

processo che prende il nome di iperalgesia secondaria, utilizzando soprattutto il

Glutammato che si lega ai suoi recettori AMPA e NMDA. Rifacendoci al discorso

prima citato relativo all’inibizione degli oppiacei, tramite stimolazione

dell’adenilato ciclasi, possiamo dire che queste molecole possono inibire la via

ascendente nocicettiva inibiendo a monte la formazione del Glutammato. Allo

stesso tempo, L’effetto stimolante degli oppioidi sulle vie antinocicettive, è

mediato da un interneurone gabaergico. Esso è un interneurone inibitorio che

sopprime la via antinocicettiva discentente e quindi, inibendolo, noi liberiamo

la suddetta via dalla sua inibizione, ottenendo cosi eccitazione. (inibizione

dell’inibizione ricordiamoci sempre Neurologia). La suddetta via, una volta

eccitata, libera a livello spinale le Endefarine che danno l’effetto antidolorifico.

9.5 - GLI AGONISTI ESOGENI PURI E PARZIALI DEI RECETTORI OPPIOIDI.

Essi possono essere naturali, sintetici e semi-sintetici. Dalla Morfina (agonista

esogeno naturale) provengono sia agonisti semi-sintetici (Eroina, Idromorfone e

ossimorfone) che sintetici (Fentanyl, Metadone e Tramadolo). Dalla Codeina

(naturale) derivano l’Ossicodone, l’idrossicodone (semi-sintetici). Dalla Tebaina

la Buprenorfina (semi-sintetico).

Morfina, Fentanil, Metadone ,Ossicodone rappresentano degli agonisti puri dei

recettori oppioidi mentre, la Buprenorfina o il Tramadolo, ad esempio,

rappresentano degli agonisti parziali. Essi se somministrati insieme ad un

agonista puro agiscono da antagonisti.

Morfina: Agonista puro. Metabolita attivo è Morfina 6-glucoronide.

Ossicodone: Agonista puro, oppiaceo forte.

Fentanyl: Agonista puro, somministrato per via transdermica per permettere un

rilascio continuativo del farmaco senza ottenere picchi ematici dello stesso.

Usato per il trattamento del dolore oncologico.

Buprenorfina: Agonista parziale dei recettori Mu e antagonista dei K. Non è

possibile somministrarlo insieme ad un agonista puro, in quanto può indurre

astinenza perchè agisce da antagonista puro. Insieme al Metadone è utilizzata

nella cura della dipendenza da oppiacei e viene somministrata per via

sublinguale.

Tramadolo: Antagonista dei Mu e inibitore della ricaptazione della Serotonina. E’

quindi un agonista parziale.

Metadone: Agonista puro di tutti i recettori, in particolare dei Mu. Antagonista

dei recettori NMDA del glutammato, ha quindi un forte potere analgesico. Esso

ha una lunga emivita ed un grande volume di distribuzione. Anche a basse dosi

esso è molto diffuso nei vari tessuti dell’organismo.

Codeina: Agonista debole.

Agonisti-Antagonisti dei recettori oppioidi sono la Nalorfina, il Butorfanolo e la

Pentazocina. Essi sono degli antagonisti dei recettori Mu e degli agonisti dei

Delta.

Fra gli antagonisti puri, invece, ritroviamo il Naloxone ed il Naltrexone che

antagonizzano tutti i recettori.

9.6 - LA MEDIAZIONE DELL’ANALGESIA DEI RECETTORI OPPIOIDI E GLI

EFFETTI COLLATERALI.

I recettori oppioidi sono localizzati sia a livello spinale che sovraspinale ma,

anche, a livello encefalico, dove mediano l’analgesia a livello del PAG e nel

Talamo. A seconda del punto in cui essi mediano l’analgesia legando gli

oppioidi, possiamo avere diversi effetti collaterali. Il più importante è

rappresentato dalla depressione respiratoria. Essa è causata dalla riduzione

della sensibilità all’anidride carbonica. Questo effetto collaterale avviene nel

momento in cui la sostanza oppioide lega i recettori Mu2 a livello della sostanza

reticolare ponto-bulbare.

Un altro effetto collaterale degli oppioidi è dato dalla loro capacità di inibire il

rilascio di GnRh (Gonadotropin Releasing Hormon) e Corticotropine. Nel primo

caso l’inibizione del GnRh porta ad una conseguente diminuzione della

produzione di LH e FSH a livello gonadico, causando ipogonadismo, sterilità ed

impotenza negli uomini. A livello del bulbo inducono la Miosi (la cosiddetta

pupilla a spillo sintomo dell’intossicazione da oppiacei). A livello

cardiovascolare, avendo un effetto inibitorio e quindi miorilassante a livello

vasale, gli oppiacei causano ipotensione ortostatica. Essi, inoltre, diminuendo la

secrezione biliare, diminuiscono quella che è la motilità intestinale inducendo

alla Stipsi. Questo Effetto collaterale, a differenza di quelli prima citati, non va

incontro a tolleranza. Ciò sta a significare che dopo l’istaurazione della

tolleranza all’oppiaceo, la maggior parte degli effetti collaterali scompaiono,

mentre la stipsi permane.

9.7 - LA DIPENDENZA DA OPPIOIDI.

Gli oppioidi, oltre ad essere utilizzati a scopi farmaceutici per la loro azione

analgesica, vengono utilizzati come droga data la loro grande capacità di

infondere un senso di gratitudine e soddisfazione. Esso è apportato

dall’aumento del rilascio della dopamina a livello del Nucleo Accumbens, più in

particolare in una sua area che prende il nome di Shell. L’aumento della

dopamina rappresenta proprio l’elemento scatenante la dipendenza da questi

farmaci. Inoltre gli oppiacei possono avere anche un effetto ansiolitico, in

quanto, inibiscono il rilascio di noroadrenalina a livello del Locus Ceruleus

(nucleo del tronco encefalico).

9.8 - LA FARMACOCINETICA DEGLI OPPIOIDI

Gli oppioidi presentano diverse vie di somministrazione; come quella

sottocutanea, intramuscolare, transdermica (cerotto).

La loro distribuzione, invece, è mediata da proteine plasmatiche che legano le

molecole oppiacee trasportandole ai tessuti.

Il loro metabolismo è completato soprattutto a livello epatico, tranne per

l’eroina che viene metabolizzata dalle esterasi plasmatiche e tissutali.

La loro escrezione, invece, avviene tramite il lavoro renale o biliare.

9.9 - GLI OPPIOIDI NELLA TERAPIA DEL DOLORE.

La terapia al dolore è attuata in base all’entità del dolore stesso. La terapia è,

dunque, applicata su diversi gradi di gravità del dolore.

Al primo stadio di dolore, ovvero quello lieve, si può associare la

somministrazione di Paracetamolo o di antidepressivi.

Nel dolore moderato, invece, vi è la somministrazione di Tramadolo, oppure

combinazioni di Ossicodone e Paracetamolo o Codeina e Paracetamolo. E’ in

questo stadio, dunque, che i primi oppioidi deboli vengono utilizzati per il

trattamento del dolore.

Nel dolore severo, invece, vi è l’utilizzo degli oppioidi forti come la Buprenorfina

e la Morfina oppure combinazioni di Ossicodone, Paracetamolo e Antidepressivi

con potere analgesico.

Riassumendo il tutto possiamo vedere come gli oppioidi siano utilizzati nel

trattamento del dolore, della tosse, della diarrea e degli stati brococostrittivi

insieme all’edema polmonare. Essi inducono, ovviamente, effetti collaterali,

che possiamo cosi riassumere: Stipsi (a causa della riduzione della peristalsi

intestinale), disforia, vomito, depressione respiratoria (a causa della loro azione

broncodilatatrice), dipendenza (causata dall’aumentato rilascio di dopamina),

prurito e orticaria (a causa dell’aumentato rilascio di Istamina), diminuzione

della Libido, impotenza e menorrea (agendo sull’inibizione di GnRh, FSH e LH).

9.10 - IL PROCESSO DI ASSUEFAZIONE O TOLLERANZA.

Esso si istaura a causa della diminuzione del numero dei recettori degli oppioidi

unita ad una modifica dell’assetto qualitativo recettoriale, ad una diminuzione

dell’affinità degli agonisti per i recettori e ad una diminuzione della capacità di

trasduzione del segnale (il farmaco si lega al recettore ma il segnale

intracellulare non viene trasdotto, ovvero, non si avvia la via dell’adenilato

ciclasi). Successivo alla tolleranza è il processo di dipendenza all’oppioide.

Talvolta, per ottenere oppiaceo in presenza di un’alta tolleranza e dipendenza,

vi è l’assunzione di dose altissime di oppioidi che portano all’overdose. In

questo caso avremo bisogno di un antagonista degli oppioidi per contrastare

l’overdose, ovvero, il Naloxone. Esso, avendo una breve emivita, ha la

necessità di essere somministrato frequentemente.

9.11 - L’EROINA.

Essa rappresenta una forma acetilata della morfina (DiAcetilMorfina). Essa

venne scoperta alla fine del 1800 e veniva utilizzata come analgesico. Il suo

potere lipofilo le consente di attraversare velocemente la barriera

ematoencefalica, apportando degli effetti particolari a livello del S.N. Ad

esempio, l’aumento della liberazione di dopamina comporta un senso di

benessere, autostima crescente, diminuzione dello stato d’ansia e cosi via.

Essa allo stesso tempo, comporta stipsi, vomito, ,depressione respiratoria,

impotenza e sterilità. Data la sua breve emivita, le persone erano portate

all’assunzione frequente del farmaco che però causava una più veloce

assuefazione e dipendenza da esso. Per questo motivo questa molecola non

venne più usata per scopi farmaceutici.

10 - I CANNABINOIDI.

I principi attivi contenuti all’interno della Cannabis varietà sativa ed indica sono

più di 60, ma i più importanti sotto l’aspetto dei risvolti psicoattivi e

psicorepressivi sono dati dal Cannabidiolo (CBD) e dal Delta-9-

Tetraidrocannabidiolo (THC). Le sostanze derivanti dalla Cannabis sono

rappresentate in particolare Dalla Marijuana, dall’Hashish e dall’Olio di Hashish.

La differenza sostanziale tra Marijuana e Hashish è data da una maggior

presenza di resina in quest’ultimo, che determina una maggior presenza di

THC rispetto alla Marijuana.

Hashish e Marijuana prendono il nome di Fitocannabinoidi, ovvero,

rappresentano le gli agonisti esogeni di recettori presenti nel nostro organismo,

ovvero CB1 e CB2. Quest’ultimi, infatti, interagiscono con delle molecole

endogene prodotte a partire dai fosfolipidi che prendono il nome di

Endocannabinoidi (Anandamide e 2- Arachidonoilglicerolo).

10.1 - IL THC.

Esso presenta un’alta liposolubilità, può essere somministrato per via orale e

inalatoria e la sua durata d’azione si aggira fra le 3 e le 8 ore. Il THC si

accumula a livello del tessuto adiposo e quindi può avere un’emivita lunga che

arriva anche a 30 giorni.

10.2 - I RECETTORI CB1 E CB2.

Sono localizzati soprattutto a livello del s.n.c e del s.n.p. ( in particolare il CB1)

e a livello del sistema immunitario (in particolare il CB2). Sono formati da 7

domini transmembrana e sono accoppiati a proteine G inibitorie.

A livello del s.n.c i recettori CB1 causano principalmente ridotta locomozione,

sedazione, alterazioni della memoria ed euforia. A livello del s.n.p., invece, i

suddetti recettori mediano l’analgesia, riducono la tosse e rallentano la

peristalsi.

I recettori CB2, allostesso tempo, a livello del sistema immunitario, hanno

un’azione immuno-modulante, mentre a livello del s.n.p. mediano anch’essi

l’analgesia ed anche i processi antinfiammatori.

Entrambi i recettori hanno un’azione inibitoria, in quanto, una volta legato il

ligando esogeno o endogeno, inducono un’inibizione dell’adenilatociclasi e

della proteina chinasi A, con conseguente inibizione dei canali di calcio ed

eccitazione dei canali di potassio, generando iperpolarizzazione della cellula.

10.3 - GLI ENDOCANNABINOIDI.

Anandamide e 2-Arachidonoilglicerolo provengono dalla scissione di fosfolipidi

di membrana. Il primo rappresenta un agonista parziale dei CB2 mentre, il

secondo, è un agonista puro di entrambe le varietà di recettori. L’anandamide,

però, oltre ad interagire con i recettori cannabinoidi, agisce anche sui recettori

vanilloidi, ovvero, recettori presenti sulle fibre sensitive C (fibre che trasportano

la sensazione di dolore dalla periferia alle corna dorsali del midollo spinale)

attivati dalla Capsaicina. Questi recettori rappresentano dei canali permeabili a

magnesio, sodio e calcio che una volta inibiti dall’Anandamide riducono il

trasporto dell’impulso dolorifico. L’effetto degli endocannabioidi viene smorzato

dalla loro ricaptazione oppure dalla loro degradazione attuata da un enzima

denominato FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) e dalla Cicloossigenasi 2.

Durante la somministrazione di FANS questi enzimi possono essere inibiti,

andando ad aumentare la concentrazione di endocannabinoidi ottenendo un

effetto analgesico.

Gli endocannabinoidi agiscono in maniera opposta rispetto agli altri mediatori.

Essi, infatti, vengono prodotti a livello post-sinaptico, per poi procedere a

ritroso verso lo spazio pre-sinaptico dove inibiscono il rilascio di

neurotrasmettitori sia eccitatori (glutammato) che inibitori (gaba).

Anandamide e 2-AG sono importantissimi, non solo per la loro azione

analgesica, ma anche per il loro coinvolgimento nella mielinizzazione dei

neuroni a livello del s.n.c. , non solo, essi sono anche implicati nel processo di

pruning (in italiano: potare), ovvero, nel processo di eliminazione delle sinapsi

superflue.

10.4 - LE FUNZIONI DEI CANNABINOIDI NEL S.N.C.

Essi a livello dell’Ipotalamo mediano il peso e la temperatura corporea, a livello

dell’amigdala inducono dei cambiamenti umorali, spaziando dalla sensazione di

gratificazione agli attacchi di panico, grazie al rilascio di dopamina e

all’inibizione contemporanea di glutammato e gaba (a causa del rilascio di

dopamina anche i cannabinoidi possono indurre astinenza, anche se quest’ulta

se paragonata a quella indotta dagli oppiacei, è di carattere più lieve:

nervosismo, irascibilità, insonnia), a livello spinale invece regolano processi

infiammatori e analgesici.

10.5 - GLI EFFETTI POSITIVI DEI CANNABINOIDI.

Essi hanno la capacità di aumentare l’appetito, per questo possono essere

somministrati nelle persone che lottano contro l’anoressia e contro la perdita di

peso indotta da cure chemioterapiche contro il cancro. Essi agiscono

sull’aumento della lipogenesi, diminuiscono la produzione di adiponectina,

aumentano quella di insulina, e allo stesso tempo, aumentano la dislipidemia

(aumento dei trigliceridi e colesterolo). I farmaci che inibiscono i recettori dei

cannabinoidi, infatti, venivano utilizzare per sopprimere il senso di fame ed

indurre perdita di peso (farmaci anoressizzanti). I cannabinoidi, inoltre, hanno

effetto antiemetico e quindi possono essere utilizzati contro il vomito, posso

indurre broncodilatazione e quindi potrebbero essere utilizzati contro l’asma,

diminuiscono i fenomeni di spasticità e quindi potrebbero essere usati nei casi

di sclerosi multipla ed ovviamente hanno effetto analgesico e quindi potrebbero

essere usati per ridurre la sensazione di forte dolore.

Si è costatato come vi sia un sinergismo tra sistema cannabinoide e oppioide. I

cannabinoidi, infatti, a livello spinale, mediano l’analgesia legandosi ai recettori

Kappa per gli oppioidi. Per questo motivo, gli antagonisti di questo recettore,

vanno ad inibire allo stesso tempo, anche l’azione dei cannabinoidi.

I cannabinoidi inducono anche un’azione antinfiammatoria e neuroprotettiva.

Abbiamo prima visto come queste molecole agiscano anche sul nostro sistema

immunitario in maniera diretta o indiretta grazie al legame attuato coi recettori

CB2. Agendo in maniera diretta essi inducono i nostri Linfociti T all’inibizione

della produzione di citochine, a livello della microglia, che rappresentano dei

mediatori dell’infiammazione, mentre in maniera indiretta essi possono agire

sul rilascio di glucocorticoidi.

11 - LE ANFETAMINE.

Le anfetamine aumentano il rilascio di catecolammine. Esse possono essere

somministrate per via endovenosa, orale o nasale. Il loro assorbimento avviene

a livello gastroenterico e la loro successiva distribuzione avviene a livello del

cervello, del fegato (dove vengono metabolizzate) e del rene (dove vengono

escrete).

Esse agiscono sul rilascio delle catecolammine nello spazio intersinaptico

(soprattutto dopamina e noroadrenalina) mediante un’inibizione del loro

trasportatore vescicolare (inibendo sul loro re-uptake) e degli enzimi MAO

(ammino ossidasi), che hanno la principale funzione di inattivazione delle

catecolammine.

Esse avendo un effetto simpatico-mimetico apportano ipertensione,

tachicardia, convulsioni, irritabilità, dipendenza, perdita di peso (in quanto

aumentano il metabolismo basale).

Una tra le anfetamine più usate dai giovani, è l’ecstasy. Essa, però a differenza

delle altre anfetamine, agisce maggiormente sul rilascio di serotonina avendo

un effetto empatico.

12 - LA COCAINA.

Essa è una sostanza psicostimolante (sostanza simpatico-mimetica) che deriva

da una pianta che prende il nome di Eryhtroxylum Coca e veniva usata in

antichità come anestetico locale. Essa ha questa proprietà anestetica, in

quanto, nel luogo in cui viene somministrata, ha la capacità di inibire i canali di

sodio, andando ad inibire le cellule nervose periferiche che, di conseguenza,

non conducono più gli stimoli endogeni relativi alla sensazione di dolore.

Gli effetti psicostimolanti, invece, sono dati dall’azione di inibizione del re-

uptake della dopamina a livello del s.n.c.

La cocaina può essere somministrata, principalmente, per via endovenosa ed

intranasale.

13 - I FARMACI ANTIPERTENSIVI “APPROFONDIMENTO SULL’

IPERTENSIONE.”

Lo stato patologico di ipertensione può essere accertato dopo 3 misurazioni

attuate sia a livello ortostatico che clinostatico. L’ipertensione può essere di

carattere essenziale. Essa provoca esposizione a fattori di rischio relativi a

diverse patologie come: l’ictus, l’insufficienza cardiaca congestizia, malattia

coronarica ed insufficienza renale. L’insorgere di suddette patologie è spesso

correlato alla presenza di altre patologie concomitanti come

l’ipercolesterolemia, il diabete,ecc.

Possiamo distinguere tre forme di ipertensione essenziale:

- Leggera: In cui i valori, per quanto riguarda la pressione diastolica, sono

compresi tra 90 e 104 mm/mercurio

- Moderata: con valori di pressione diastolica compresi tra 105 e 115.

- Grave: con valori di pressione diastolica superiori a 115.

La pressione sistolica rappresenta la forza di pressione di spinta del cuore,

mentre quella diastolica rappresenta la pressione di periferia. Il primo battito

cardiaco è quello sistolico, mentre il secondo è quello diastolico.

13.1 - TERAPIA NON FARMACOLOGICA DELL’IPERTENSIONE.

Essa prevede il sostenimento di diverse misure di prevenzione come: la

riduzione del peso corporeo, la riduzione del sodio alimentare, riduzione

dell’assunzione di fumo ed alcol, svolgimento di attività fisica, terapia con

potassio e terapia di rilassamento.

Gli elementi coinvolti nella misurazione della pressione arteriosa sono

rappresentati dalla gittata cardiaca e dalle resistenze periferiche, per questo

motivo assumono grande importanza l’efficacia contrattile del miocardio, il

ritorno venoso e la volemia, per la gittata cardiaca, e il tono delle pareti delle

arteriole pre-capillari, l’elasticità delle grandi arterie e la viscosità del sangue

(tendenza a creare trombi), per le resistenze periferiche. Nei soggetti anziano,

ad esempio, la diminuzione dell’elasticità dei vasi sanguigni, provoca un

aumento della pressione diastolica.

I sistemi che interagiscono nella regolazione della pressione arteriosa sono

rappresentati dal sistema simpatico, dal sistema Renina-Angiotensina-

Aldosterone e dal Rene. Qui i barocettori possono avvertire i cambiamenti della

pressione arteriosa. Ad esempio, in caso di ipotensione, stimolando le cellule

iuxtaglomerulari a produrre renina e stimolando il simpatico nel rilascio di

adrenalina si può ottenere un aumento della pressione ristabilendo i valori

standard.

13.2 - TERAPIA FARMACOLOGICA.

Le linee guida relativamente al trattamento dell’ipertensione sono diverse.

Quella di stampo americano, prevede l’uso di Diuretici tiazidici

(idroclorotiazide), dell’ansa (furosemide) e risparmiatori di potassio (amiloride).

In seconda istanza avremo l’utilizzo di simpaticolitici, tra cu abbiamo agenti ad

azione centrale come la metildopa, la clonidina (usato anche come surrogato

del metadone), i farmaci ganglioplegici (trimetafano), alfa bloccanti (prazosina,

terazosina) o betabloccanti (propranololo), vasodilatatori arteriosi (minoxidil),

farmaci calcio antagonisti (verapamil, diltiazem) ed infine gli ACEinibitori

(enalapril, lisinopril). Quest’ultimi secondo la scuola italiana, sono i farmaci di

prima istanza, in quanto, non solo migliorano la qualità della vita ma anche la

quantità.

La Scelta dei farmaci antipertensivi Dipende da:

• Caratteristiche del paziente

• Valori pressori

• Presenza o meno di danni d’organo

1° scelta: Diuretici (più consigliati per situazioni d’emergenza e non per cure

durature), Beta-bloccanti, Ace-inibitori, Calcio antagonisti, Antagonisti recettori

Angiotensina II (sartani)

2° scelta: Diuretici + beta bloccanti, Diuretici + Ace inibitori o antagonisti Ang

II, Calcio antagonisti + beta-bloccanti, Calcio antagonisti + Ace inibitori o

antagonisti Ang II, Calcio antagonisti + diuretici

13.3 - FARMACI SIMPATICOLITICI AGONISTI DEI RECETTORI α2

Utilizzati da tempo nel controllo dell’ipertensione arteriosa e talora delle

emergenze ipertensive (riduzione delle resistenze periferiche grazie alla

vasodilatazione, diminuzione della renina, diminuzione frequenza cardiaca).

Hanno anche altri usi terapeutici grazie ad i loro effetti a livello del SNC.

Questo perché Il loro gruppo

“imidazolico” permette anche il legame a recettori delle imidazoline I1, I2 ed I3

a livello centrale e/o periferico. Tra essi ricordiamo la Clonidina, la Guanfacina e

il Guanabenz.

13.4 - LA CLONIDINA.

Essa rappresenta un agonista del recettore alfa2. Esso è un autocettore

presente soprattutto a livello presinaptico, collegati ad una proteina G inibitoria

che, in condizioni fisiologiche viene stimolato dalle catecolammine quando vi è

una sovrastimolazione del simpatico. La sua azione è quella di inibire il rilascio

di catecolammine in modo da abbassare la pressione arteriosa. In questo caso,

quindi, l’agonista simpatico-mimetico, attua la stessa funzione delle

catecolammine, ovvero lega il recettore, permettendo a quest’ultimo

l’inibizione del rilascio di adrenalina e noroadrenalina. I recettori alfa2 a livello

del snc sono presenti nei nuclei del midollo allungato, mentre a livello periferico

sono presenti sia a livello presinaptico (dove provocano inibizione del rilascio di

noroadrenalina e quindi vasodilatazione) sia a livello postsinaptico (dove

causano vasocostrizione. E’ per la presenza di questi recettori che la

somministrazione rapida di clonidina, per via endovenosa o intramuscolare, in

primo luogo provoca un aumento della pressione per poi dare ipotensione).

Usi terapeutici

- Trattamento dell’ipertensione arteriosa (di lieve e moderata intensità)

con Somministrazione per via orale, via intramuscolare, via endovenosa

- Trattamento delle emergenze ipertensive con Somministrazione per via

endovenosa mediante infusione lenta

- Preanestesia

- Trattamento sindrome d’astinenza (oppiacei, alcool, nicotina) grazie all’

inibizione dei neuroni adrenergici del locus coeruleus , struttura

mesencefalica implicata nell’ansia, nello stress e nella regolazione del

tono neurovegetativo e dello stato affettivo.

Effetti indesiderati

Secchezza delle fauci e degli occhi, sonnolenza, sedazione, cefalea, rash

cutanei, ipotensione ortostatica, nausea, vomito e anoressia. C’è da dire,

inoltre, che la sospensione della somministrazione di questo farmaco, deve

essere attuata gradualmente in un periodo compreso tra i 4 e i 6 giorni. La

sospensione improvvisa, infatti, può causare una sovrastimolazione del

simpatico andando quindi ad accentuare quei sintomi per i quali la clonidina

era stata somministrata, ottenendo la cosiddetta ipertensione da rimbalzo.

13.5 - FARMACI ALFABLOCCANTI (ALFA1 ANTAGONISTI)

Tra essi ritroviamo i derivati chinazolinici (Terazosina, prazosina), i derivati della

4-aminopiridina ( (indoramina) e i derivati dell’uracile (urapidil). Essi

rappresentano degli antagonisti competitivi del recettore alfa1 (competono con

le catecolammine per il legame con il recettore) e provocano vasodilatazione

arteriosa e venosa con conseguente abbassamento della pressione.

PRAZOSINA

Oltre ad essere un inibitore selettivo dei recettori α1-adrenergici, interferisce

con i flussi di calcio ed inibisce le fosfodiesterasi, ciò permette all’AMPc di non

essere denaturato in 5’-AMP e di prolungare il suo legame con le catene

leggere della miosina impedendo la vasococtrizione, e quindi l’aumento della

pressisone.

Gli alfabloccanti, in gerenale Provocano vasodilatazione sia a livello delle

arterie che delle vene, diminuendo così anche il precarico cardiaco con

conseguente riduzione del lavoro e del consumo di ossigeno da parte del cuore.

Possibili azioni centrali con riduzione delle scariche efferenti simpatiche.

Essi sono Meglio tollerati rispetto ad altri vasodilatatori. Hanno, infatti, Minori

effetti cardiaci indesiderati (tachicardia riflessa ed aritmie) , Scarso effetto sui

livelli di renina circolanti. Indicati in tutte le forme di ipertensione, buona

biodisponibiltà per os, emivite differenti.

Effetti indesiderati: Ipotensione ortostatica (fenomeno di prima dose) : iniziare

il trattamento con piccole dosi da assumere la sera prima di coricarsi.

13.6 - BETABLOCCANTI.

Possono essere divisi in aselettivi (agiscono sia sui recettori beta1 che 2) e

selettivi.

- Aselettivi: Propranololo, Atenololo, Timololo

- Selettivi: Metoprololo, Acebutololo

Gli antagonisti aselettivi interagendo sia con i recettori beta1 che beta2

provano diversi effetti.

- interagendo con i recettori beta1 presenti a livello cardiaco, renale e

oculare provocano: Diminuzione della frequenza e della contrazione

cardiaca, diminuzione della produzione di renina, diminuzione della

secrezione di humor acqueo.

- Interagendo con i recettori beta2 presenti a livello bronchiale, vasale ed

epatico possono causare: Broncocostrizione (gli aselettivi quindi

sconsigliati per i soggeti ipertesi che soffrono anche di attacchi asmatici)

vasocostrizione (possono quindi causare come effetto collaterale

un’ipertensione di rimbalzo) e inibizione della glicogenolisi (causando

minore capacità di compensare l’ipoglicemia)

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

● Ipertensione arteriosa

● Aritmie cardiache

● Angina pectoris

● Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico

● Cardiomiopatia ipertrofica

● Insufficienza cardiaca

La scelta del β-bloccante è determinata in funzione delle sue PROPRIETA’

ANCILLARI:

- Selettività recettoriale (cardioselettività)

- Agonismo parziale o attività simpaticomimetica intrinseca (ISA)

- Proprietà vasodilatanti accessorie

- Liposolubilità

Beta bloccanti con più: tipo di betabloccante Effetto specifico

Attività Pindololo Carteololo Minore rischio asma

simpaticomimetica (collirio) Oxprenololo Minore depressione

intrinseca (ISA) Acebutololo ( funzione cardiaca

Liposolubilità Propranololo Timololo Maggiori effetti SNC:

Pindololo Metoprololo (s) ridurre o abolire i

Acebutololo tremori legati

all’attivazione

simpatergica

Azione su altri recettori α e β1 bloccanti Maggiore

Labetalolo Carvedilolo vasodilatazione Uso:

Agonismo parziale β2 antiipertensivi e

Celiprololo antianginosi

Azione anesteticolocale Propranololo Potenziamento azione

Oxprenololo Acebutolol antiaritmica ??

Il meccanismo ipotensivo indotto dai betabloccanti è il risultato dell’interazione

con più sistemi.

- A livello cardiaco: (blocco recettori β1) Riduzione della gittata e

frequenza cardiaca, rallentamento della conduzione atrio-ventricolare.

- A livello renale (blocco recettori β1): Inibizione del rilascio di renina

- A livello centrale: Azione sui centri di regolazione della funzione

cardiovascolare.

- A livello neuroni adrenergici periferici Azione inibitoria sul rilascio di

noradrenalina

EFFETTI COLLATERALI

• Crisi ipotensive •

Blocco AtrioVentricolare o asistolia

• ↓ Inotropismo

• Asma (aselettivi)

• ↑ trigliceridi e ↓ HDL colesterolo (effetto su β3?)

• ↓ sintomi ipoglicemia

• Sindrome sospensione (up-regulation recettoriale): Interruzione graduale

terapia !!

• Effetti su SNC (affaticamento, disturbi del sonno, riduzione della libido,

depressione)


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DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze motorie
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher marcominino di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Parthenope - Uniparthenope o del prof Filippelli Walter.

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