Farmacologia - Appunti

Principi generali dell'azione farmaci

Cos'è la farmacologia?

È la scienza che si occupa della modalità con cui i farmaci influenzano il nostro organismo o combattono infezioni. Il farmaco è una sostanza che viene utilizzata in particolari situazioni biologiche-diagnostiche con scopo di ridurre o provocare la remissione della malattia, producendo un effetto biologico specifico.

Selettività farmaci

Nella maggior parte dei casi i farmaci si legano in maniera selettiva a delle molecole bersaglio presenti nell'organismo. I principali bersagli possono essere: recettori, enzimi, canali ionici, proteine trasportatrici, DNA. Solo in pochi casi i farmaci agiscono senza possedere un bersaglio specifico. Oltre alla selettività è desiderabile che un farmaco possegga elevata affinità per il suo bersaglio piuttosto che per altri siti, poiché: assicura che la quantità di farmaco libero non vada a formare legami non produttivi con un gran numero di molecole che non costituiscono il bersaglio d'azione del farmaco all'interno dell'organismo – si possono utilizzare dosaggi inferiori di farmaci – rischio ridotto di effetti indesiderati insiti d'azione diversi da quello principale.

Farmaci agonisti – antagonisti che si legano a recettori

I recettori sono strutture proteiche presenti sulla superficie o interno cellula coinvolte nella comunicazione cellulare. L'interazione farmaco-recettori può dare una delle due risposte:

• Feedback positivo: viene ad essere innescata/amplificata la risposta cellulare, provocando la medesima risposta che si ottiene quando il recettore si lega ad un farmaco → farmaco agonista.
• Feedback negativo: viene ad essere inibita/ridotta la risposta cellulare → farmaco antagonista.

Farmaci agonisti che si legano a recettori

Bisogna considerare due diversi aspetti di un agonista che si lega ad un recettore:

• Interazione agonista-recettore (farmaco-recettore): un farmaco può avere una bassa o alta affinità con un recettore. Con affinità si intende un rapporto di contiguità tra farmaco-molecola, ciò significa che la molecola presenta una porzione sulla quale il farmaco si adatta perfettamente: ↑affinità → bastano basse concentrazioni del farmaco - ↓affinità → servono alte concentrazioni farmaco.
• Tale affinità può essere misurata attraverso la costante di dissociazione (Ka): [A][R]/[AR] dove A = farmaco – R = recettore. Ka > 1 → ↓affinità, Ka < 1 → ↑affinità, Ka = 1 → equilibrio.
• Competizione: si ha quando due farmaci si legano ad un solo recettore. In tale situazione si lega la molecola che presenta maggiore affinità.
• Agonista allosterico: l'effetto si ha lontano dal sito catalitico. Per agonista allosterico si intende un farmaco che promuove la risposta cellulare in un punto lontano dal sito catalitico.
• Risposta indotta dall'agonista (farmaco induzione): l'intensità di risposta indotta da un agonista non sembra essere correlata linearmente alla concentrazione di recettori occupati dal farmaco. Per molti farmaci la risposta massima prodotta, corrisponde alla risposta massima che un tessuto può esprimere, tali farmaci vengono chiamati → agonisti pieni. Altri farmaci non sono in grado di dare la risposta massima qualsiasi sia la concentrazione a cui vengono utilizzati → agonisti parziali.

Differenza agonisti pieni – parziali: sono dovute al fatto che gli agonisti parziali risultano meno potenti, cioè posseggono una minore attività intrinseca (minore efficacia), ma sono in grado comunque di legare lo stesso quantitativo di recettori. Per efficacia si intende la capacità di un farmaco di attivare, dopo che si sono legati al recettore, quei processi chimici che portano alla risposta farmacologica (trasduzione del segnale che porta alla risposta farmacologica). Nonostante gli agonisti parziali vadano a occupare tutti o quasi tutti i recettori come gli agonisti pieni, in seguito alla loro minor efficacia inducono un'azione antagonizzante competitiva nei confronti degli agonisti pieni.

Agonisti inversi

Gli agonisti pieni-parziali agiscono su recettori che normalmente, in assenza di ligando, risultano inattivi, portandoli allo stato attivo. Ci sono poi dei recettori che in assenza di ligando risultano nello stato attivo (attività costitutiva). Nei confronti di questi recettori ci sono farmaci che agiscono su di essi, spostando il loro stato verso quello inattivo, cioè riducono, ma non inibiscono completamente, l'attività recettoriale. Tali farmaci sono definiti agonisti inversi ed hanno elevata affinità per la forma inattiva del recettore.

Farmaci antagonisti che si legano a recettori

Il farmaco antagonista è un farmaco in grado di ridurre/inibire la risposta cellulare messa in atto da un agonista. L'antagonismo farmacologico può essere prodotto attraverso numerosi meccanismi, il più importante dei quali è:

• Antagonismo competitivo: si ha quando un antagonista si lega al recettore impedendo il legame dell'agonista al recettore. Se il legame antagonista-recettore è reversibile l'effetto dell'antagonista può essere parzialmente annullato aumentando le concentrazioni di agonista, in maniera che quest'ultimo possa competere più efficacemente per il sito di legame.

Altre forme di antagonismo farmacologico:

• Antagonismo competitivo irreversibile: l'antagonista si lega al recettore in maniera irreversibile, attraverso legami covalenti che limitano la disponibilità di recettori per l'agonista. In questo modo ci potrebbe essere un numero insufficiente di recettori disponibili per l'agonista in grado di indurre la risposta massima quando la concentrazione di farmaco viene aumentata.
• Antagonismo fisiologico (funzionale): si tratta di farmaci che possiedono un effetto biologico opposto rispetto a quello di un altro farmaco agonista. L'antagonista riduce gli effetti dell'agonista legandosi su di un recettore diverso da quello dell'agonista, sul quale lui stesso si comporta come agonista.
• Antagonismo non competitivo: l'antagonista non agisce andando a bloccare il recettore, ma bensì bloccando il processo di trasduzione del segnale messo in atto dal recettore.
• Antagonismo farmacocinetico: l'antagonista riduce la concentrazione del farmaco agonista libero al sito d'azione nei diversi modi: riducendo quantità farmaco assorbito – promuovendo eliminazione farmaco a livello renale e epatico.
• Antagonismo chimico: l'antagonista si lega nel plasma o tratto gastrico con il farmaco agonista, dando origine ad un complesso insolubile o inattivo.

Aspetti molecolari dell'azione dei farmaci

I farmaci possono agire a livello:

Recettori

I recettori svolgono la funzione di interagire con messaggeri chimici endogeni (ormoni, neurotrasmettitori, ecc) ed iniziare la risposta cellulare. Esistono quattro tipi di recettori:

• Recettori metabotropici: sono recettori accoppiati a proteine G (proteine che si legano al GTP). Si trovano a livello della membrana plasmatica e agiscono dopo pochi secondi. Hanno una singola catena polipeptidica con sette eliche transmembranali. Tale recettore una volta che si lega al messaggero chimico, attua la trasduzione attraverso l'attivazione di una particolare proteina G che modula l'attività di enzimi o la funzione di canali ionici.
• Recettori ionotropi: sono recettori legati ai canali ionici, dove il canale è parte del recettore. Sono localizzati nella membrana cellulare e rispondono dopo pochi millisecondi (es. recettore nicotinico per acetilcolina).
• Recettori che influenzano la trascrizione genica: sono recettori che possono essere localizzati sulla membrana nucleare o nel citoplasma. In quest'ultimo caso, migrano nel nucleo dopo aver legato il ligando.
• Recettori legati ad enzimi: (es. chinasi, ciclasi, ecc) sono proteine transmembranali dotate di una grande porzione extracellulare che contiene siti di legame per i ligando ed una porzione intracellulare con attività enzimatica. L'attivazione di questi recettori provoca una cascata di eventi intracellulari che coinvolge dei trasduttori citosolici e nucleari e può indurre la trascrizione genica.

Trasportatori

Esistono diversi modi di classificazione, ma essenzialmente ne esistono due tipi:

• Pompe ioniche legate all'ATP: sono proteine transmembrana. Le tre principali pompe sono:
  • Pompa Na⁺/K⁺ ATPasi: svolge la funzione di mantenimento dell'equilibrio osmotico della cellula e quindi anche del potenziale di membrana. La [K⁺] intracellulare = 140mmol/L – [K⁺] extracellulare = 5mmol/L. Per ogni ATP idrolizzato, la pompa Na⁺/K⁺ porta fuori 3 Na⁺ e dentro 2 K⁺ contro gradiente.
  • Pompa del Ca²⁺
  • Pompa protonica Na⁺/H⁺ delle cellule parietali gastriche
• Trasportatori: sono proteine transmembrana. I principali sistemi di trasporto sono:
  • Sinporto: Utilizzano il gradiente chimico favorevole di uno ione per trasportare nella stessa direzione uno ione attraverso la membrana. I farmaci possono influenzare l'azione di questi trasportatori, occupando un sito di legame.
  • Antiporto: Utilizzano il gradiente elettrochimico favorevole di uno ione per trasportare nella direzione opposta uno ione attraverso la membrana (es. trasportatore che sfrutta il passaggio secondo gradiente di 3 Na⁺ dall'esterno → interno cellula per far passare 1 Ca²⁺ dall'interno → esterno). Tale trasportatore è essenziale per il mantenimento [Ca²⁺] nella muscolatura liscia vasale e miocardica.

Canali ionici

(es. pagina 10)

Enzimi

I farmaci agiscono come substrati competitivi, inibendone l'attività in modo reversibile o irreversibile (es. pagina 10).

Tessuti eccitabili e meccanismi secretori

Processi come eccitazione, contrazione muscolare, e secrezione, dipendono solitamente dalla regolazione di enzimi, canali ionici, e proteine contrattili Ca²⁺ dipendenti. Quasi tutto il Ca²⁺ nelle cellule è sequestrato nel RE (o RS) e mitocondri, determinando una [Ca²⁺]_i ≈ 10^-7 mol/L e una [Ca²⁺]_e ≈ 1,5 mol/L. Ciò comporta la formazione di un notevole gradiente di concentrazione che favorisce l’ingresso di Ca²⁺ nella cellula. Tale gradiente è mantenuto grazie alla permeabilità della membrana al Ca²⁺ normalmente bassa e alla presenza di trasportatori attivi per Ca²⁺.

Variazione [Ca²⁺]: molti farmaci agiscono variando la [Ca²⁺] intracellulare. Al di là dell'influenza dei farmaci, normalmente la [Ca²⁺] varia in seguito a processi in grado di ridurre o aumentare la [Ca²⁺]_i:

• Processi che ↓[Ca²⁺]_i: il Ca²⁺ viene ad essere attivamente trasportato all’esterno cellula o all’interno organuli (es. mitocondri, RE (RS)) attraverso: ATPasi Ca²⁺ dipendente – trasportatore antiporto Na⁺/Ca²⁺.
• Processi che ↑[Ca²⁺]_i: il Ca²⁺ viene ad essere portato dall’esterno all’interno cellula e dai compartimenti cellulari al citosol, attraverso diversi processi:
  • (processi di ingresso Ca²⁺ attraverso memb.cell.) Canali Ca²⁺ voltaggio-dipendenti: si aprono quando la cellula si depolarizza (es. arrivo PA). Ci sono farmaci definiti calcio antagonisti, in grado di bloccare specifici canali Ca²⁺. Esistono diverse tipologie di questi canali: L → importanti per contrazione cuore – m. liscio; N-P/Q → coinvolti nella neurotrasmissione e rilascio ormoni; R → localizzai neuroni – cell.pacemaker cardiache.
  • Canali regolati da ligandi: non hanno un’elevata selettività, tant’è che stessi canali possono far passare sia Ca²⁺ - Na⁺ - K⁺ (es. recettori per glutammato NMDA hanno elevata permeabilità Ca²⁺ e l’eccessiva attivazione causa notevole ingresso Ca²⁺ nei neuroni che può portare a morte cellulare).
  • Trasportatore Na⁺/Ca²⁺: quando il Na⁺_i cresce eccessivamente, tale trasportatore andrà ad operare in maniera diversa dal solito, cioè trasporterà Ca²⁺ all’interno e Na⁺ all’esterno.
  • Canali Ca²⁺ regolati da depositi: si aprono quando i depositi nel RE sono vuoti, permettendo ↑[Ca²⁺]_i.
  • (processi di rilascio Ca²⁺ da RE (RS)) Recettori per l’inositolo trifosfato (IP₃): è un canale ionico attivato da ligando (il ligando in questo caso è IP₃), localizzato nella membrana del RE. Determina un ↑[Ca²⁺]_i.
  • Recettori per rianodina: il loro nome deriva dalla rianodina, in grado di bloccarlo. Sono particolarmente importanti nel m.cardiaco – m.sch., dove sono responsabili del rilascio Ca²⁺ dal RS.

Eccitabilità elettrica cellula

Tutte le cellule mantengono a livello citosolico una ↑[K⁺]_i - ↓[Na⁺]. Con un potenziale di membrana a riposo negativo (tra -30mV - -90mV), che si avvicina al potenziale di equilibrio per il K⁺ (-97mV). Ciò è dovuto alla maggior permeabilità della membrana per K⁺ rispetto al Na⁺.

A seconda poi dell'apertura dei canali voltaggio-dipendenti per il Na⁺ o K⁺, si avrà rispettivamente una depolarizzazione (es. PA) → corrisponde eccitazione cellula o iperpolarizzazione → corrisponde inibizione. Ci sono farmaci che agiscono nei confronti di questi canali:

• Farmaci che aumentano apertura canali Na⁺ o Ca²⁺ → aumentano eccitabilità
• Farmaci che aumentano apertura canali K⁺ → riduce eccitabilità
• Farmaci che bloccano apertura canali Na⁺ o Ca²⁺ → diminuzione eccitabilità
• Farmaci che bloccano apertura canali K⁺ → riduzione inibizione

Assorbimento e distribuzione dei farmaci

Assorbimento farmaci

L'assorbimento farmaco è un processo per mezzo del quale il farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente ematico. I farmaci possono essere somministrati:

Via enterale (naturale)

Di tale via, quella più conveniente e accettabile è quella orale. L'assunzione per via orale del farmaco e il suo assorbimento a livello delle mucose gastriche – intestinali lo porterà, attraverso il circolo portale, direttamente al fegato, il maggior organo deputato al metabolismo dei farmaci. Ne consegue una notevole eliminazione da prima passaggio. Al contrario farmaci che utilizzano le vie enterali del tipo sublinguali – rettali, avendo una circolazione sanguigna non collegata al sistema portale, evitano di essere metabolizzati dal fegato.

Fattori che influenzano l'assorbimento orale:

• Solubilità nei lipidi e ionizzazione: gli acidi deboli, nonostante il basso pH gastrico, saranno assorbiti prevalentemente nell’intestino in virtù della maggiore area di assorbimento nell’ambiente alcalino dell’intestino.
• Formulazione farmaceutica: i farmaci devono dissolversi per creare il gradiente di concentrazione necessario per l’assorbimento. Il grado di assorbimento – velocità di assorbimento, dipendono dalla formulazione farmaceutica. Ad esempio, si possono avere farmaci incorporati in compresse o capsule, le quali devono subire dei processi di disgregazione in piccoli frammenti per poter essere assorbite. Esistono anche compresse a cessione protratta, cioè sono in grado di rilasciare il farmaco lentamente, al fine di prolungare la durata d'azione del farmaco e ridurre la frequenza delle somministrazioni. Le dimensioni delle compresse possono comportare problematiche relative alla loro deglutizione, ciò viene superato attraverso farmaci effervescenti o sciroppi, che permettono anche dei tempi di assorbimento più rapidi, in quanto non subiscono gli stessi gradi di degradazione previsti per le compresse.

Tra gli svantaggi dell’assunzione del farmaco per via orale abbiamo:

• Tempi di assorbimento non rapidissimi, rendendosi inutili in quelle situazioni di immediata emergenza
• La somministrazione avviene tramite atto volontario (deglutizione), rendendosi inutile per soggetti non vigili
• Possibilità di assorbimento incompleto e quindi efficacia incompleta, in seguito ad influenza dei cibi
• Gusto non gradito.

Interazioni con altre sostanze presenti nel tratto gastrointestinale: es. le tetracicline interagiscono con il Ca²⁺ degli alimenti formando complessi insolubili che andrà ad essere parzialmente assorbito. Il cibo rallenta l’assorbimento in quanto riduce la concentrazione di farmaco.

Biodisponibilità: si intende il grado in cui una data dose viene assorbita (in altre parole: la proporzione di dose somministrata che raggiunge il circolo sistemico). Una liberazione incompleta del principio attivo dalla formulazione farmaceutica – distruzione all’interno tratto gastrointestinale – scarso assorbimento – eliminazione da primo passaggio → sono tutti aspetti che vanno a ridurre il grado in cui la dose viene ad essere assorbita (ridotta biodisponibilità).

Sublinguale

Il farmaco viene ad essere disciolto e assorbito nella cavità buccale, senza procedere nel tubo digerente. La presenza di un’irrigazione sanguigna che dal cavo orale è direttamente collegata al cuore, permette al farmaco di evitare una prima metabolizzazione da parte del fegato. L’assorbimento risulta notevolmente rapido con effetto in pochi minuti. Ciò permette di utilizzare...