Farmacologia completa (Farmacodinamica e Farmacocinetica)

Farmacologia

La farmacologia è la scienza che studia l'interazione di molecole col nostro corpo. Normalmente interagiscono con legami chimici e, interagendo, portano all'attivazione o inibizione di normali processi organici attraverso dei recettori che interagiscono con il farmaco. I recettori normalmente sono proteine.

Effetti dei farmaci

Effetto terapeutico su processi organici del paziente. Effetto tossico su processi biologici di parassiti, se deve bloccare infezione batterica, ad esempio farmaci antitumorali.

Farmaci xenobiotici ed endogeni

I farmaci xenobiotici sono sostanze non sintetizzate dall'organismo, sono sostanze chimiche estranee dal nostro corpo. Ci sono poi sostanze endogene, farmaci sintetizzati dall'organismo di origine naturale, ad esempio gli ormoni.

Esempi di farmaci

• Malox: è una sospensione costituita da una miscela di due basi forti: idrossido di alluminio e idrossido di magnesio. Hanno pH molto alto, alzano il pH e abbassano l'acidità dello stomaco, non agisce su una proteina recettore. Annulla l'acidità mediante una reazione acido-base.
• Diuretici: non hanno un recettore che determina la risposta, agiscono in maniera osmotica sui tubuli renali.
• Il precursore dei cortisonici nel nostro corpo è il cortisolo che viene prodotto dalla corticale del surrene. È una sostanza endogena.

Concetto di medicinale

Cos'è un medicinale? Art.1 DL 219 24 aprile 2006: ogni sostanza o associazione di sostanze con proprietà curative o profilattiche per le malattie umane. Può essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica o essere utilizzata a scopo diagnostico.

Il concetto di medicinale è relativo perché la capacità del farmaco di avere un effetto terapeutico dipende strettamente dalla dose (si ha un effetto terapeutico con dosi basse mentre si ha un effetto tossico con dosi elevate; la maggior parte degli effetti tossici o avversi dei farmaci dipende da un eccesso di dose), il paziente, la condizione del soggetto, l'ambiente, l'età, le patologie, caratteristiche genetiche e l'effetto placebo.

Effetti avversi dei cortisonici

Non è possibile fare una terapia con cortisonici per lungo tempo senza indurre effetti avversi molto importanti sul paziente, perché, ad esempio, inducono un aumento della glicemia, sono immunosoppressivi e provocano squilibri a livello del metabolismo intermedio.

Metabolismo del farmaco

Nel fegato vi è il corredo enzimatico per trasformare il farmaco. Accanto alla farmacologia esiste anche la tossicologia, la quale si occupa degli effetti di tipo tossico delle sostanze sul nostro corpo.

Veleni e tossine

Veleno: sostanza chimica che non presenta alcuna dose o concentrazione per le quali si possa avere un effetto positivo terapeutico, diagnostico o profilattico per l'uomo o gli animali. Anche alle minime concentrazioni hanno effetto tossico. Tra queste sostanze ci sono le tossine, le quali sono di origine naturale (prodotte da animali o piante); diversi sono i veleni di tipo inorganico come mercurio, arsenico e piombo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica è parte della farmacologia che si occupa dell'interazione del nostro corpo con il farmaco. Si occupa di:

• Somministrazione-assorbimento
• Distribuzione
• Biotrasformazione o metabolismo
• Eliminazione

Somministrazione e assorbimento

Quando somministro il farmaco posso usare varie vie (es. endovenosa, via aerea). Il farmaco dal sito di iniezione deve andare al sito d'azione, verso l'organo bersaglio, e il veicolo che lo trasporta è il plasma. Caso eccezionale è la via endovenosa che non porta un assorbimento perché il farmaco va direttamente in circolo, la dose che somministro è esattamente quella che va in circolo.

Aspirina: è un acido debole, viene assorbito nello stomaco e nel duodeno. Quando è presente nel lume intestinale, prima di passare nei capillari che irrorano l'intestino deve attraversare l'epitelio (la barriera mucosale). C'è un passaggio attraverso delle barriere cellulari.

Distribuzione del farmaco

Una volta nel sangue il farmaco sarà in forma libera o in forma legata. Il farmaco nel sangue troverà delle proteine e, avendo la capacità di legare principalmente l'albumina, tenderà a legarsi alle proteine plasmatiche. La forma libera e quella legata sono in equilibrio tra loro. La forma legata non attraversa l'endotelio dei vasi, non arriva al sito d'azione. L'azione del farmaco è legata, limitata alla forma libera. Infatti, il farmaco legato alle proteine plasmatiche non riesce a passare dai vasi verso i tessuti e quindi non arriverà al sito d'azione; la forma libera invece passa e va verso i tessuti. Man mano che il farmaco in forma libera passa ai tessuti, quello in forma legata si libera e passerà anche lui, compensando sempre il loro equilibrio.

Tropismo selettivo e assorbimento

Tropismo selettivo: è la tendenza di alcuni farmaci a localizzarsi prevalentemente e accumularsi in un organo, apparato, tessuto o cellula. I farmaci non possono rimanere troppo a lungo nel nostro organismo, dobbiamo conoscere questo tempo di rimanenza per calcolare una posologia corretta. Si arriva all'assorbimento, normalmente le molecole dei farmaci sono molto piccole; per passare nei tessuti può passare attraverso la parete epiteliale utilizzando i pori mediante una diffusione acquosa, può passare attraverso diffusione semplice o attraverso vescicole di membrana.

Modalità di diffusione

• Eparina: anticoagulante parenterale con grosso peso molecolare. Le membrane sono costituite da fosfolipidi (strutture costituite da glicerolo e acidi grassi); il glicerolo è la parte polare mentre l'acido grasso è la parte lipofila. Le membrane cellulari hanno grande affinità per i lipidi.
• Diffusione acquosa: avviene a livello di compartimenti acquosi dell'organismo (spazio interstiziale e citosol, ecc.) e attraverso le giunzioni serrate delle membrane epiteliali e dell'endotelio dei vasi ematici. Il passaggio avviene attraverso pori acquosi: il flusso acquoso trascina molecole di farmaco. Passaggio riservato a molecole di piccole dimensioni.
• Diffusione lipofila: passaggio dei farmaci attraverso le barriere lipidiche (membrane cellulari). Maggiore per molecole ad elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua.
• Diffusione facilitata e trasporto attivo: necessita di una molecola carrier a livello della membrana. Passaggi riservati per molecole molto grandi o poco liposolubili, come peptidi e aminoacidi, glucosio.
• Trasporto attivo: avviene anche contro gradiente di concentrazione e dipende da apporto di energia (ATP); necessita di energia perché può avvenire anche contro gradiente di concentrazione.
• Diffusione facilitata: ha bisogno del carrier ma non di energia perché il trasporto avviene verso un gradiente di concentrazione e non contro.
• Endo-esocitosi: sostanza inglobata dalla membrana cellulare mediante formazione di una vescicola di nuova formazione. La sostanza viene poi rilasciata all'interno del citosol (endocitosi) o nello spazio extracellulare (esocitosi). Esempio: liberazione di neurotrasmettitori a livello neuronale.

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

Le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco condizionano il passaggio con membrana per diffusione semplice:

• Dimensioni molecolari: più è piccola una molecola di farmaco, tanto più facile sarà il suo passaggio.
• Grado di ionizzazione: elettroliti deboli. I farmaci sono quasi sempre elettroliti deboli, ovvero una molecola che in funzione del pH in cui si trova può avere un certo grado di ionizzazione differente e quindi essere carichi o neutri. A seconda del pH sono ioni o cationi, ma perché passi deve essere neutro.
• Lipofilia: è l'affinità per i lipidi, i farmaci molto lipofili passano più facilmente.
• Coefficiente di ripartizione: la lipofilia del farmaco la misuro con il coefficiente di ripartizione, che è la misura di quanto un farmaco si disponga in un sistema bifasico, ovvero di quanto farmaco si concentri in una fase oleosa rispetto a una fase acquosa. Rapporto di concentrazione del farmaco in soluzione oleosa rispetto alla concentrazione nella fase acquosa. Se il coefficiente di ripartizione è alto il farmaco è lipofilo, se è basso il farmaco è idrofilo. Farmaci idrofili non arrivano al cervello.

Legame con proteine plasmatiche

Quando parlo di assorbimento del farmaco non devo parlare di proteine plasmatiche, prima di legarsi il farmaco deve essere assorbito. Un farmaco legato non attraversa le membrane, per il primo fattore ovvero avrà ingombro molecolare notevole. Altro fattore che condiziona è il fatto che le proteine possono avere delle cariche che respingeranno il passaggio.

Tema libero esame

Potrebbe essere l'assorbimento farmaci: NON SCRIVERE CHE ASSORBIMENTO È CONDIZIONATO CON il LEGAME DELLE PROTEINE PLASMATICHE, È SBAGLIATO PERCHÉ SE IL FARMACO DEVE ESSERE ASSORBITO NON PUO ANCORA ESSERE LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE. Prima il farmaco viene assorbito, dopo si lega alle proteine plasmatiche! Però il legame con le proteine plasmatiche condiziona il passaggio attraverso le membrane.

Fattori che determinano il passaggio attraverso la barriera cellulare

La concentrazione: quanto maggiore è l'area di assorbimento, tanto maggiore sarà il flusso per l'unità di tempo. Quanto maggiore è la lipofilia, ovvero il coefficiente di ripartizione, tanto più il farmaco sarà assorbito. Se la barriera epiteliale è monostratificata ci sarà un passaggio più veloce e viceversa.

Diffusione e legge di Fick

La diffusione è regolata dalla legge di Fick: Flusso (molecole per unità di tempo) = (C1-C2) x Area x Coefficiente di ripartizione / Spessore.

Equilibrio e farmaci liberi

All'equilibrio, un farmaco libero non elettrolitico sarà presente in uguali concentrazioni ai due lati della membrana. All'equilibrio, un farmaco libero con caratteristiche di elettrolita debole sarà presente in concentrazioni differenti ai due lati della membrana in dipendenza del valore di pH nei due ambienti. Una base in ambiente basico è neutra ma se la metto in ambiente acido si protonerà.

Equazione di Henderson-Hasselbalch

Per sapere se un farmaco che normalmente è un acido debole o base debole si trova in forma neutra o in forma protonata o dissociata, utilizzo l'equazione di Henderson-Hasselbalch con cui saprò il rapporto tra la forma protonata e quella non protonata di un acido e una base in funzione del pH di partenza e del pK dell'elettrolita debole.

Aspirina e ambiente acido

L'aspirina è acido acetilsalicilico, è quindi un acido debole. Se assumo una compressa, una volta nello stomaco trova un ambiente acido, sarà presente più in forma neutra perché un acido in ambiente acido è neutro, e ci sarà solo una minima quota dissociata. Saprò la quota di farmaco neutro attraverso l'equazione di Henderson-Hasselbalch. Una volta che il farmaco è dissociato non riesce più ad attraversare le membrane perché rimane carico. Intrappolamento ionico è predisponente ad un assorbimento quasi totale dei farmaci.

Vie di somministrazione

Uso sistemico

Per ottenere livelli significativi in tutto il corpo.

Uso topico

Per rimanere più localizzato e risente degli effetti sistemici. Possiamo avere sia effetto topico che sistemico, ad esempio nella via sottocutanea, come per la somministrazione di insulina e anestetici locali.

Uso regionale

Voglio che il farmaco arrivi nella regione mirata, si usano anche le arterie, è molto delicata e poco utilizzata. Esempio: per somministrazione mirata di antitumorali.

Via enterale

Implica la somministrazione del farmaco a livello del tratto gastroenterico:

• Orale (per os)
• Sublinguale o buccale
• Rettale

Vie parenterali

Definite così perché si utilizzano degli aghi per arrivare più o meno in profondità nei tessuti:

• Intravascolare: endovenosa (e.v.), intraarteriosa, intracardiaca
• Intramuscolare
• Sottocutanea (s.c.)
• Intradermica

Vie d'organo

Definite a seconda dell'organo o della regione in cui sono applicate. Ad esempio:

• Intratecale: consente di attraversare le meningi e passare oltre la BEE e arrivare al sistema nervoso centrale.
• Intrarticolare: per somministrare antidolorifici a livello articolare.
• Inalatoria: è una via sia topica che sistemica. Topica quando dobbiamo curare una patologia a livello dell'apparato respiratorio, sistemica quando somministriamo gas anestetico.
• Via intracavitaria: intraperitoneale, intrapleurica.
• Via transcutanea: farmaco applicato a livello della cute deve attraversare la struttura epidermica, in genere è topica ma vi sono delle forme sistemiche.
• Oculare
• Via transmucosale: vaginale, ecc.

Scelta della via di somministrazione

La scelta della via di somministrazione del farmaco dipende da diversi fattori quali: le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, la strategia terapeutica adottata, le considerazioni di ordine pratico-psicologico. Le vie enterali sono semplici e non necessitano di personale specializzato, ma è soggetta a condizioni chimico-fisiche variabili.

Via orale

• Vi sono numerosi fattori che influenzano l'assorbimento quali:
• La superficie di assorbimento: la superficie che è predisposta in maggior misura all'assorbimento dei farmaci è l'intestino tenue perché ha 220 mq di superficie assorbente. Lo stomaco ha 1 mq, questo ci dice perché l'aspirina in parte viene assorbita nel duodeno.
• Flusso di sangue nel sito di assorbimento: importante perché tanto più è elevato il flusso di sangue tanto più farmaco viene portato in circolo nell'unità di tempo, viene mantenuto il gradiente di concentrazione.
• Caratteristiche chimico-fisiche: se lipofilo ben assorbito, se idrofilo poco assorbito o più lentamente.
• La motilità dello stomaco e transito intestinale: lo stomaco ha un comportamento bimodale. Quando è vuoto ha delle contrazioni molto forti ogni 30 minuti e si apre il pirolo, quindi se somministriamo a stomaco vuoto sappiamo che dal tempo di somministrazione al massimo passerà 30 minuti prima che arrivi al duodeno. Dopo un pranzo il tempo di latenza può essere lunghissimo. Quindi per avere effetto rapido a livello orale è più conveniente darlo a stomaco vuoto. L'intestino è dotato di peristalsi, ci sono farmaci con capacità di modularla. Nell'ambito di interazioni tra farmaci, se do uno che accelera la motilità e uno che viene assorbito a livello duodenale, l'assorbimento del secondo farmaco viene ridotto.
• Tipo di preparazione: infatti le sospensioni hanno effetto più rapido rispetto alla compressa, perché nella sospensione il principio attivo in parte è già disciolto.
• Concentrazione del farmaco nei siti d'azione e metabolismo epatico: farmaci assorbiti entrano in vena porta, il passaggio di alcuni farmaci è letale allora il fegato li distrugge. I farmaci vengono assorbiti a livello duodenale, entrano nella vena porta e da qui possono arrivare agli epatociti, però per alcune classi di farmaci l'effetto di primo passaggio è letale (ad esempio la morfina subisce un effetto epatico che provoca la distruzione del 70%).

Svantaggio principale

La degradazione da parte del fegato è detto effetto di primo passaggio. Compressa: quando arriva allo stomaco prima vi è la disaggregazione dove la capacità di compressione dello stomaco la frattura, dopo di che c'è dissoluzione dove nei frammenti il principio attivo viene dissolto e lo potremo assorbire.

Via sublinguale

Vantaggio è che il farmaco passa velocemente in vena cava superiore ed evita l'effetto di primo passaggio epatico.

Via rettale

Da usare nel caso il paziente vomiti, per mantenere così livelli costanti di farmaco durante la notte, da usare anche se il farmaco ha sapore sgradevole. Non è utilizzabile nel caso in cui siano sostanze irritanti e vi può essere un mancato assorbimento.

Vie parenterali

• Ad esempio, la via intravascolare per soluzioni a scopo terapeutico e nutrizionale, il farmaco viene introdotto direttamente in circolo in unico bolo o per infusione continua (fleboclisi).
• Endovenosa: vantaggio è che ho la concentrazione esatta di farmaco nel sangue, è utilissima nelle emergenze ed è anche possibile utilizzare farmaci lievemente irritanti, questo la distingue dall'intramuscolare. Se somministro molto lentamente posso anche utilizzare soluzioni lievemente ipertoniche. Lo svantaggio maggiore è che è difficile da bloccare, reazioni anafilattiche e reazioni da pirogeni. Le soluzioni per uso endovenoso devono essere limpide, senza precipitati, sterili e apirogene. I pirogeni sono sostanze di natura peptidica che derivano dalle cellule batteriche e inducono aumento della temperatura. Non praticabile con soluzioni oleose e ipotoniche!
• Endoarteriosa: farmaco direttamente all'organo bersaglio.

Via intramuscolare

Somministra volumi piccoli di farmaco e ha assorbimento rapido. Utile per soluzioni acquose e oleose (quelle oleose sono dette RETARD, mantengono un valore costante di farmaco nelle 24 ore). Non è praticabile durante la terapia con anticoagulanti, sennò si provoca la necrosi del tessuto. Eventuale sviluppo di effetti avversi dopo somministrazione di forme deposito non è arrestabile, dolore (per distensione e irritazione del tessuto muscolare), lesioni nervose o vascolari (per imperizia); ascessi o necrosi (iniezione di sostanze irritanti e/o insufficiente controllo dello stato di asepsi). Se la formulazione è sbagliata il retard è difettoso e la dose non copre le 24 ore, può rilasciare tutto il farmaco in poco tempo e l'effetto diventa tossico. Sedi somministrazione: dorsoglutea, ventroglutea, deltoidea, vastolaterale, rettofemorale.

Via sottocutanea

Vantaggi sono assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento e regolare per sospensioni (es.: per insulina, variando la dimensione delle particelle o formando complessi con proteine).