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Meccanismi fisiologici che regolano la pressione arteriosa e ruolo del sistema nervoso autonomo

Il nostro organismo è caratterizzato da meccanismi fisiologici che, in condizioni non patologiche, riescono autonomamente a regolare alcuni parametri corporei. Ciò accade, ad esempio, con la regolazione della pressione arteriosa. In primis c’è da dire che, il livello ottimale di quest’ultima, è uguale a 120 per la pressione sistolica e 80 per quella diastolica, con una frequenza cardiaca di circa 70 battiti al minuto. Questo livello di pressione arteriosa è ottimale se riscontrato sia dopo misurazione clinostatica (distesi) sia ortostatica (in piedi). In questa situazione, il sistema nervoso autonomo, è in equilibrio e quindi il soggetto non presenterà turbe della cenestesi.

Nella regolazione della pressione arteriosa (data dalla forza di contrazione cardiaca, dalle resistenze periferiche e dalla volemia), infatti, grande rilevanza assume il sistema nervoso autonomo, ovvero sistema nervoso simpatico (adrenergico) e parasimpatico (colinergico). Il primo è dato da un sistema diffuso, che si dirama nelle vie paravertebrali (adiacenti al rachide) a livello coraco-lombare, volto principalmente al consumo energetico, ed il secondo, invece, è un sistema cranio-caudale, la cui funzione è principalmente quella di accumulo energetico. Entrambi i sistemi si articolano mediante 3 principali strutture, ovvero, i pre-gangli, i gangli e i post-gangli. Sia nel simpatico che nel parasimpatico il mediatore a livello dei pre-gangli è rappresentato dall’acetilcolina mentre, a livello dei post-gangli, i mediatori cambiano. Nel parasimpatico l’acetilcolina continua ad essere il mediatore mentre nel simpatico le mediatrici saranno le catecolammine (adrenalina e noradrenalina).

L’acetilcolina a livello del sistema colinergico viene sintetizzata a livello delle terminazioni sinaptiche dei neuroni, dove alla colina viene aggiunto un gruppo acetile proveniente dall’AcetilCoA. Le catecolammine, invece, vengono sintetizzate a livello della midollare del surrene, usando la tirosina come substrato. I recettori del sistema simpatico sono dati unicamente da recettori metabotropici (Alfa 1 e 2 e Beta 1, 2, e 3) mentre, per il sistema parasimpatico i recettori sono sia ionotropici (nicotinici) che metabotropici (muscarinici), ad esempio l’acetilcolina interagisce sia con i recettori ionotropici nicotinici a livello della placca neuromuscolare, sia con recettori metabotropici di tipo muscarinico (M2) a livello cardiaco.

Sistema nervoso simpatico e parasimpatico su alcuni organi sono in antitesi. Ciò accade ad esempio, a livello del muscolo cardiaco. I parametri cardiaci, infatti, come inotropismo (forza di contrazione cardiaca), cronotropismo (frequenza del battito cardiaco), dromotropismo (corsa cardiaca, ovvero la capacità di condurre impulsi nervosi) e batmotropismo (eccitabilità, ovvero, l’attitudine del miocardio a contrarsi dopo aver ottenuto un’eccitazione di sufficiente entità) assumono adattamenti opposti a seconda della stimolazione del simpatico o del parasimpatico. Il primo, infatti, genera un aumento della frequenza del battito cardiaco con un conseguente aumento della pressione arteriosa, mentre il secondo stimola frequenza e pressione nel modo opposto.

Sulla base di ciò il nostro organismo adopera l’utilizzo di alcuni meccanismi fisiologici per mantenere un equilibrio all’interno del sistema nervoso autonomo e garantire quei parametri cardiaci ottimali prima citati (120/80 e 70 frequenza cardiaca). Uno di questi meccanismi, ad esempio, è dato, a livello renale, dall’aumento della secrezione di renina. Ciò avviene quando la pressione arteriosa diminuisce attivando i barorecettori del rene. L’aumento della secrezione di tale enzima può essere causato da un abbassamento della concentrazione di sodio nel rene, che viene avvertito dall’apparato juxtaglomerulare, oppure dalla stimolazione, sempre a livello renale, dei recettori del sistema adrenergico (sinonimo di sistema simpatico) beta1.

La renina ha la principale funzione di digerire un substrato peptidico epatico che prende il nome di angiotensinogeno, formando l’angiotensina 1 (decapeptide). Essa è una forma poco attiva, che presenta un’azione vasocostrittrice poco potente. Se, però, viene lavorata dall’enzima di conversione ACE, essa diviene angiotensina 2 che, invece, rappresenta un potente vasocostrittore che agisce sui suoi recettori AT1 e AT2, innalzando di nuovo la pressione arteriosa.

Nel caso di un paziente non più sano, noi possiamo utilizzare la conoscenza del meccanismo fisiologico prima citato, per la somministrazione di farmaci che possano ristabilire l’equilibrio ottimale della pressione arteriosa. Nel caso di un paziente iperteso, ad esempio, possiamo limitare la produzione dell’angiotensina 2 per diminuire la vasocostrizione abbassando, di conseguenza, la pressione sanguigna. In questo caso, quindi, agiremo con dei farmaci cosiddetti ACE inibitori, che andranno a ridurre la conversione dell’angiotensina 1 in angiotensina 2. Un ulteriore azione può essere data dall’intervento sui recettori con i quali l’angiotensina 2 interagisce per creare la vasocostrizione. Utilizzando i cosiddetti farmaci Sartani, si vanno ad occupare le sedi di interazione dell’angiotensina 2 con i recettori AT1 e AT2 (in particolare l’AT1) ottenendo così vasodilatazione e di conseguenza abbassamento della pressione.

L’abbassamento di pressione può essere ottenuta anche agendo sulla volemia, ovvero l’indice di volume del sangue. Nel caso di una dieta ricca di sodio, ad esempio, ci sarà una ritenzione maggiore d’acqua all’interno del sangue. Ciò determinerà un aumento della volemia che causerà ipertensione. Agendo con un diuretico si va ad aumentare il volume delle urine, spingendo l’organismo ad assorbire meno sodio e di conseguenza diminuendo la volemia e la pressione arteriosa.

In altri sistemi vi può anche essere la prevalenza di uno dei due sistemi nervosi. A livello vasale ad esempio, la vasocostrizione e la vasodilatazione sono quasi totalmente mediate dal sistema simpatico (adrenergico). A seconda della stimolazione o inibizione dei recettori Alfa1 o Beta1, infatti, possiamo ottenere vasocostrizione o dilatazione con conseguente aumento o abbassamento della pressione arteriosa. A livello bronchiale, invece, la stimolazione dei recettori Beta2 induce broncodilatazione, mentre la loro inibizione provoca broncocostrizione.

Inoltre vi è la presenza di un altro recettore Alfa2 che viene stimolato unicamente se la concentrazione di adrenalina presente a livello ematico è molto alta. Esso essendo un recettore presinaptico induce l’inibizione della sintesi delle catecolammine causando abbassamento della pressione. Sulla base di questo meccanismo, l’utilizzo di farmaci per l’ipertensione si basa sulla somministrazione dei cosiddetti alfa bloccanti, inibitori del recettore Alfa1 (Prazosina o Terazosina) e Beta Bloccanti (inibitori dei recettori Beta1 e 2). Questi farmaci, presentano un’azione ipotensiva più potente, in quanto, agiscono non solo a livello cardiaco con effetto inotropo e cronotropo negativo, ma anche a livello renale dove i recettori Beta1 sono presenti, andando a bloccare il processo Renina -> Angiotensina 2, anch’esso implicato nell’aumento della pressione arteriosa.

Questi farmaci, però, possono antagonizzare anche i recettori Beta2 a livello bronchiale. Qui essi sono promotori di broncodilatazione e la loro antagonizzazione, quindi, potrebbe portare come effetto collaterale degli attacchi d’asma in soggetti predisposti. In questo caso gli alfa bloccanti sono preferiti ai beta bloccanti. Esistono, però, beta bloccanti di nuova generazione che rappresentano degli antagonisti selettivi dei recettori Beta1. Essi avendo più affinità di legame per questi recettori piuttosto che per i Beta2, riescono ad ottenere l’effetto ipotensivo desiderato, senza provocare effetti collaterali legati all’apparato respiratorio.

L’effetto ipotensivo può essere anche ottenuto tramite dei farmaci agonisti dei recettori Alfa2. Stimolandoli, infatti come abbiamo visto, otterremo una diminuzione della produzione delle catecolammine, con una conseguente inibizione del simpatico che porterà ad un abbassamento della pressione arteriosa. Il farmaco agonista dei suddetti recettori prende il nome di Clonidina. Questo farmaco ha effetto ipotensivo immediato, se somministrato per via endovenosa, mentre presenta una prima fase di aumento della pressione e poi una seconda fase di diminuzione della stessa se assunto oralmente. Ciò accade in quanto, una volta nel sangue, parte del principio attivo si lega a delle proteine plasmatiche che lo rendono inattivo. Nell’arco delle 6-8 ore successive, però, il principio attivo si stacca da esse attivandosi, dando così, l’effetto ipotensivo.

Se l’assunzione di questo medicinale è associata a quella dell’acido acetilsalicilico o di un'altra tipologia di FANS, allora essa dovrà essere rimodulata. L’aspirina, infatti, attua il cosiddetto spiazzamento farmacologico, liberando più in fretta la Clonidina dalle proteine plasmatiche, rendendola più rapidamente attiva e metabolizzata. La Clonidina, quindi, dovrà essere assunta, in questo caso, più volte al giorno. Tornando al dualismo Simpatico-Parasimpatico vediamo come a livello digestivo, invece, prevalga il parasimpatico. In altri meccanismi, invece, come l’accoppiamento, vi è la collaborazione temporale dei due sistemi. Nell’uomo infatti, dapprima il sistema Parasimpatico prevale, per il raggiungimento dell’erezione per poi, in secondo luogo, far prevalere il Simpatico per il raggiungimento dell’eiaculazione.

Sistema nervoso centrale e periferico

Il sistema nervoso centrale (S.N.C.) è situato all’interno della scatola cranica e si dirama fino al midollo spinale. Esso assume una forma ad H che va a formare le cosiddette corna dorsali o ventrali. Il sistema nervoso periferico, invece, si caratterizza di afferenze ed efferenze, ovvero strutture neuronali che trasmettono l’impulso nervoso dalla periferia al sistema nervoso centrale e viceversa.

Relativamente alle afferenze, nel sistema nervoso periferico possiamo distinguere due tipi principali di sensibilità, ovvero quella epicritica e protopatica. La sensibilità epicritica è discriminata, precisa e cosciente (con ciò si vuol indicare come gli stimoli relativi a questo tipo di sensibilità sono riconoscibili dal soggetto). Grazie ad essa, ad esempio, possiamo distinguere il punto preciso dal quale può provenire un’afferenza di tipo dolorifico. Nel caso in cui ci pungiamo con un spillo, i nocicettori attivati trasmetteranno l’afferenza al primo neurone che attua una sinapsi col secondo neurone a livello delle corna laterali dorsali del midollo. A questo punto, il secondo neurone, trasmette l’afferenza al talamo che, a sua volta, tramite un terzo neurone, trasmette l’impulso a livello della corteccia post-rolandica (ogni impulso che arriva alla corteccia può essere riconosciuto e discriminato dal soggetto). Una volta alla corteccia, il sistema nervoso centrale elabora la risposta motoria (in questo caso retrarre la mano dallo spillo) che verrà inviata tramite le corna ventrali o anteriori del midollo alla periferia. (ricordiamo il sistema piramidale e extrapiramidale).

La sensibilità protopatica, invece, è caratterizzata da una minore discriminazione dello stimolo afferente, essa è perciò definita una sensibilità grossolana. Essa caratterizza soprattutto la sensibilità tattile, dolorifica e termica dei visceri. A livello intestinale, ad esempio, la crescita del volume dei batteri può urtare le fibre nervose C, responsabili del trasporto dell’impulso doloroso al primo neurone. Esso arriva nelle corna dorsali del midollo, dove il secondo neurone proietta l’afferenza verso il talamo. A questo punto, però, lo stimolo si ferma senza arrivare alla corteccia cerebrale. Ciò determina la minor discriminazione e precisione della sensazione di dolore. Il paziente che soffre di mal di pancia, in questo caso, non saprà distinguere se il dolore proviene dall’intestino, dallo stomaco o da altri organi precisi.

Che cos’è il farmaco

Esso è rappresentato da qualsiasi sostanza usata per studiare o trattare stati patologici a beneficio di chi la riceve. Esso è differenziato dal concetto di placebo tramite il quale si indica una sostanza, farmacologicamente inerte, che può provocare un effetto o sintomo sul paziente sfruttando la leva psicologica dello stesso. In questo modo si riesce anche a valutare la validità ed efficacia delle diverse modalità di cure applicabili al soggetto malato. È stato provato, ad esempio, che cure basate sulla somministrazione di un placebo, tramite iniezione sottocutanea, intramuscolare o endovenosa, hanno apportato ai pazienti reali benefici, in quanto l’effetto psicologico di queste cure, porta il paziente a sentirsi maggiormente considerato e curato e sulla base di ciò esso sarà più motivato nel seguire la cura, ne ottimizzerà gli effetti e, meno probabilmente, la abbandonerà.

Efficacia clinica: l’effetto del farmaco volto all’eliminazione della patologia o al miglioramento della vita del paziente affetto da una determinata condizione (ad esempio l’uso della morfina per alleviare i dolori apportati dalle neoplasie).

Specialità medicinale: essa è il nome di fantasia con il quale il farmaco viene messo in vendita dalle case farmaceutiche. Essa si compone dal principio attivo ed eccipienti o veicoli (acqua, olio o alcol). Esse sono sostanze che servono a coadiuvare l’assimilazione e la distribuzione del principio attivo nell’organismo. A seconda degli eccipienti utilizzati, distinguiamo i farmaci generici dai farmaci bioequivalenti. I primi, infatti, rispetto ad alcuni farmaci con una ben definita specialità medicinale, possono differire negli eccipienti affiancati al principio attivo. Tutto ciò, in alcuni casi, poteva portare dei problemi relativi soprattutto alle reazioni allergiche che gli eccipienti stessi causavano. La legge, quindi, ha introdotto i farmaci bioequivalenti che, non solo utilizzano lo stesso principio attivo, ma anche gli stessi eccipienti o veicoli.

Medicinali generici e specialità medicinali vengono associati ai foglietti illustrativi o brochure. Essi contengono la descrizione del principio attivo, della forma farmaceutica, del dosaggio, le indicazioni terapeutiche e le controindicazioni, tra cui anche le possibili interazioni con altri farmaci. Gli stessi foglietti illustrativi, però, secondo uno studio attuato dal British Medical Journal, non sono poi così attendibili. Solo il 6% delle brochure esaminate, infatti, riportavano esatte informazioni sul farmaco.

Studio e approvazione dei farmaci

Prima della loro approvazione e commercializzazione, i farmaci superano differenti fasi. Una prima fase di studio pre-clinico, una seconda di studio clinico ed una fase registrativa. Lo studio pre-clinico è caratterizzato dalla sperimentazione dei farmaci previamente attuata sui ratti, per poi passare alla sperimentazione umana della fase 1, dopo autorizzazione. Questa fase si basa sulla somministrazione del farmaco su soggetti sani (campione che varia da 20 a 80 soggetti) per valutare la farmacodinamica della sostanza, la tollerabilità nell’uomo ed il suo livello di tossicità. Più precisamente essa serve per evidenziare l’effetto principale del farmaco, la sua durata e gli effetti collaterali, insieme alla variazioni dei parametri vitali che apporta, alla definizione della Dose Letale 50 (ovvero la dose necessaria di farmaco che può causare la morte in 50 ratti su 100) e alla stabilità chimica (Stabilizzazione del farmaco tale da permettere allo stesso di esplicare le sue funzioni in un determinato arco temporale richiesto).

Successivamente si passa alla fase 2, dove i farmaci vengono usati su pazienti ospedalizzati, che compongono un campione più ampio (100-200 soggetti). Essa ha l’obbiettivo di valutare i parametri farmacocinetici (A.D.M.E) in quanto essi, in soggetti con particolari patologie o condizioni, possono variare (L’assorbimento di un farmaco in un paziente con problemi epatici o renali, ad esempio, può essere maggiore, in quanto la scissione che la molecola subisce è minore e, quindi, le dosi da somministrare, in questo caso, saranno inferiori). Infine essa studia la tossicità subacuta e cronica analizzando alcuni parametri come: Alterazioni anatomopatologiche, Effetti teratogeni, Effetti sulla fertilità, Effetti sul periodo peri- e post-natale, Prove di mutagenesi, Prove di cancerogenesi. Successivamente si arriva alla fase 3, dove suddetto campione, sale fino ad un numero di 1000-3000 soggetti. Il range di soggetti aumenta in quanto, alcuni effetti collaterali, possono manifestarsi più difficilmente e necessitano di un campione più ampio per essere studiati.

Cosa studia la farmacologia?

• Studia la farmacognosia, ovvero la fonte di derivazione del farmaco. Esistono, infatti, farmaci di origine animale (come l’insulina estratta dal fegato suino), vegetale (come la morfina estratta dal Papaver somniferum oppure l’acido acetilsalicilico estratto dal salice), minerale (come il solfato di bario usato per le radiografie) o sintetica (benzodiazepine, penicillina).
• Studia la farmacocinetica, ovvero tutto quello che l’organismo fa al farmaco in quanto non riconosciuto come Self. Essa può essere riassunta tramite l’acronimo A.D.M.E, ovvero Assorbimento (da distinguere in interno ed esterno. Quest’ultimo è rappresentato dall’assorbimento attuato fino al raggiungimento ...