Farmacologia completa (Farmacodinamica e Farmacocinetica)

C

Vd può essere molto grande per valore apparente ma non è reale, è il volume in cui immagino che il

farmaco si possa distribuire omogeneamente in tutto il corpo.

Rappresenta il volume di distribuzione apparente, ci da una misura di come il farmaco si

distribuisce , se il valore di Vd è molto grande significa che la sua concentrazione nel sangue è molto

bassa ma magari è molto concentrata in un tessuto.

Vd ALTO FARMACO NO DISTRIBUITO BENE

Vd BASSO FARMACO PRESENTE NEL SANGUE E SI DISTRIBUIRA BENE

CLEARANCE: ci da idea della velocità di eliminazione del farmaco

E il rapporto tra la velocità di eliminazione del farmaco (attraverso tutte le possibili vie) e la sua

concentrazione in un fluido biologico.

Cl= Velocità di eliminazione

C

Clearance renale: eliminazione del farmaco immodificato nell’urina

Clearance epatica: biotrasformazione del farmaco in uno o più metaboliti, escrezione del farmaco

immodificato nella bile o per entrambi i processi. Il metabolismo è una forma di eliminazione del farmaco e

quindi una clearance.

Per la maggior parte dei farmaci, la clearance è costante entro l’intervallo di concentrazioni plasmatiche o

La velocità di eliminazione di una farmaco è

ematiche che si incontrano nella pratica terapeutica.

direttamente proporzionale alla sua concentrazione Velocità di eliminazione = Cl x C

Esistono alcuni farmaci che non hanno una clearance costante ma variabile.

- Se la Clearance è costante entro l’intervallo di concentrazioni plasmatiche o ematiche che si incontrano

nella pratica terapeutica, l’eliminazione non è saturabile.

- Nel caso di farmaci che mostrano un’eliminazione saturabile (es: fenitoina, aspirina, etanolo), la Clearance

varia a secondo della concentrazione del farmaco che si è raggiunta.

- la maggior parte delle vie di eliminazione del farmaco diventano saturabili per dosi elevate.

CLEARANCE FLUSSO DIPENDENTE: farmaci con effetto di primo passaggio molto importante come

oppioidi, anestetici locali e betabloccanti. Essi vengono eliminati con efficacia.

Basta un giro di circolo al fegato per essere eliminati anche del 70%.

L’eliminazione di questi farmaci dipende dal flusso ematico attraverso l’organo di eliminazione .

EMIVITA : è il tempo necessario perché il contenuto del farmaco nell’ organismo si riduca del 50%

Se si considera il corpo come un unico compartimento di dimensioni uguali al Vd, l’andamento temporale

del farmaco dipende dal Vd e dalla Clearance t1/2 = 0.7 x Vd

Cl

L’emivita è un parametro utile per definire il tempo necessario per raggiungere il 50% della concentrazione

allo steady-state (o per ridurre la concentrazione ematica al 50% dello steady-state dopo una modifica del

regime posologico di somministrazione (inizio o riduzione).

L’emivita è un parametro utile per stimare un appropriato intervallo di somministrazione.

Una corretta posologia so che dopo 4 emivite ho eliminato tutto il farmaco.

Il vantaggio di una corretta posologia è che otterrò dei picchi di Cmax superiori a una singola

somministrazione.

STATO STAZIONARIO si verifica alla 4^ emivita

BIODISPONIBILITA è la frazione di farmaco che arriva alla circolazione sistemica, ovvero la frazione di

farmaco intrasformato per assorbimento incompleto e effetto di primo passaggio.

Rapporto di estrazione epatica (ER) ER = Clfegato

Q

Il fegato estrae una dose di farmaco.

Biodisponibilità sistemica (F) F = f x (1-ER)

Q= flusso ematico nel fegato, normalmente è pari a 90 L/h in un uomo di 70 kg

f= entità dell’assorbimento

BIODISPONIBILITA ASSOLUTA: è l’ AUC per via orale rispetto all’ AUC per via endovenosa, ovvero il

rapporto tra le due.

- Può cambiare a seconda della via di somministrazione

- E influenzata da parte di patologie epatiche

- C’è interazione tra farmaci durante l’ assorbimento, AUC ridotta fortemente, l’ interazione ad esempio tra

liprofloxcina- antiacidi ( malox)

- La formulazione in eccipienti modifica la velocità di assorbimento, la permanenza del farmaco e la

biodisponibilità.

BIODISPONIBILIT RELATIVA: rapporto tra AUC del mio prodotto farmaceutico e un altro prodotto con

stesso principio con stesso principio ma formulazione farmaceutica differente. Un farmaco equivalente ha

la stessa composizione qualitativa e quantitativa di principi attivi, stessa forma farmaceutica, stessi

eccipienti. BIOEQUIVALENTE

Perché un farmaco sia equivalente e sia disponibile in commercio è necessario che sia e

la BIODISPONIBILITA

questo lo calcolo con

Modifiche della velocità di assorbimento e dell’entità della biodisponibilità possono influenzare sia la

durata d’azione che l’efficacia della stessa dose di farmaco somministrato in diverse formulazioni.

BIOEQUIVAENTI: quantità di principio attivo che arriva in circolo deve essere uguale nel farmaci

bioequivalenti.

Per un corretto regime posologico devo conoscere molti fattori quali: la biodisponibilità, clearance, emivita,

volume di distribuzione, dose minima e dose massima.

In funzione dell’ obbiettivo terapeutico posso usare concentrazioni bersaglio differenti.

l’ importante è avere una concentrazione stazionaria del farmaco per avere un effetto costante.

STEADY-STATE devo somministrare dose di mantenimento, la velocità con cui somministro il farmaco è la

velocità con cui lo elimino.

Per ottenere una concentrazione allo steady-state è necessario somministrare ogni volta un quantitativo di

farmaco pari al quantitativo di farmaco eliminato dal momento dell’ultima somministrazione: a questo fine

è necessario calcolare la dose di mantenimento.

LA CLEARANCE SERVE A CALCOLARE LA DOSE DI MANTENIMENTO.

Cl x Tc TC = concentrazione plasmatica all’organo bersaglio che determina l’ effetto.

Se la TC per il farmaco è conosciuta, sarà la clearance del paziente a determinare la velocità di

somministrazione ottimale del farmaco.

Velocità di somministrazione (orale)= Velocità di somministrazione

F orale

Per somministrazioni ripetute, la dose di mantenimento viene calcolata da:

Dose di mantenimento= velocità di somministrazione x intervallo tra le dosi

Dose di mantenimento. Immaginiamo di avere un paziente da digitalizzare, ha avuto uno scompenso

cardiaco e dobbiamo dargli la digossina . pero devo sottoporlo a un trattamento cronico.

Clearance della digossina= 1.6 ml x min-1 x kg-1

Biodisponibilità orale della digossina (F)=0.7

TC = 1.5 ng/ml concentrazione efficace della digossina

Velocità di somministrazione:

TC x Cl/F= 1.5 ng ml-1 x 1.6/0.7 ml x min-1 x kg-1= 3.43 ng . min-1 . kg-1

Devo poi normalizziamo per il peso del paziente:

3.43 ng . min-1 . kg-1 x 69 kg= 236 ng . min-1

questo è per avere la dose costante in 1 intervallo di tempo allora se se l’intervallo di somministrazione è di

24 ore, la dose di mantenimento è:

236 ng . min-1 x 60 min/ ora x 24 ore= 0.34 mg nelle 24 h

Con questa dose avrò una concentrazione costante di farmaco nel tempo.

Non sempre la dose di mantenimento è ottenibile in tempi rapidi, ci sono farmaci con tempo di emivita

talmente lunghi che lo stato stazionario si raggiunge in tempi lunghissimi.

la concentrazione massima nel sangue si ottiene alla 4^ emivita.

Per facilitare il raggiungimento dello stato stazionario si utilizza la dose di carico.

DOSE di CARICO facilita il raggiungimento dello stato stazionario deve essere comunque nei limiti della

finestra terapeutica, si usa quando farmaco ha tempo di emivita molto lungo.

- Viene somministrata all’ inizio della terapia ha lo scopo di far salire rapidamente la concentrazione

plasmatica del farmaco fino alla concentrazione bersaglio.

- Viene somministrata anche in caso di emergenza

Vd è un parametro che collega quantità di farmaco nell’ organismo e la concentrazione.

il volume di distribuzione misura il rapporto tra quantità di farmaco presente nell’ organismo subito dopo la

somministrazione diviso la concentrazione nel sangue.

Dose di carico= quantitativo di farmaco presente

nell’organismo immediatamente = Vd x TC

dopo la dose di carico

Uso la concentrazione plasmatica che arriva all’ organo bersaglio e determinerà l’ effetto.

Per digossina la dose di carico è bene frammentarla in qualche ora perché pericoloso,.

Per il calcolo della dose di carico è importante considerare la distribuzione del

farmaco (sistemi multicompartimentali) :

a)se la velocità di assorbimento è relativamente rapida vs distribuzione, la concentrazione del farmaco nel

plasma che risulta da una dose di carico appropriata, calcolata in base al Vd, può risultare nelle fasi iniziali

considerevolmente più elevata di quanto si desidera.

Se il farmaco viene velocemente assorbito ma poi lentamente si distribuisce nei tessuti, allora andranno

velocemente in dosi elevate di farmaco negli organi più perfusi lederanno gli organi.

b) insorgono gravi problemi di tossicità, anche se solo transitori. Ex: effetto tossico immediato della

lidocaina somministrata per ev come antiaritmico

es.la lidocaina ha importante effetto di tossicità sul sistema nervoso centrale, è un anestetico locale; alte

dosi possono portare a convulsioni e addirittura a coma.

c) importanza della velocità di somministrazione, che è cruciale talvolta per prevenire eccessi di

concentrazioni del farmaco: è quasi sempre buona norma somministrare lentamente il farmaco per via

endovenosa (in tempi dell’ordine dei minuti vs secondi). Non somministrare in bolo.

Ex: digossina per os (o anche e.v.) somministrata in dose iniziale di 0.5 mg seguita da una dose di 0.25 mg

dopo 6 o 8 ore con attento monitoraggio del paziente.

FARMACODINAMICA è lo studio degli effetti dei farmaci e del loro meccanismo d’ azione .

Il nostro corpo è provvisto di molecole recettoriali (proteine) che ricevono il messaggio del farmaco.

Come il farmaco si lega al recettore? La capacità di legame è detta AFFINITA correla la

concentrazione farmaco-sito bersaglio e la capacità di legarsi al recettore.

Il numero totale di siti recettoriali spesso limita l’ effetto max del farmaco.

L’ affinità definisce la capacità di legame tra un farmaco presente a una certa concentrazione e il recettore.

Il numero totale di siti recettoriali è il numero di punti in cui il recettore si lega al farmaco.

PIU ALTO NUMERO DI SITI RECETTORIALI PIU IL FARMACO PUO LEGARSI.

I recettori sono responsabili della selettività dell’ azione farmacologica. Non esistono farmaci specifici per

un determinato effetto. Generalmente i farmaci determinano pi&ug