Farmacologia cellulare e molecolare

4/3/15      Marco  Capatti  

Farmacologia  cellulare  e  molecolare  

OBIETTIVI  DEL  CORSO  

Fornire  allo  studente  le  conoscenze  di  base  indispensabili  per  una  corretta  

comprensione  dei  meccanismi  biologici,  molecolari  e  genetici  alla  base  dell'azione  

dei  farmaci,  della  loro  efficacia  terapeutica  e  dei  loro  effetti  collaterali.  

Io  sono  un  docente  di  farmacologia,  posso  insegnare  farmacologia  a  voi,  ai  medici.  

Essendo  io  di  origine  un  biologo,  ho  particolare  piacere  a  fare  l’argomento  con  

biologi  e  biotecnologi  impostando  la  materia  non  tanto  sul  comunicarvi  a  che  

dosaggi  vanno  prese  le  pastiglie,  le  supposte,  gli  sciroppi  e  quant’altro,  perché  non  

prescriverete  mai  un  farmaco.  Non  avrete  mai  bisogno  di  sapere  questo.  

Ma  essendo  delle  persone  che  devono  studiare  i  meccanismi  biologici  io  provo  a  

rendervi  partecipi  di  come  le  sostanze  in  genere  e  una  piccola  parte  di  quelle  

sostanze,  che  noi  chiamiamo  farmaci,  sono  in  grado  di  modificare  i  processi  biologici  

delle  nostre  cellule,  portando  dentro  il  concetto  di  processi  biologici  tutti  gli  aspetti,  

dall’interazione  fisica  di  una  molecola  con  un  bersaglio,  alle  alterazioni  di  tipo  

biochimico,  a  quelle  di  tipo  molecolare,  a  quelle  di  tipo  genetico.  Questo  è  il  mio  

compito.  Prendere  i  farmaci,  metterli  in  un  contesto  cellulare,  molecolare,  genetico,  

e  rendervi  capaci  di  leggere  una  ???  (non  si  capisce),  di  capire  cosa  c’è  scritto  

quando  si  parla  di  farmaci,  quando  si  parla  di  farmaci  e  meccanismi  molecolari,  

quando  si  parla  di  farmaci  ed  epigenetica,  o  di  farmaci  e  genetica,  capaci  di  leggerlo,  

capirlo  e  discuterlo.    

C’è  una  cosa  che  voglio  voi  fissiate  da  subito:  io  vi  parlo  dei  farmaci  da  un  punto  di  

vista  ideale,  quando  li  utilizziamo  per  bloccare  una  patologia,  per  lenire  un  sintomo,  

ma  quest’oggetto  resiste  solo  nell’iperuranio  platonico.  Nel  mondo  reale  i  farmaci  

hanno  sempre  un  effetto  caratteristico  che  si  accompagna  a  degli  effetti  collaterali,  

tossici.  E  voglio  che  impariate  da  subito  che  la  possibilità  di  assumere  dei  farmaci  è  

sempre  legata  ad  un  rapporto  tra  il  rischio  che  corriamo  e  il  beneficio  che  ne  

traiamo.  Non  esistono  farmaci  sicuri,  esistono  farmaci  ragionevolmente  sicuri.  

Programma:  

Come  agiscono  i  farmaci?  Partiamo  dai  principi  generali  di  azione  dei  farmaci  ma  

tutte  le  volte  facendo  la  ricaduta  molecolare  di  quello  che  discuteremo.  Voglio  

insegnarvi  come  si  discute  l’azione  di  un  farmaco,  l’interazione  di  un  farmaco  con  i  

propri  bersagli,  ma  voglio  anche  arrivarvi  a  rendervi  capaci  di  discutere  che  cosa  

succede  ad  una  molecola,  un  farmaco,  una  pastiglia,  uno  sciroppo  dal  momento  in  

cui  lo  mettiamo  in  bocca  al  momento  in  cui  esercita  la  sua  funzione  e  ci  dà  il  suo  

effetto  favorevole  ovvero  il  suo  effetto  terapeutico.  Dobbiamo  ricostruire  questa  

strada,  perché  se  non  lo  facciamo  non  siamo  in  grado  di  capire  la  prima  parte.  Mano  

a  mano  che  andiamo  avanti  vi  dirò  qualcosa  (questo  credo  serva  in  particolare  ai  

biotecnologi  ma  serve  ad  entrambi)  i  farmaci  proteici,  i  farmaci  strettamente  

biotecnologici  come  li  conosciamo,  nati  dal  DNA  ricombinante,  hanno  delle  

problematiche  di  somministrazione  molto  particolari,  perché  non  possono  essere  

somministrati  per  bocca,  allora  accenneremo  a  queste  problematiche  e  come  

possono  essere  superate.    

Siccome  vi  devo  parlare  di  un  mondo  reale  e  non  un  mondo  ideale,  nel  mondo  reale  

non  esiste  la  monoterapia.  La  terapia  farmacologica  fatta  di  consuetudine  con  

2,3,5,10,15,  20  farmaci  diversi,  solo  alla  vostra  età  esiste  la  monoterapia,  e  non  

sempre,  e  vedremo  perché  non  sempre.  Per  questo  motivo  una  branca  sempre  più  

importante  della  farmacologia  è  quella  delle  interazioni  farmacologiche,  perché  

spesso  un  farmaco  somministrato  insieme  ad  altri  farmaci  si  comporta  in  un  altro  

modo.  Vorrei  rendervi  capaci  di  discutere  un  effetto  importante,  non  avrei  dovuto  

scrivere  interazioni  farmacologiche  (nella  slide  del  programma),  ma  interazioni.  

Perché  un  farmaco  si  comporta  in  modo  diverso  a  seconda  dello  stato  funzionale  

dell’organismo  (a  seconda  di  cosa  abbiamo  mangiato,  bevuto,  se  stiamo  bene  o  

male,  se  siamo  idratati  o  disidratati).    

Voglio  caratterizzarvi  quali  sono  i  principali  bersagli  molecolari,  voglio  fare  una  

chiacchierata  con  voi,  che  non  prescriverete  farmaci  ma  potreste  utilizzare  farmaci  

nei  laboratori  in  cui  farete  la  tesi,  potrete  utilizzare  farmaci  durante  il  vostro  

percorso  post-­‐universitario,  vorrei  farvi  un  discorso  su  che  cos’è  la  ricerca  e  lo  

sviluppo  di  un  farmaco,  quali  sono  le  problematiche,  i  punti  forti,  i  problemi  medici,  

scientifici  e  pratici.  

Vi  parlerò  delle  principali  metodologie  utilizzate,  mi  concentrerò  sugli  studi  

preclinici,  perché  sono  gli  studi  che  vi  riguardano  direttamente,  dove  le  vostre  

professionalità  hanno  uno  sbocco,  nell’utilizzare  modelli  in  vitro,  per  caratterizzare  

l’azione  di  queste  molecole.  Vi  farò  almeno  due  lezioni  sugli  studi  di  tossicità,  cos’è  

la  tossicità  dei  farmaci,  come  si  studia,  come  si  valuta,  quali  sono  i  principali  

parametri  che  dobbiamo  conoscere  e  come  farli  ad  ottenere.  Se  siete  disposti  a  

discuterne  possiamo  fare  una  lezione  sugli  studi  sugli  animali.    

E’  importante  che  oggigiorno  sappiate  che  cos’è  un  protocollo  per  la  

sperimentazione,  di  che  cosa  dovete  dichiarare  e  a  che  cosa  si  serve,  in  qualsiasi  

laboratorio  può  esservi  utile.  

Che  cosa  sono  gli  studi  sull’uomo,  quali  sono  gli  studi  clinici,  quali  sono  i  pericoli,  vi  

farò  esempi  di  molecole  su  cui  era  deposta  un  enorme  aspettativa  che  purtroppo  

sono  stati  protagonisti  di  enormi  errori  durante  la  fase  sperimentale  che  ha  portato  

morti  di  coloro  che  avevano  accettato  di  sottoporsi  alla  sperimentazione.    

Farò  un  accenno  agli  studi  di  post-­‐marketing,  ovvero  gli  studi  che  il  ministero  

conduce  dopo  che  il  medico  ha  avuto  l’autorizzazione  a  scrivere  sulla  ricetta  il  nome  

di  quel  farmaco.  Vedrete  che  è  una  storia  molto  lunga,  spesso  una  storia  di  15  anni.  

Si  chiamano  anche  studi  di  farmaco  vigilanza.  

Ho  deciso  di  mettere  dentro  due  esempi  di  terapia,  perché  sono  2  esempi  di  terapia  

integrata.  Esempi  di  una  terapia  che  ha  diversi  punti  di  attacco,  che  ha  

problematiche  prettamente  biologiche,  che  mi  permette  di  distinguere  procarioti  ed  

eucarioti,  di  vedere  la  selettività  del  bersaglio,  in  questo  caso  i  farmaci  antibatterici,  

col  loro  meccanismo  di  azione,  molecolare,  il  perché  in  certe  patologie  e  in  altre  no  

classificandoli  in  base  del  loro  meccanismo  di  azione.    

La  seconda,  in  onore  a  biotecnologie  e  a  quanto  di  nuovo  avviene  nel  modo,  la  più  

importante  fra  tutte  le  terapie,  con  un’importante  componente  biotecnologica,  

ovvero  la  terapia  del  diabete.  E’  una  terapia  che  funziona  bene,  è  una  terapia  

integrata,  fata  di  una  terapia  classica  a  cui  si  associa  una  terapia  con  l’insulina  

ricombinante.  Discuteremo  i  pro  e  i  contro  di  questa  terapia  e  di  come  questi  

farmaci  si  sposino  bene  per  dare  l’effetto  finale  terapeutico.    

Testi  consigliati:  

H.P.  Rang,  M.M.  Dale,  J.M.  Ritter,  Farmacologia,  Casa  Editrice  Ambrosiana  

È  un  buon  libro  

F.  Rossi,  V.  Cuomo,  C.  Riccardi,  Farmacologia,  Minerva  medica  

Questo  è  semplice  da  studiare,  può  essere  utile  anche  alle  magistrali  

F.  Clementi,  G.  Fumagalli,  Farmacologia  generale  e  molecolare,  UTET  

È  il  migliore  ma  in  alcune  parti  è  un  po’  tosto    

Vanno  bene  tutti,  sfogliateli  e  scegliete  il  vostro  preferito.  

Io  non  chiedo  cose  che  non  sono  state  spiegate  a  lezione,  ma  io  faccio  discorsi  

improvvisati,  il  libro  vi  garantisce  una  comprensione  migliore  dell’argomento.    

Può  essermi  sfuggito  qualcosa,  in  un’ora  e  mezza  parlo  tanto  e  posso  dire  qualche  

puttanata.  Il  fatto  che  io  commetta  un  errore  a  lezione,  e  succederà,  non  significa  

che  voi  possiate  ripeterlo  all’esame.  Nessuno  di  voi  osi  fare  un  errore  all’esame  e  

dirmi  “lo  ha  detto  lei”.  Non  siete  esautorati  a  vedere  cosa  dicono  le  fonti  certe,  

scritte.    

Non  studiare  completamente  sulle  presentazioni.  

La  prova  finale  sarà  orale:  faccio  a  tutti  almeno  una  domanda  di  carattere  generale,  

in  cui  potete  mostrarmi  le  vostre  capacità  di  incartarmi.  Mi  permetterà  di  capire  

come  siete  capaci  di  muovervi  in  un  argomento  generale.  Superato  questo  vi  farò  

una,  massimo  2  domande  per  valutare  la  capacità  di  approfondire,  soprattutto  da  un  

punto  di  vista  molecolare,  alcuni  aspetti.  MI  serve  per  pesar