Farmacologia - Appunti completi

Farmacologia: test scritto 13 gennaio

Dettagli del test

Il 13 gennaio ci saranno due prove scritte, una al mattino e una al pomeriggio. Se non si supera il test, si può comunque rifare la prova scritta, tuttavia ci sarà un solo orario. Il test verterà sulle classi di farmaci, sugli effetti collaterali e sui concetti fondamentali di farmacocinetica e farmacodinamica. Sono circa 24 domande chiuse, in cui c'è solo una risposta giusta (su 4 scelte). Ci sono poi 2 domande aperte, che cooperano a formare il punteggio finale.

In caso di bocciatura dell'esame scritto, si ripete lo scritto. Se però si prende 17 o 16, è possibile dare l'orale. In caso di voto come un 10 o 11 si riesegue l'orale scritto. Nelle date ufficiali sono previsti orali, le date degli scritti sono poco precedenti agli orali.

Introduzione alla farmacologia

La farmacologia è una scienza biomedica, che studia i farmaci e le interazioni tra la molecola e gli organismi viventi. Le interazioni possono essere studiate a livello di individuo, di popolazione (farmaco-epidemiologia), di ambiente, di sistema, di organo, cellulare e molecolare.

La farmacologia è una scienza sperimentale, governata da regole di sperimentazione e di valutazione oggettiva dei risultati ottenuti, in termini di efficacia terapeutica e grado di tossicità di una molecola. Una parte non irrilevante della sperimentazione (detta pre-clinica) avviene negli animali da esperimento; in essi vengono monitorati gli effetti dei farmaci, prima che questi vengano utilizzati sugli esseri umani. Negli ultimi anni, tuttavia, con l'uso di un metodo di rigenerazione di tessuto umano, tramite cellule staminali, la sperimentazione sugli animali è nettamente diminuita.

Definizione di farmaco

Secondo l'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) "è una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente". Il beneficio può essere di diversa natura:

• Eliminare del dolore, anche se non si riesce ad eliminare la causa di questo dolore.
• Salvare la vita, nonostante tutte le controindicazioni che possono esserci.

Ciò che bisogna quindi considerare è sempre l'equilibrio fra l'efficacia del farmaco e il beneficio che può trarne realmente il paziente. È necessario, dunque, valutare il rapporto fra il beneficio del farmaco e il costo che questo può avere (un costo eccessivo potrebbe far sì che il farmaco non sia disponibile per tutti).

Un farmaco ideale, quindi, deve possedere alcune proprietà:

• Deve avere un meccanismo specifico e selettivo.
• Deve essere attivo a basse dosi.
• Deve avere tossicità trascurabile (o assente).

Storia e sviluppo dei farmaci

Verso l'inizio del 1900, circa nel 1910, è stata introdotta l'aspirina. Questa è stata una delle ultime molecole scoperte per caso, in quanto al salicilato (usato come antipiretico per le febbri malariche) venne aggiunto un (?) per migliorare l'assorbimento della prima sostanza. Si scoprì che l'effetto era enormemente più forte. Nacque da quel momento l'aspirina. Da lì in poi si sviluppò molto lo studio sui farmaci, portando alla creazione di antibiotici, antiipertensivi, tranquillanti, bloccanti, terapie per il cancro, ecc.

Fasi della ricerca farmacologica

• I primi 3/6 anni sono coperti da una fase di studi, detta fase preclinica. Per ogni molecola messa in commercio si parte da almeno 5000 molecole create. C'è un enorme sforzo di studio e di lavoro per capire i vantaggi della molecola per una determinata terapia. Quando si individua circa un centinaio di nuovi farmaci, inizia la vera e propria ricerca, che porta a una grande documentazione su quale sia il migliore, quello più adatto, che lascia circa 10 farmaci dei 100.
• Da qua inizia la fase clinica, divisa in 3 fasi:
  • Basata su persone sane. Ha come scopo valutare o ottimizzare dosaggio e le vie di somministrazione del farmaco. È composta da pochi individui, decine o centinaia, ha quindi dei costi ridotti. Alcuni farmaci passano questa fase, altre no. Il campo si restringe a 3 o 4 farmaci.
  • Si passa quindi alla prova su individui malati, sui quali si può testare la terapia. Sono numeri piccoli, che possono essere gestiti da piccoli centri, tuttavia questo punto dipende anche da quanto la malattia è rara.
  • Comprende migliaia di pazienti, è multicentrica. In questo caso sono pazienti selezionati, con criteri di ammissione e esclusione, con una fase di studio e di approvazione molto precisa, oltre che di pubblicazione. Prima di cominciare uno studio clinico, l'industria o chiunque altro cerchi di portare avanti uno studio farmacologico, dichiara quali pazienti selezionerà, i criteri di esclusione e inclusione e quali obiettivi ci si aspetta. Se l'effetto si verifica, sarà un grande passo avanti nello studio. Se lo studio fallisce tuttavia, viene ugualmente pubblicato, per evitare che si ripeta e per escludere un determinato farmaco.
• Dopodiché lo rivedono le agenzie regolatorie, in Europa l'EMA. Ancora successivamente viene approvato e messo in commercio. Questa fase può avere un valore terapeutico assoluto o relativo, si può quindi analizzare un beneficio assoluto nel caso si analizzino effetti generali, come il prolungamento della vita o la riduzione della malattia; oppure un beneficio relativo se comporta un miglioramento, rispetto alla terapia normale.
• La storia tuttavia non è finita, con la fase di commercializzazione infatti il banco di prova del farmaco sarà il mondo. È molto probabile che ad esempio vengano fuori un centinaio di casi di effetti collaterali, a volte prevedibili, a volte meno. Questi effetti sono dati dal fatto che i farmaci vengono somministrati a persone con caratteristiche diverse da quelle che erano incluse nello studio. Entra in gioco quindi la farmaco-vigilanza, che talvolta, a seconda dei rischi, può anche rimuovere dal commercio un farmaco. Si capisce bene che ritirare un farmaco su cui c'è stato uno studio di moltissimi anni, può portare a gravi oscillamenti delle borse e a gravi perdite nelle casse delle case farmaceutiche.

Labelling e costi della sperimentazione clinica

Una fase importante, a carico dell'industria farmaceutica è il Labelling, ossia ciò che l'industria decide di scrivere sul foglietto illustrativo.

La sperimentazione clinica ha un costo molto alto, dura 10/15 anni; si calcola una spesa di circa 1 miliardo di euro. Ha un successo commerciale di circa 1/3. L'investimento ricerca – sviluppo è circa del 10%. Inoltre, per finire, l'esclusività sul mercato si restringe.

Secondo il regolamento il prodotto medicinale deve costituire un'innovazione terapeutica, scientifica o tecnica (prima un farmaco poteva essere somministrato solo per via endovenosa, magari ora esiste anche la via orale). Non solo, per essere commercializzato deve essere di interesse per la salute umana e animale a livello comunitario (si parla di tutta la comunità europea per esempio). Le procedure sono quindi abbastanza lunghe. Nel 2015 a livello europeo sono cambiate molto le normative riguardanti la sperimentazione farmacologica.

Dettagli sulla sperimentazione clinica

Come avvengono le sperimentazioni cliniche nel dettaglio? Quelle affidabili sono dette controllate e randomizzate. Controllate vuol dire che c'è un gruppo che va incontro alla sperimentazione e un gruppo che invece viene tenuto sotto controllo.

Randomizzati invece perché? Perché per essere ammessi al trial clinico, magari vanno scelti 1000 persone su 1.000.000, quindi, definito chi non può entrare, gli altri devono poter essere reclutati. A quel punto si fa firmare al paziente il consenso informato. Tuttavia la randomizzazione è fatta in doppio cieco, lo studioso non sa se al paziente verrà dato il placebo o il farmaco effettivo (questo va fatto notare al paziente). In ogni caso l'entrare in un trial clinico dà modo di avere molte attenzioni e spesso la migliore terapia conosciuta al momento (al posto del placebo).

Ad un gruppo si somministra quindi il nuovo farmaco in studio, all'altro gruppo o il placebo o la terapia normalmente usata. Si osserva in questo caso i risultati del nuovo farmaco e si notano eventuali effetti collaterali o eventuali eccessivi benefici.

In questi due casi solitamente si ferma lo studio, in quanto nel primo caso ci sono troppi effetti collaterali, nell'altro invece, notando che il farmaco in studio è molto efficace, non è più etico far continuare all'altro gruppo la terapia normale. Si interrompe quindi lo studio e si pone sotto la nuova terapia tutti i malati, in quanto il farmaco è efficace.

Farmacodinamica

È lo studio del meccanismo di azione dei farmaci. Lo studio di Paul Ehrlich diede una definizione approssimativa di recettore. Disse che le sostanze non agiscono se non si fissano a qualcosa. Per primo aveva intuito in maniera molto generale che per agire le sostanze avevano bisogno di un recettore.

Queste sono macromolecole che possono essere presenti sulla o all'interno della cellula, nei liquidi biologici o nei frammenti cellulari. Altre sostanze sono in grado di riconoscere tali bersagli e eseguire un effetto particolare.

I recettori sono spesso proteine:

• Proteine di membrana o citosoliche
• Proteine canale di membrana
• Enzimi
• DNA
• RNA
• Lipidi

Tutte queste possono essere bersagli e quindi recettori. Le loro sequenze sono riconosciute spesso da agonisti endogeni, ossia sostanze (neurotrasmettitori, secondi messaggeri, ioni, ecc…) per le quali queste proteine sono state selezionate nell'evoluzione. Il farmaco che noi creiamo è un perturbatore di qualcosa che fisiologicamente o fisiopatologicamente agisce.

Agonisti endogeni

Gli agonisti endogeni del sistema nervoso autonomo si dividono in agonisti endogeni del sistema nervoso parasimpatico (colinergici) e agonisti endogeni del sistema nervoso simpatico (adrenergici). Questi sono tra i più importanti nel controllo dell'organismo.

Azioni dei neurotrasmettitori

Ma come agiscono questi neurotrasmettitori? Grazie proprio a dei recettori. Riguardo alla trasmissione simpatica, è presente un neurone pregangliare che libera, in prossimità dei gangli simpatici (localizzati vicino alla colonna vertebrale), l'acetilcolina. Dopodiché è presente un neurone postsinaptico che, invece, libera noradrenalina.

Riguardo, invece, alla trasmissione parasimpatica, è presente un neurone pregangliare molto più lungo, il quale raggiunge i gangli (posti in prossimità degli organi bersaglio), liberando acetilcolina.

I recettori adrenergici e colinergici pregangliari e postgangliari sono differenti fra loro e mediano anche funzioni diverse, perché questi sistemi si sono selezionati, in milioni di anni di evoluzione, per alcuni tipi di reazioni. L'attivazione simpatica, per esempio, media le funzioni di "corri e fuggi" (aumento della frequenza cardiaca e respiratoria; blocco della funzione degli sfinteri e della motilità intestinale; aumento della perfusione del muscolo scheletrico, ecc.).

L'attivazione parasimpatica, invece, provoca il contrario (saliva abbondante per mangiare; aumento del tono vescicale; diminuzione della pressione arteriosa).

Effetti dell'azione simpatica e parasimpatica

Importante ricordare come a livello cardiaco l'azione simpatica provoca 4 effetti:

• Effetto inotropo (aumento della contrattilità)
• Effetto cronotropo (aumento della frequenza)
• Effetto dromotropo (aumento della conduzione atrio-ventricolare e intraventricolare)
• Effetto lusitropico (accorciamento della fase sistolica)

L'azione parasimpatica, ovviamente, ha effetti opposti a quelli appena descritti (effetto inotropo negativo, cronotropo negativo, dromotropo negativo e lusitropico negativo).

A livello, invece, delle cellule muscolari lisce, l'acetilcolina provoca un aumento delle peristalsi (tratto gastrointestinale), della secrezione (ghiandole) e del tono sfinterico; nei bronchi provoca costrizione e secrezione, mentre nei vasi provoca dilatazione.

Legame farmaco-recettore

Un farmaco per agire deve legarsi ad un recettore. Nel momento della loro unione si ha una modifica conformazionale del recettore e l'avvio di un processo. Questa attivazione può essere di tipo reversibile o irreversibile.

Tipo di interazione farmaco-recettore

Ma che tipo di interazione ha il recettore con il farmaco? Solitamente, nei casi di reazioni reversibili, sono legami deboli, come legami di Van der Waals, legami dipolo, provocati dall'attrazione elettrostatica. Il concetto basilare dell'interazione è un equilibrio termodinamico che lega farmaco e recettore con una modifica conformazionale. La situazione di equilibrio verrà spostata verso una parte o l'altra a seconda della presenza di più o meno farmaco. Tanto maggiore sarà la presenza di farmaco, tanti più recettori saranno occupati e mutati dal punto di vista conformazionale; tanto meno farmaco sarà presente, tanti meno recettori saranno occupati.

Il legame farmaco-recettore dà vita a una cascata di eventi intracellulari che portano all'attivazione della cellula, dell'organo e quindi del sistema. Il farmaco è una sostanza agonista (endogena o meno), che spesso è di origine naturale, sintetica o biotecnologica che mima l'azione di un agonista endogeno.

Valutazione dell'attività di una molecola agonista

Come si valuta l'attività di una molecola agonista? Grazie alla formula di cui abbiamo parlato prima. Dalla proporzione di recettori occupati si desume l'attività della sostanza agonista.

Analizzando la curva concentrazione-effetto notiamo una particolarità: è una scala semi-logaritmica. L'asse delle ascisse infatti riporta la concentrazione in scala 10 della molarità. Si parte da 10^-10 M fino ad arrivare a 10^-6 (nell'immagine). Importante è analizzare la zona in salita, che rappresenta la crescita dell'effetto.

Altri punti interessanti sono: la soglia, ossia il punto in cui si comincia a vedere un certo effetto (per esempio se stiamo misurando la frequenza cardiaca di un topo, nel momento di soglia notiamo un'accelerazione) e l'effetto dell'agonista massimo endogeno. Un altro termine importante è il punto a massima pendenza, che se proiettato ci fornisce il 50% dell'effetto (concentrazione del farmaco efficace al 50%, anche detta EC50).

In questo punto si hanno grandi variazioni dell'effetto con piccole variazioni delle concentrazioni. Se proiettato sulle ascisse, questo punto ci permette di trovare la dose del farmaco che provoca l'effetto al 50% (ED50).

Fattori che influenzano l'attività di un farmaco

Da cosa dipende, dunque, l'attività di un farmaco?

• Dal numero delle sue molecole legate al recettore
• Dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale
• Dal numero dei recettori
• Dall'affinità del farmaco al recettore

Tuttavia, l'attività di un farmaco dipende anche da:

• La distribuzione tissutale e dal numero dei recettori presenti in un determinato sistema
• La regolazione funzionale e le modificazioni fisiopatologiche dei recettori o dei loro sistemi di trasduzione (magari un tessuto ha subito una patologia che ha diminuito i recettori e i loro sistemi di trasduzione)
• Le alterazioni genetiche a carico dei recettori o dei loro sistemi di trasduzione

Farmaci agonisti competitivi

Si parla di farmaci agonisti competitivi poiché ne esistono di molti tipi diversi, tutti capaci di legarsi ad uno stesso recettore. Ma come si differenziano quindi? Come si valuta l'attività di una molecola agonista? Come si confrontano tra loro questi agonisti? Se, ad esempio, una persona soffre di asma, tra tutte le sostanze a disposizione, quale ha più effetto? Il confronto avviene analizzando le curve dosi-effetto. Analizzandole si nota che tutte hanno la stessa forma. L'effetto massimo è lo stesso per tutti i farmaci. Cosa si guarda quindi per valutare quale è migliore tra A, B, C e D? Il punto di discriminazione è la dose efficace al 50% (ED50). Diremo quindi che il più affine per recettore è il farmaco A, mentre il meno affine è il D. Questi farmaci hanno diversa potenza, ma uguale efficacia, in quanto l'effetto massimo è lo stesso. L'efficacia rappresenta quindi l'effetto massimo, mentre la potenza discrimina la concentrazione alla quale questo si verifica.

Agonisti allosterici

Esistono anche agonisti allosterici, ossia farmaci che non vanno ad agire sullo stesso sito di altri agonisti endogeni, ma in un sito collaterale, che aumenta l'effetto di quello endogeno. L'esempio è quello delle benzodiazepine, usate per molte terapie antiepilettiche. Questi farmaci sono modulatori allosterici, poiché facilitano l'effetto della sostanza endogena. Come si valuta l'attività di una molecola agonista allosterica? Da soli non hanno effetto, vanno quindi valutati assieme all'agonista che aiutano. Basterà quindi osservare sempre la curva di cui abbiamo parlato fino ad ora, notando che aumenterà la velocità e l'effetto della reazione a pari concentrazione di agonista endogeno.

Farmaci antagonisti competitivi

Questi farmaci bloccano la cascata di eventi intracellulari che l'agonista genererebbe legandosi al recettore. Può avere un'utilità straordinaria, in quanto può bloccare realtà patologiche derivanti da un eccessivo utilizzo di...