Farmacologia cellulare e molecolare

–  COMPLESSO  SNARE  

 –  COLLATERALE  DI  RENSHAW  (cos’è  questo?  È  il   collaterale  inibitorio  che  controlla  l’attività  dei  

motoneuroni  alfa).  

Queste  due  tossine,  sono  uno  dei  principali  esempi  che  si  usano  in  farmacologia  per  dimostrare  che  un  

bersaglio  molecolare  non  è  sufficiente  ad  identificare  un’attività  tossicologica  e  farmacologia.  Qui  infatti  il  

taglio  è  sulle  stesse  proteine,  ma  la  risposta  finale  è  opposta.  Qui  infatti  l’effetto  finale  è  a  livello  di  un  

motoneurone  alfa,  in  cui  l’azione  è  applicata  ad  un  collaterale  glicinergico;  l’attività  di  questi  motoneuroni  

di  solito  è  inibita  da  tali  collaterali  che  rilasciano  continuamente  glicina  e  li  inibiscono.  

C’eravamo  lasciati  su  questa  cosa  qua,  su  questo  interrogativo,  soprattutto  per  

quanto  riguarda  i  biologi.  

Vi  ho  lasciati  con  questo  interrogativo  perché,  oltre  al  fatto  che  lo  tratto  nel  mio  

lavoro  e  che  come  argomento  mi  piace  tantissimo,  è  l’esempio  che  utilizzo  

normalmente  per  provare  a  capire  che  il  bersaglio  molecolare  di  una  molecola,  non  

necessariamente  di  un  farmaco  ma  una  sostanza  qualsiasi,  non  significa  capirne  

veramente  il  funzionamento.    

Si  usa  come  esempio  la  tossina  botulinica  e  quella  tetanica  per  provare  a  

rappresentare  come  uno  stesso  bersaglio  molecolare,  possa  generare  un  effetto  

opposto  sull’organismo.  

Con  la  tossina  botulinica  si  muore  di  paralisi  flaccida  mentre  con  la  tossina  tetanica  

si  muore  di  paralisi  spastica,  nonostante  il  bersaglio  molecolare  sia  lo  stesso.  

Entrambe  le  tossine  agiscono  sulle  sinapsi  

Abbiamo  detto  che  tutti  i  diversi  punti  della  sinapsi  si  prescrivono  molto  bene  ad  

una  regolazione  farmacologica,  anzi  la  maggior  parte  dei  farmaci  oggigiorno  in  un  

qualche  modo  attivano  o  spengono,  quindi  regolano,  le  attività  delle  sinapsi.    

Quindi  attivano,  regolano  o  spengono  l’attività  di  un  sistema,  ed  è  da  questo  che  è  

dovuto  il  loro  effetto  terapeutico.    

[slide  mancante]  

Questi  sono  alcuni  punti  di  cui  ve  ne  parlerò.  Vi  ho  aggiunto  questa  slide  che  mi  è  

piaciuta  molto,  dove  praticamente  potreste  studiare  metà  corso  qui  sopra.  

Mette  tutti  i  bersagli  molecolari  di  cui  vi  ho  parlato,  tra  cui  i  canali  del  calcio,  canali  

del  sodio,  i  trasportatori,  i  recettori  pre  e  post-­‐sinaptici  e  per  ciascuno  di  questi  vi  

dice  un  effetto  farmacologico,  i  farmaci  o  le  sostanze  che  agiscono  su  questi  che  

servono  a  dimostrare  la  veridicità  di  quanto  abbiamo  detto.  

Farmaci  che  stimolano  i  recettori  post-­‐sinaptici:  nicotina,  muscarina  e  ACh.  

Non  sono  farmaci,  a  parte  la  nicotina  quando  si  vuole  smettere  di  fumare.  

Farmaci  che  ancora  stimolano  i  recettori  post-­‐sinaptici:  tropina.  

Farmaci  che  bloccano  la  retroazione,  per  esempio  la  cocaina.  

Potete  trovarlo  come  esempio  che  può  essere  utile  per  rivedere  le  cose  che  in  quella  

figura  abbiamo  visto  in  maniera  molto  semplificata  del  neurone  pre-­‐sinaptico  e  

post-­‐sinaptico.  

Esistono  delle  molecole  capaci  di  regolare  il  rilascio  delle  vescicole?  E  se  esistono,  

come  funzionano?    

Si  è  venuto  a  sapere  che  queste  due  molecole  erano  le  due  più  grandi  tossine  che  

sono  state  le  più  studiate  in  natura,  che  sono  il  prodotto  del  clostridium  tetani  e  del  

clostridium  botulinum,  cioè  la  tossina  tetanica  e  la  tossina  botulinica.  

Perché  agiscono  in  diversi  modi?    

Questa  mi  serve  d’aggancio,  solo  per  ricordavi  su  come  è  fatto  il  terminale.  

Tutti  gli  eventi  che  vedete  lì  avvengono  contemporaneamente  ad  una  velocità  

elevatissima,  avvengono  migliaia  di  volte  in  un  secondo.  

Ma  quelle  vescicole  che  normalmente  rappresentiamo  attaccate  lì,  in  realtà  

subiscono  un  ciclo  in  cui  sono  libere  nel  terminale.  

Esse  sono  libere  nel  terminale  quando  devono  essere  accumulate,  quando  il  

neurotrasmettitore  deve  essere  immagazzinato  contro  gradiente,  dopo  di  che  

devono  tornare  perché  non  sono  utilizzabili.  

Il  sistema  non  le  può  utilizzare  per  aumentare  il  rilascio  del  neurotrasmettitore.  

Quelle  che  il  sistema  può  utilizzare  sono  queste  perché  una  volta  che  il  

neurotrasmettitore  è  stato  immagazzinato  vengono  ancorate  al  terminale.    

Per  questo,  quando  il  calcio  entra  nella  cellula,  quando  il  neurone  si  depolarizza,  la  

risposta  viene  in  millisecondi.  

Se  dovessero  arrivare  da  qua  (*più  o  meno  all’altezza  di  dove  avviene  la  

gemmazione),  alle  vescicole  occorrerebbero  dei  secondi,  minuti  o  delle  ore,  perché  

sarebbe  un  movimento  continuo  ma  lento.    

Il  segnale  è  così  rapido  perché  sono  queste  (*quelle  ancorate  al  terminale)  le  

vescicole  che  rispondono  immediatamente.  Rispondono  immediatamente  perché  

sono  pronte  e  già  agganciate  con  queste  proteine  qua.    

Quelle  proteine  costituiscono  una  delle  strutture  più  ingegnose  che  la  biologia  abbia  

mai  creato.    

Quelle  vescicole  che  rappresentiamo  sempre  come  se  fossero  solamente  un  doppio  

strato  lipidico,  in  realtà  sono  costituite  da  tantissime  proteine,  dove  ognuna  ha  una  

funzione  diversa  ed  è  questo  che  garantisce  il  corretto  rilascio  del  

neurotrasmettitore.  

Sono  presenti  sulle  vescicole  dei  trasportatori  che  devono  accumulare  il  

neurotrasmettitore  e  sono  queste