Sistemi ormonali, Farmacologia

Sistema endocrino: ormone della crescita (GH)

Il GH è sintetizzato dalle cellule somatotrope della adenoipofisi. Il suo recettore, in seguito al legame di due molecole di GH, si attiva mediante dimerizzazione e determina la trasduzione del segnale all’interno della cellula mediante attivazione della tirosin chinasi citoplasmatica JAK-2, che fosforila e attiva fattori di trascrizione della famiglia STAT che regolano l’espressione genica.

Il GH ha azioni dirette come stimolazione del trasporto di aminoacidi e la loro incorporazione in proteine a livello muscolare e a livello del tessuto adiposo e la lipolisi; stimola la produzione di glucosio epatico e il sistema ematopoietico. Ha poi effetti mediati dal fattore di crescita simili all’insulina di tipo 1 (IGF-1) che agisce tramite un recettore ad attività tirosin chinasica intrinseca, svolgendo un'azione anabolica (attivazione della crescita scheletrica e dei tessuti molli mediante un effetto iperplasico associato ad aumento del trasporto intracellulare di aminoacidi e riduzione dell’escrezione renale di N e urea).

La secrezione di GH è pulsatile e regolata dal GHRH che ne stimola il rilascio, mentre la somatostatina lo inibisce. Altri fattori di regolazione della secrezione di GH sono: serotonina, agonisti α-adrenergici, ipoglicemia, aminoacidi, esercizio fisico, stress emozionali ne aumentano il rilascio, mentre agonisti β-adrenergici, IGF-1, e GH lo inibiscono. Alcuni peptidi prodotti dalla mucosa gastrica hanno un'azione stimolatoria sulla secrezione di GH e sono chiamati GHRP (GH reline) e agiscono a livello ipotalamico; recentemente è stato prodotto un peptide sintetico derivato dalla sequenza del GHRP-6 chiamato exsarelina che è in sperimentazione per la valutazione della capacità secretoria del GH.

Il GH si lega poco alle proteine plasmatiche ed ha un'emivita tra i 15-30 min. Esso viene utilizzato nella terapia sostitutiva in bambini con ipostaturismo (che può essere dovuto a deficit ipofisari e perciò definito primario o a deficit ipotalamici e perciò definito secondario); precedentemente veniva estratto dall’ipofisi di cadaveri, mentre oggi viene prodotto utilizzando il DNA ricombinante.

Il trattamento con GH ricombinante non induce tolleranza al glucosio o diabete mellito, condizioni frequenti in caso di eccessiva produzione di GH in corso di acromegalia. Viene utilizzato per il trattamento di bambine prepuberali con sindrome di Turner per stimolarne la crescita e per il trattamento di bambini nati piccoli per la loro età gestazionale che non recuperino la normale statura dopo i 4 anni. Recentemente è stato proposto un uso del GH in pazienti post-infartuati o con insufficienza cardiaca, poiché studi sperimentali hanno dimostrato un ruolo trofico sul miocardio.

Se ne fa un utilizzo nel nanismo di Laron, sindrome in cui vi è un'alterazione genica del recettore per il GH che è inattivo e per cui l’unica terapia possibile è la somministrazione di IGF-1. La somministrazione di GH umano può indurre la produzione di anticorpi antiGH, ma con le forme ricombinanti l'incidenza è modesta. La sua somministrazione che avviene per via sottocutanea può determinare reazioni locali al sito di iniezione, mentre l’insorgenza di alterazioni metaboliche, ad esempio glicidiche, si può avere inizialmente, ma si risolve spontaneamente in soggetti sani. Raramente può indurre ipertensione endocranica nei bambini e sindrome del tunnel carpale negli adulti. È stato utilizzato da atleti per le sue proprietà anabolizzanti, ma la sua somministrazione eccessiva può indurre una patologia simile all’acromegalia. Induce aumento dell’attività del CYP450 e può pertanto ridurre le concentrazioni di farmaci come corticosteroidi, anticonvulsivanti e ciclosporina; è controindicato nel diabete per i suoi effetti iperglicemizzanti e la presenza di tumori IGF-1 dipendenti.

Pegvisomant

Pegvisomant è un analogo peghilato del GH modificato per agire da antagonista recettoriale (in posizione 120 una glicina è stata sostituita da una lisina). Esso si lega al recettore ma ne impedisce la dimerizzazione e quindi gli effetti biologici del GH; determina riduzione delle concentrazioni plasmatiche di IGF-1. Utilizzato nel trattamento di pazienti con acromegalia, che non hanno risposto adeguatamente ad intervento chirurgico o radioterapia, e per i quali la terapia con somatostatina si è dimostrata inefficace. Esso agisce a valle della produzione di GH, in caso di tumori non riduce la massa di tumore ipofisaria. La sua somministrazione può causare deficit di GH, nonostante siano presenti elevati livelli sierici dello stesso.

Le reazioni avverse sono: reazioni nel sito di iniezione (eritemi e dolore risolti con trattamento sintomatico locale senza necessità di interrompere il trattamento), sudorazione, mal di testa e astenia. Non è indicato in pazienti diabetici trattati con insulina e farmaci ipoglicemizzanti a causa dell’aumento del rischio di ipoglicemia. Non è raccomandato in gravidanza e allattamento.

Fattore di rilascio del GH (GHRH)

È prodotto dai neuroni del nucleo arcuato ed agisce a livello ipofisario tramite un recettore accoppiato a proteina G localizzata nelle cellule somatotrope. Provoca un aumento di cAMP e della concentrazione citoplasmatica di ioni calcio. La somministrazione di GHRH per via endovenosa e sottocutanea provoca un aumento del GH. Analoghi del GHRH come la sermorelina hanno potenza e durata d’azione simili. Per via endovenosa l’emivita è di 60 min e non si lega alle proteine plasmatiche. La degradazione plasmatica del peptide avviene per rimozione dei primi due residui amminoterminali.

La sermorelina è utilizzata prevalentemente a scopo diagnostico per valutare la responsività ipofisaria delle cellule GH secernenti, la funzione GH residua in pazienti sottoposti a chirurgia o terapia radiante a livello ipofisario e per discriminare tra ipostaturismi da deficit di GH primario o secondario. Gli altri test per valutare la produzione di GH da parte dell’ipofisi, come curva da carico di glucosio e ipoglicemia insulinica, sono considerati di seconda scelta perché non sicuri per il paziente. L’impiego del GHRH nella terapia di bambini con deficienza di GH è rimasto allo stato sperimentale.

Dosi elevate endovena di GHRH possono indurre eritema facciale e la formazione di anticorpi circolanti, il cui ruolo non è ancora chiaro, poiché non interferiscono con la crescita e scompaiono all’interruzione della somministrazione di GHRH.

Somatostatina

È localizzata a livello ipotalamico del SNC e a livello gastroenterico. I suoi recettori sono ubiquitari; può comportarsi da neurormone inibendo la secrezione di GH, da neurotrasmettitore e neuromodulatore nel SNC e da fattore autocrino e paracrino al di fuori del SNC. Sono stati identificati 5 recettori della somatostatina che regolano diversi sistemi di secondi messaggeri: inibiscono la formazione di cAMP, riducono le concentrazioni intracellulari di Ca²⁺ e attivano i canali per il K⁺ inducendo iperpolarizzazione.

La somatostatina ha anche attività inibitoria sulla secrezione di glucagone inibendo le cellule pancreatiche che lo producono. A livello GI inibisce la secrezione ormonale di gastrina, VIP, secretina, la secrezione esocrina di HCl, pepsina, bicarbonato ed enzimi pancreatici, lo svuotamento gastrico, la contrattilità colecistica e la motilità intestinale.

Recentemente è stato dimostrato che i recettori della somatostatina sono in grado, in modelli sperimentali di tumori, di esercitare un’azione antiproliferativa diretta mediante l’attivazione di tirosino fosfatasi che inibiscono l’attività dei recettori per i fattori di crescita e dei loro effetti intracellulari, ed indiretta mediante un’azione anti angiogenica. Sono stati identificati altri peptidi simili alla somatostatina a localizzazione prevalentemente corticale e perciò denominati cortistatine.

La somatostatina non è assorbita per via orale e deve essere somministrata per via parenterale, ha un'emivita breve di 3-4 min, per cui sono utilizzati octreotide e lanreotide (analoghi maggiormente resistenti alle peptidasi ematiche con emivita di 80-90 min). Di questi sono state realizzate forme a lento rilascio (LAR) mediante la loro coniugazione con microsfere di copolimeri biodegradabili dell’acido lattico e glicolico che, in seguito a degradazione, liberano il farmaco attivo. Somministrati per via intramuscolare ogni 14-30 giorni permettono il mantenimento di livelli ematici del farmaco costanti.

La somatostatina, per la sua breve emivita, può essere utilizzata solo nelle emorragie GI grazie all’attività di riduzione del flusso ematico mesenterico. Octreotide e lanreotide sono invece utilizzati nella terapia di ipersecrezione di GH, dipendente nella maggioranza dei casi da adenomi ipofisari e che può indurre gigantismo (se l’ipersecrezione di GH è presente prima della saldatura epifisale che si determina durante la pubertà), o acromegalia (se l’ipersecrezione di GH si sviluppa dopo la pubertà).

L’eccessivo rilascio di GH può provocare ispessimento cutaneo e dei tessuti molli, alterazioni scheletriche quali l’eccessiva crescita delle ossa mandibolari, frontale, e zigomatico e delle ossa acrali che possono indurre artriti dell’anca, delle ginocchia, delle spalle e gomiti. Vengono utilizzati come trattamenti pre e postchirurgici di adenomi ipofisari GH secernenti o nei casi in cui la chirurgia non sia praticabile; sono stati approvati anche per il trattamento di tumori neuroendocrini GI, come gastrinomi, calcinoidi e insulinomi. Vengono proposti anche nel trattamento delle pancreatiti acute e nella profilassi delle pancreatiti in soggetti che devono essere sottoposti a chirurgia pancreatica (per inibizione della secrezione acida, di bicarbonato, di secretina, azione antidolorifica, antinfiammatoria e citoprotettiva).

Le reazioni avverse sono limitate al sistema GI: feci molli, calcoli biliari e malassorbimento; in una fase iniziale si può avere anche una soppressione della secrezione insulinica, per cui la somministrazione prolungata può determinare iperglicemia, anche se a lungo termine sembra essere predominante la secrezione di glucagone.

Octreotide e lanreotide attivano solo i recettori SSTR-2 e 5, ma le cellule adenomatose ipofisarie e i tumori neuroendocrini esprimono anche altri sottotipi recettoriali, per cui si è realizzato il pasireotide che attiva SSTR-1,2,3,5, che è in sperimentazione per il trattamento di acromegalia e tumori neuroendocrini. È in sperimentazione anche un’altra classe di molecole, le dopastatine, con attività sui recettori SSTR-2 e 5 e D2.

Prolattina

Essa non ha indicazioni farmacologiche di per sé, ma sono importanti i farmaci in grado di inibirne la secrezione in particolare gli agonisti dei recettori D2 della dopamina (la dopamina è un inibitore del rilascio di prolattina). Bromocriptina, pergolide, lisuride e cabergolina che sono derivati dell’ergot con attività agonista sui D2 sulle cellule lattotrope dell’ipofisi anteriore. Per via orale bromocriptina e lisuride hanno un buon assorbimento, ma biodisponibilità limitata. Il 90% dei farmaci è legato all’albumina e la loro emivita è di 6 ore, mentre quella dei loro metaboliti di 50 ore. È stata realizzata una forma LAR di bromocriptina che ne consente una somministrazione mensile. Pergolide e cabergolina hanno una farmacocinetica simile, ma emivita più lunga.

Essi sono utilizzati nel trattamento delle iperprolattinemie, dell’acromegalia e del Parkinson. La concentrazione di prolattina è elevata durante la gravidanza e permane anche durante la fase di lattazione. Se la madre non allatta i livelli di prolattina ritornano normali entro 2 settimane dal parto. Nel primo periodo post parto si possono determinare: ingorgo mammario e mastodinia (dolore alla tetta) che possono richiedere la soppressione farmacologica della lattazione. La bromocriptina è efficace quanto gli estrogeni nel prevenire l’ingorgo mammario ma ha il vantaggio di non aumentare il rischio di malattie tromboemboliche.

Gli adenomi prolattino secernenti rappresentano la principale causa di prolattinemia. L’obbiettivo del trattamento dei prolattinomi è quello di ridurre la massa tumorale con ripristino del campo visivo e della funzionalità dei nervi cranici, il mantenimento della funzionalità anteroipofisaria, la soppressione della secrezione del prodotto tumorale (prolattina) e la prevenzione della patologia. Gli agonisti dopaminergici riducono la concentrazione di prolattina e riducono la massa tumorale, ma la sospensione del trattamento provoca una rapida riespansione del tumore. Quindi il trattamento dei prolattinomi con questi farmaci deve essere considerato come terapia sostitutiva, poiché questi sono in grado di compensare il deficit di dopamina.

La riduzione di prolattina diminuisce la galattorrea e la funzionalità gonadica è ripristinata. Donne precedentemente infertili riacquistano una frequenza di gravidanze simile a quella di donne sane. Gli agonisti D2 riducono la concentrazione di GH nel 70% dei casi di acromegalia, probabilmente attraverso una interazione diretta con le cellule somatotrope adenomatose sulle quali sono presenti recettori D2 non presenti in cellule somatotrope normali.

Le reazioni avverse possono essere raggruppate in tre categorie:

• Reazioni che si manifestano all’inizio della terapia e occasionalmente durante il trattamento cronico dell’iperprolattinemia e dell’acromegalia.
• Reazioni che si manifestano durante la terapia del Parkinson.
• Problemi di teratogenicità e della terapia dell’espansione tumorale durante la gravidanza.

Dopo le prime somministrazioni, i pazienti possono accusare nausea con o senza vomito, vertigini o ipotensione ortostatica, reazioni che possono essere ridotte iniziando la terapia a basse dosi. Sono stati riportati casi di cefalea, affaticamento, crampi addominali, congestione nasale, sonnolenza, diarrea sia all’inizio della terapia che in trattamento cronico. Il trattamento cronico può determinare disturbi fibrotici e infiammatori a carico delle membrane sierose e valvulopatia cardiaca. Durante la gravidanza si raccomanda di ridurre al minimo l’esposizione fetale alla bromocriptina non essendoci dati sicuri sulla teratogenicità del farmaco. I farmaci antipsicotici che sono iperprolattinemizzanti possono interferire con l’attività agonistica della bromocriptina e abolirne gli effetti.

Ormone follicolo stimolante e ormone luteinizzante (FSH e LH)

FSH e LH sono composti da una catena α identica nei due ormoni ed una β diversa per ciascuna molecola e responsabile della specifica azione ormonale. Due complesse catene laterali di carboidrati sono attaccate le subunità α, due sono presenti sulla subunità β del FSH e una sulla subunità β del LH. Una molecola di acido sialico in posizione terminale è stata riscontrata nel 5% della catena di carboidrati del FSH e nel 1% di quella del LH. La presenza di acido sialico prolunga il processo di eliminazione determinando una maggiore emivita del FSH rispetto al LH.

Essi attivano recettori posti sulle cellule dell’ovaio (della granulosa per il recettore del FSH; tecali dell’ovaio, interstiziali e mature della granulosa per il recettore del LH) e del testicolo (del Sertoli per il recettore del FSH e di Leydig per il recettore del LH). Questi recettori attivano l’adenil ciclasi aumentando il cAMP e attivando una chinasi che determina la fosforilazione di enzimi necessari per la steroidogenesi. FSH stimola direttamente la crescita e la maturazione follicolare ed aumenta la responsività delle cellule della granulosa al LH. LH, a sua volta, favorisce la rottura della parete follicolare, provocando l’ovulazione. Al contrario la steroidogenesi testicolare richiede solo LH, che stimola la produzione di testosterone.

FSH invece interagisce con le cellule del Sertoli, che insieme al testosterone, controlla la maturazione cellulare e la differenziazione dei precursori in spermatidi, primo livello della spermatogenesi. Le cellule di Sertoli sono necessarie per il mantenimento della funzionalità del tubo seminifero e per lo sviluppo delle cellule germinali. I modulatori della secrezione di gonadotropine sono l’inibina, un ormone prodotto dalle cellule della granulosa ovarica e dalle cellule del Sertoli del testicolo in grado di inibire selettivamente la secrezione di FSH, e i peptidi oppioidi. In condizioni fisiologiche gli estrogeni ed il progesterone nella donna ed il testosterone nell’uomo inibiscono la produzione di gonadotropine.

Un’eccezione si ha alla fine della fase follicolare del ciclo quando si verifica un aumento della concentrazione di estradiolo che provoca un feedback positivo a livello ipofisario responsabile dell’aumento preovulatorio di LH. LH e FSH vengono somministrati per via intramuscolare e il fegato è la principale sede di eliminazione delle glicoproteine dopo l’eliminazione dell’acido sialico.

La gonadotropina umana menopausale (menotropina) è una preparazione purificata di LH e FSH estratta dall’urina di donne in postmenopausa usata per il trattamento dell’infertilità maschile e femminile, poiché induce crescita follicolare e stimola il recettore LH favorendo l’ovulazione nel 90% delle pazienti e la susseguente gravidanza nel 20-30% delle pazienti. Poiché essa agisce direttamente a livello ovarico, saltando i meccanismi a feedback, accade che più di un follicolo può maturare ed ovulare e si instaurano gravidanze multiple. È anche utilizzata per l’induzione della fertilità in uomini con ipogonadismo.

L’urofollitropina è una forma purificata di FSH estratta dall’urina di donne in postmenopausa ma sottoposta ad un ulteriore fase di purificazione. È utilizzata per indurre l’ovulazione in donne con ovaio policistico che non rispondono al clomifene. Il clomifene è sempre somministrato prima della menotropina e dell’urofollitropina poiché presenta...