Farmacologia

RIDUCONO LA FUNZIONE DEL RECETTORE GABA (antagonisti)

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-la bicucullina (antagonista competitivo) determina l'eccitazione delle cellule neuronali.

É definita un farmaco compulsivante analettico.

-la picrotossina (antagonista non competitivo, bloccante del sito allosterico su cui agiscono

anche i barbiturici). Anche questo è un analettico compulsivante.

-derivati organo fosforici (TBPS)

-le beta carboline, agonisti inversi, funzionano sul sito allosterico che lega le

benzodiazepine e il flumazenil un antagonista competitivo delle benzodiazepine.

-alcuni derivati steroidei, come il pregnenolone solfato

Si comportano come modulatori allosterici negativi.

(riducono l’affinità del binding site per GABA)

Riassumendo, sui canali ROC agiscono varie sostanze attivatorie che comportano effetti

diversi a basse, o alte concentrazioni. Se prese ad alte concentrazioni le sostanze possono

essere pericolose. Solo le benzodiazepine, anche ad alte concentrazioni, non si

comportano diversamente rispetto a quando assunte a basse concentrazioni e sono più

sicure. Altre sostanze riducono invce l'affinità per il GABA modulando negativamente.

Fino a questo momento abbiamo parlato del recettore GABA , un recettore ionotropo, ma

A

esiste anche un recettore metabotropo per il GABA; il recettore GABA , presente sia in

B

periferia che nel SNC.

Questo recettore è accoppiato negativamente con l'adenilato ciclasi.

Quando viene attivato gli effetti a valle riscontrati comprendono un aumento della

conduttanza del potassio e una diminuzione della conduttanza del calcio.

Esiste poi un altro recettore canale il GABA canale ionico al cloro identificato nella retina,

C.,

dove inibisce la risposta alla luce.

(Il sito dove si legano le benzodiazepine, si trova solo sul GABA )

A

Vediamo un esempio di recettore VOC+ROC, il recettore NMDA per gli aminoacidi

eccitatori. Il canale è "ROC" perchè per l'apertura necessita dell'interazione con un ligando,

come glutammato, o aspartato, ed è "VOC" perchè è comandato dal voltaggio in quanto

all'interno del canale si lega fisiologicamente il magnesio, ad ostruire fisicamente il canale.

E il sito di legame al magnesio reverte solo quando la cellula è depolarizzata.

L’NMDA prende questo nome dall'acido N-metil-D-aspartico (composto sintetico) che è

un amminoacido agonista altamente specifico di questi recettori.

L'NMDA attiva un particolare tipo di recettori-canale dotati di cinetiche elettrofisiologiche

piuttosto lente e di elevata permeabilità agli ioni Ca .

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I ligandi di questo recettori sono gli amminoacidi eccitatori: glutammato ed aspartato.

Quando interagisce col ligando, il canale si apre lasciando fluire una corrente di potassio

(in uscita) ed una corrente di sodio e calcio (in entrata).

glicina serina

Esiste un sito allosterico su cui possono interagire e , andando ad

incrementare l'affinità del recettore per il suo ligando.

(Agiscono come le benzodiazepine sul GABAa).

Vengono anche considerate dei co-agonisti in quanto necessari per l'esplicarsi dell'azione

del glutammato.

Gli stessi ruoli della glicina e serina possono esser svolti da poliamine.

Sul loro stesso sito può legarsi un antagonista competitivo: l'acido chinurenico.

Antagonisti non competitivi sono una droga: la fenciclidina (PCP), l'MK801 e il Mg .

2+

Questo canale viene inattivato dal magnesio; lo ione magnesio occlude il canale,

impedendo il passaggio degli ioni.

lo ione Mg quindi prevenendo l’attivazione del canale non permette l’ingresso di Ca

2+ 2+

anche in presenza dei trasmettitori.

La voltaggio dipendenza è conferita in blocco da parte dello ione Mg che è sbloccato

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dalla depolarizzazione della membrana con un processo autorigenerativo: la

depolarizzazione rimuove Mg e l’ingresso di cariche positive a sua volta causa ulteriore

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depolarizzazione.

INTERAZIONE FARMACI-ENZIMI

Categoria di farmaci che agisce modificando la catalisi enzimatica di una reazione.

Si comportano come inibitori, come falsi substrati, o come profarmaci.

INIBITORI ENZIMATICI

L'esempio per eccellenza è costituito dal farmaco aspirina, acido acetil-salicilico.

Questo farmaco fa parte della classe FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, ed ha

azione antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica.

acido arachidonico prostaglandine trombossani

A partire da si formano le , i e le

prostacicline .

endoperossidi

Gli si formano grazie all'enzima ciclossigenasi.

Si è osservato che l'aspirina a basse concentrazioni può inibire l'enzima prostaglandina

sintetasi (enzima chiamato anche COX).

L'aspirina acetila irreversibilmente la ciclossigenasi costitutiva, quindi inibisce questo

enzima.

Nelle cellule nucleate, dopo qualche ora, l'effetto decadeperché si ha il turnover enzimatico

e l'enzima inibito irreversibilmente viene sostituito.

Nelle cellule anucleate (come le piastrine), invece, possono essere necessari giorni affinché

l'azione dell'enzima possa ricomparire.

L'acido acetil salicilico ha anche un importante ruolo nella prevenzione dell'infarto del

miocardio e dell'ictus. In questi casi il dosaggio di aspirina è più basso, rispetto alla dose

per terapia antinfiammatoria, per cui si parla di aspirinetta.

L'inibizione della COX , costitutivamente presente a livello gastrico, ha azioni lesive sulla

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mucosa gastrica, poiché viene impedita la produzione di prostacicline e prostaglandine,

fondamentali nella protezione dell'apparato gasto-intestinale.

Proprio in virtù di tali effetti, sono stati sviluppati inibitori selettivi delle COX ; i COX .

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Questi antinfiammatori sono attualmente sotto sorveglianza per la possibilità che possano

aumentare l'incidenza di infarto del miocardio, sia in pazienti a richio che in individui sani.

Nel bambino è consigliabile preferire il trattamento con paracetamolo, anziché con

aspirina, poiché quest'ultima è associata ad una certa probabilità d'insorgenza della

Sindrome di Reye, condizione patologica caratterizzata da encefalopatia e steatosi epatica.

(Steatosi: l'epatotossicità può manifestarsi con un accumulo di trigliceridi nel fegato sotto

forma di piccole o grandi "gocce". Nel primo caso si parla di steatosi microvescicolare, nel

secondo di steatosi macrovescicolare.)

Il paracetamolo è un inibitore delle COX meno potente dell'aspirina.

Inoltre la sua azione inibente deriva in larga misura dai livelli di perossidi.

Durante il processo infiammatorio i perossidi sono altamente generati dai leucociti.

La presenza dei perossidi induce l'espressione della COX , la ciclossigenasi inducibile.

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Dall'attività della COX abbiamo la produzione delle prostaglandine.

Quando i livelli di perossidi si innalzano, si alza anche la produzione di prostaglandine.

Per questi motivi il paracetamolo ha debole attività antinfiammatoria.

Vediamo come è mediato l'effetto antipiretico.

Negli stati febbrili, a livello ipotalamico, si ha la liberazione della molecola pirogena

interleuchina1, la quale attiva la COX a livello dell'endotelio vasale.

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Si ha produzione di prostaglandine.

La PGe (prosta glandina E) regola la temperatura corporea a livello ipotalamico.

I FANS, inibendo le COX, inibiscono la produzione di PGe, per cui si ha un abbassamento

della temperatura corporea.

Come abbiamo detto, il paracetamolo non ha una vera azione antinfiammatoria, ma ha

una forte azione antipiretica.

In particolare, il paracetamolo va ad inibire l'isoforma COX , particolarmente espressa a

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livello del SNC.

La tachipirina, quindi, viene utilizzata al posto dell'aspirina anche in individui affetti da

gastriti e ulcera gastrica. (Un effetto collaterale dell'aspirina viene rilevato a livello gastrico.)

Gli ACE- inibitori

Gli ACE inibitori sono una categoria utilizzata come farmaci di prima scelta

nell'ipertensione.

Sono stati sviluppati e programmati sulla base della conoscenza della struttura dell'enzima

e del suo sito attivo.

'enzima di conversione (ACE)

L è responsabile dell'attivazione dell'angiotensina.

Converte, attraverso taglio proteolitico, l'angiotensina I (inattiva) in angiotensina II (attiva).

Questi ACE inibitori ostacolano la formazione di angiotensina II.

Quest'ultima media azioni a breve e a lungo termine, le quali comportano un aumento

della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori rappresentano una classe di farmaci ad azione enzimatica.

Il captopril è stata la prima molecola sintetizzata. È una molecola non peptidica,

contenente un gruppo sulfidrilico in grado di legare l'enzima ACE sul suo sito attivo.

sito attivo ACE

Sul dell'enzima è presente uno ione Zn .

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Il captopril si lega a questo ione Zn e impedisce il legame con l'angiotensina I.

2+

In questo modo viene impedita l'attivazione dell'angiotensina I in angiotensina II, la

quale può funzionare su recettori AT1 presenti a livello vasale, causando vasocostrizione, o

su quelli presenti a livello della corticale del surrene, dove è responsabile della

stimolazione della produzione dell'aldosterone, un ormone steroideo altamente coinvolto

nella regolazione dell'equilibrio pressorio e idrico salino dell'organismo.

L'aldosterone stimola il riassorbimento del sodio a livello dei tubuli renali e quindi

dell'acqua, con conseguente aumento pressorio.

Ostacolare l'angiotensina II porta ad un effetto diuretico e di diminuzione pressoria.

Il meccanismo di regolazione pressoria è endogeno.

Quando la pressione sanguigna cala e il rene filtra meno, si ha un calo della pressione

renale di perfusione e, come conseguenza, si avrà anche un calo della pressione del filtrato

nel tubulo renale. Le cellule della macula densa, ubicate a livello del tubulo distale possono

percepire le quantità di sodio, se il sodio è molto basso trasmettono questa informazione

di calo pressorio alle cellule granulari che circondano l'arteriola afferente, convuluta

intorno al tubulo distale, e così la cellule juxta glomerulari producono la renina (che

riaumenterà la pressione), la quale viene rilasciata.

Questa opera il taglio proteolitico che

converte angiotensinogeno in angiotensina I.

La renina viene secreta dalla porzione renale

denominata "juxta glomerulare".

Le cellule che compongono la porzione

"juxta glomerulare" sono in grado di rilevare

cali della pressione sanguigna.

Questo meccanismo è omeostatico.

Possiamo intervenire con gli ACE inibitori in

condizioni patologic