Sistemi ormonali, Farmacologia

LIOTRIX

È una composizione di T3 e di T4 in rapporto 1:4. È stabile, non allergenico, ma molto costoso.

Non ha vantaggi significativi rispetto alla levotirosina.

TIROIDE SECCA ED ESTRATTI TIROIDEI

È una preparazione cruda di ormoni tiroidei derivata da tiroide animale. Può essere ottenuta una

purificazione parziale di tiroide porcina, con estrazione di tireoglobulina. Il suo impiego, in

sostituzione delle preparazioni sintetiche, non è giustificato in quanto i suoi svantaggi (possibile

antigenicità, instabilità del prodotto, imprevedibilità della potenza) sono di gran lunga superiori

rispetto all’unico vantaggio rappresentato dal basso costo. 16 di 24

IPERTIROIDISMO

I principali farmaci utilizzati nel ipertiroidismo sono le Tioamidi, gli inibitori anionici, gli ioduri e i

mezzi di contrasto iodati e lo iodio radioattivo. Per contrastare gli effetti dell’iperattività tiroidea si

usano composti simpaticolitici.

TIOAMIDI

I principali sono: propiltiouracile, metimazolo e carbimazolo (profarmaco del metimazolo).

Essi inibiscono sia i processi di iodazione della tireoglobulina mediata dalla TPO, che le reazioni di

accoppiamento di MIT e DIT. In presenza di metimazolo e propiltiouracile questi farmaci diventano

il bersaglio della reazione di organificazione dello iodio limitando l’uso della tireoglobulina come

substrato e riducendo la sintesi di T3 e T4. L’azione del propiltiouracile è reversibile poiché alla

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diminuzione della concentrazione del farmaco il complesso perossidasi-iodio torna disponibile per

iodinare la tireoglobulina, riattivando così la sintesi degli ormoni. Nel caso del metimazolo si ritiene

che il farmaco si leghi in modo covalente al gruppo eme della perossidasi la cui inibizione diventa

irreversibile e il normale processo di iodazione non riprende fino a quando non viene sintetizzato il

nuovo enzima. Essi inibiscono direttamente il processo di accoppiamento di MIT e DIT

indipendente dall’inibizione della iodazione della tireoglobulina. Inoltre il propiltiouracile, ma non il

metimazolo, ha un azione inibitoria sulla conversione del T4 in T3 a livello dei tessuti periferici ed

in particolare l’azione inibitoria del propiltiouracile si esplica sulla 5’-deiodinasi di tipo 1 presente

nel fegato e nel rene. Per os il propiltiouracile è assorbito in 20-30 min e subisce effetto di primo

passaggio ed ha emivita di 1-2h. Il metimazolo è assorbito completamente, emivita di 4-6h, ma

l’emivita plasmatica di questi due farmaci ha scarsa influenza sulla durata degli effetti clinici perché

entrambi si accumulano nella tiroide, attraversano la placenta e si accumulano nella tiroide fetale,

per cui vanno somministrati con cautela in donne in gravidanza. Il propiltiouracile è preferibile al

metimazolo in quanto ha un passaggio placentare inferiore e non è escreto nel latte, per cui può

essere utilizzato nelle fasi di allattamento.

Le tioamidi possono essere utilizzate con tre differenti approcci:

1. nel trattamento sostitutivo definitivo per il controllo sintomatologico in attesa della remissione

spontanea del morbo di Graves, però se la presenza di concentrazioni di iodio è elevata l’esito

può essere meno favorevole.

2. se l’ipertiroidismo è più grave, le tioamidi sono impiegate in associazione allo iodio radioattivo

in attesa degli effetti della terapia radiante

3. per il controllo della malattia in attesa di intervento chirurgico

Poiché l’azione di questi farmaci è a livello della sintesi, piuttosto che della liberazione degli ormoni

tiroidei, spesso sono necessari 3-4 settimane prima che i depositi di T4 si depauperino e che

quindi si manifestino gli effetti clinici, però in caso di ipertiroidismo grave o di improvviso

peggioramento della sintomatologia da tireotossicosi la somministrazione di propiltiouracile, per i

suoi effetti inibitori sulla conversione periferica di T4 in T3 con riduzione dei livelli di T3 circolante,

può trovare un’indicazione razionale in associazione ad altri approcci terapeutici di supporto. Le

tioamidi sono efficaci anche in casi di ipertiroidismo iatrogeno determinato dall’assunzione di

farmaci ricchi di iodio e in particolare l’antiaritmico amiodarone.

La reazione avversa più frequente è una eruzione maculo papulare pruriginosa a volte

accompagnata da febbre che spesso regredisce spontaneamente. Reazioni avverse più rare sono:

orticaria, vasculite, una reazione Lupus simile, ittero colestatico, e agranulocitosi il cui rischio

aumenta nei pazienti anziani e in quelli sottoposti a terapia con alte dosi di metimazolo. Le

tioamidi, ad eccezione del propiltiouracile, sono controindicate in gravidanza.

INIBITORI ANIONICI

Alcuni anioni monovalenti quali perclorati, e tiocianati inibiscono la captazione dello ioduro da parte

della tiroide mediante un inibizione competitiva dei meccanismi di trasporto. Poiché tali effetti

possono essere superati da concentrazioni elevate di ioduri, la loro efficacia è imprevedibile. Il

tiocianato può generarsi anche per idrolisi di alcuni glucosidi vegetali assunti con la dieta, quali ad

esempio i cavoli, che sono perciò considerate sostanze gozzigene. Anche il fumo di sigaretta o

l’assunzione di nitroprussiato di sodio ne possono aumentare le concentrazioni nel sangue e nelle

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urine. Tra gli inibitori anionici il più utilizzato è il perclorato di potassio che è 10x più potente del

tiocianato. L’indicazione principale è il blocco della captazione dello ioduro in pazienti con

ipertiroidismo indotto da eccesso di iodio.

IODURI

Rappresentano il rimedio più antico per i disturbi della funzionalità tiroidea, anche se oggi sono

poco utilizzati. Il razionale per il loro impiego come farmaci antitiroideo è paradossale e la

spiegazione di tale paradosso non è del tutto chiara. Essi inibiscono la captazione dello iodio, la

sua organificazione e la liberazione degli ormoni tiroidei e la proteolisi della tireoglobulina, ma in

individui sensibili possono anche indurre ipertiroidismo o far precipitare un ipotiroidismo. La

risposta agli ioduri, in soggetti ipertiroidei, è molto rapida con riduzione sintomatologica evidente

già dopo 24h di trattamento, per questo motivo il trattamento è indicato nella tempesta tiroidea. Gli

ioduri riducono la vascolarizzazione, le dimensioni e la fragilità di una ghiandola iperplasica e per

tanto sono validi nella preparazione all’intervento chirurgico. Sono somministrati come soluzione di

Lugol o come ioduro di potassio. Si verifica un aumento della concentrazione intraghiandolare di

iodio che può ritardare l’inizio degli effetti terapeutici delle tioamidi o impedire l’impiego dello iodio

radioattivo per parecchie settimane. Per questo gli ioduri andrebbero somministrati dopo l’inizio

della terapia con tioamidi ed evitati se si ritiene probabili l’impiego dello iodio radioattivo. Non

dovrebbero essere somministrati in monoterapia poiché gli effetti farmacologici non sono mai

completi e sono transitori. La loro sospensione improvvisa può causare una grave esacerbazione

della tireotossicosi. Vanno evitati in gravidanza in quanto attraversando la placenta determinano

gozzo nel feto. Per quanto concerne le reazione avverse si può avere una reazione acuta

caratterizzata da angioedema ed emorragie cutanee multiple. L’intossicazione da iodio (iodismo) è

dose dipendente, e i primi sintomi sono sapore metallico, e bruciore alla bocca e alla gola,

ulcerazione delle mucose , congiuntivite, rinorrea, febbre da farmaci, emorragie e reazioni

anafilattoidi.

MEZZI DI CONTRASTO IODATI

Ipodato, acido iopanoico, e amido trizoato somministrati per os, inibiscono la conversione del T4 in

T3 a livello epatico, renale, ipofisario e del SNC. Gli effetti di soppressione di T3 e T4 sono

prolungati suggerendo che come meccanismo d’azione aggiuntivo sia coinvolta anche l’inibizione

della secrezione ormonale tiroidea indotta dallo iodio liberato dallo iodio di questi composti. I mezzi

di contrasto iodati sono poco tossici costituendo un utile terapia aggiuntiva per il trattamento della

tempesta tiroidea e costituiscono una valida alternativa quando ioduri e tioamidi sono

controindicati. Essi non interferiscono con lo I131.

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IODIO RADIOATTIVO ( I)

È un radioisotopo che trova indicazione per la terapia della tireotossicosi con emivita d 8gg. Per os

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come I sodico in soluzione, viene assorbito rapidamente, concentrato dalla tiroide, incorporato

negli aa iodurati e depositato nella colloide dei follicoli tiroidei. Le particelle ß così rilasciate

causano distruzione del parenchima tiroideo determinando edema e infiltrazione leucocitaria,

rigonfiamento, necrosi epiteliale e distruzione dei follicoli. Questa localizzazione selettiva fa si che

le particelle distruttive agiscano quasi esclusivamente sulle cellule parenchimali della tiroide con

effetti minimi sul tessuto circostante. Utilizzando dosi appropriate si può distruggere

completamente la tiroide, mentre dosi più limitate possono risparmiare alcuni follicoli periferici.

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L’impiego dello I ha come vantaggi la facilità di somministrazione, l’efficacia terapeutica ed il

basso costo. I timori di danni genetici causati dalle radiazioni o l’insorgenza di leucemie o di tumori

solidi, anche se mai riscontrati, ne hanno indotto un impiego preferenziale per il trattamento

dell’ipertiroidismo negli adulti. Lo svantaggio principale è rappresentato dall’ipertiroidismo ritardato

che si riscontra nel 80% dei pazienti. Viene utilizzato anche in caso di gozzo nodulare tossico che

generalmente non va in contro a remissione spontanea, poiché in questo caso il rischio di

ipertiroidismo iatrogeno è molto meno frequente. Non va somministrato in gravidanza o

allattamento perché attraversa la placenta ed è escreto nel latte. 18 di 24

AGENTI SIMPATICOLITICI

Molti dei sintomi della tireotossicosi determinano un’attivazione della trasmissione simpatica per

cui agenti simpaticolitici come farmaci ß-bloccanti possono essere utili per il trattamento

sintomatico. Inoltre i ß-bloccanti hanno una certa attività di inibizione della conversione del T4 in

T3 e quelli più utilizzati sono i composti privi di attività simpaticomimetica intrinseca, come

propanololo e atenololo, che riducono tachicardia, tremore palpitazioni, ansia, e tutti gli altri stimoli

mediati dalla stimolazione adrenergica.

FARMACI DELLA CORTICALE E DELLA MIDOLLARE DEL SURRENE

MINERALCORTICOIDI

ALDOSTERONE

È prodotto dalle cellule della zona glomerulare della corteccia surrenalica. La sua secrezione è

controllata dal sistema renina-angiotensina e dalla concentrazione di sodio e potassio che sono i