Farmacologia - appunti

Farmacologia

Università degli Studi dell'Insubria

Facoltà di Scienze della Salute Umana

Corso di laurea: Infermieristica

Docenti: Marco Cosentino

EMIVITA

DEFINIZIONE

Tempo necessario affinché la quantità di farmaco nell'organismo o la sua concentrazione plasmatica si riduca della metà.

L'eliminazione è un processo esponenziale (logaritmico) per cui una frazione costante del farmaco nell'organismo viene eliminata nell'unità di tempo.

Se la concentrazione plasmatica viene espressa in logaritmo rispetto al tempo allora risulta un grafico di linea retta; se la scala è lineare allora risulta una curva.

COSA DETERMINA

È un parametro farmacocinetico composto che dipende dalla clearance e dal volume di distribuzione.

Aumenta con l'aumentare del volume di distribuzione e con il diminuire della clearance.

È direttamente proporzionale al volume di distribuzione del farmaco perché se è

Elevato dice che il farmaco si localizza nei tessuti; se il volume di distribuzione è basso allora il farmaco sta nel sangue e viene portato più velocemente alle vie di eliminazione. t (1/2) = (0,693 × V ) ÷ CL k = CL ÷ V- la relazione della costante di eliminazione con volume e clearance è:- In condizioni patologiche come insufficienza renale o epatica, clearance e v. di distribuzione a volte possono sortire effetti opposti sulla emivita che quindi non cambia anche con la diminuzione della clearance.- Emivita non è una buona misura delle variazioni dell'efficienza di eliminazione

IMPORTANZA EMIVITA

Importante per determinare la durata d'azione dopo una singola somministrazione:

1. maggiore è l'emivita, più a lungo la concentrazione plasmatica rimarrà nell'intervallo dell'efficacia. La durata d'azione è una funzione logaritmica quindi aumentare la dose è inefficace

Per aumentare la durata d'azione:

1. Per determinare il tempo richiesto per raggiungere lo stato stazionario con somministrazione cronica: a velocità costante di infusione, l'accumulo del farmaco per raggiungere lo stato stazionario è l'immagine speculare dell'eliminazione quando la somministrazione si interrompe. Servono tra 3 e 5 emivite per raggiungere la concentrazione plasmatica bersaglio (stato stazionario). Se viene somministrata una dose di carico prima dell'infusione, il tempo per raggiungere lo stato stazionario è comunque lo stesso anche se la concentrazione iniziale è più vicino alla concentrazione definitiva allo stato stazionario.
2. Frequenza di somministrazione richiesta per evitare fluttuazioni troppo grandi della concentrazione plasmatica durante l'intervallo tra le singole somministrazioni: la concentrazione plasmatica durante l'intervallo tra le dosi dipende dalle emivite e dal tempo che passa tra le dosi.

Se un farmaco viene somministrato ad ogni tempo di emivita e viene rapidamente assorbito, le concentrazioni massime saranno il doppio di quelle a valle e la fluttuazione durante l'intervallo sarà di due volte. Se invece viene somministrato più frequentemente, le fluttuazioni saranno piccole.

Se un farmaco ha emivita breve e tossicità dose dipendente, è difficile dosarlo e si potrebbero dare piccole dosi ogni poche ore, ma sarebbe quasi impossibile. Perciò si utilizzano formulazioni a rilascio controllato che mimano una velocità di infusione costante.

La fluttuazione nella concentrazione plasmatica è quindi determinata dalla lenta velocità di assorbimento piuttosto che dalla rapida velocità di eliminazione.

PUNTI CHIAVE

• Eliminazione di un farmaco è un processo esponenziale.
• La costante di eliminazione è espressa come frazione di farmaco nell'organismo eliminata per unità di tempo.
• Emivita è il tempo

È necessario affinché la concentrazione plasmatica di farmaco dimezzi ed è una funzione reciproca della costante di eliminazione. - Emivita e la costante di eliminazione sono determinate sia dalla clearance che dal volume di distribuzione. - L'emivita determina la durata d'azione di un farmaco dopo una singola somministrazione, il tempo per raggiungere lo stato stazionario con un dosaggio costante e la frequenza con la quale le dosi possono essere somministrate.

VOLUME DI DISTRIBUZIONE - Insieme alla clearance è uno dei principali parametri farmacocinetici indipendenti. - È un volume apparente. - Mette in relazione la concentrazione di un farmaco nel plasma (C) con la quantità totale di farmaco nell'organismo (A). V = Q . tot farmaco organismo / C . plasmatica - determinato dalla forza relativa di legame del farmaco ai componenti tissutali rispetto alle proteine plasmatiche. - Se è legato saldamente dai

tessuti e non dal sangue, allora la maggior parte verrà trattenuto nei tessuti e resterà poco nel plasma per cui il farmaco sembra disciolto in un ampio volume e questo sarà grande.

Se è legato alle proteine plasmatiche e non ai tessuti allora il volume può essere vicino al volume ematico.

Il fattore che determina V è il rapporto tra la frazione di farmaco non legata nel plasma (fu) e quella non legata nei tessuti (fut)V = Vplasmatico + (fu ÷ fut) × Vtessuti

COME SI MISURA

Per esempio si somministra una dose di 200 mg al tempo zero, si raccolgono campioni di sangue misurandone le concentrazioni plasmatiche.

Ponendo in grafico il logaritmo della concentrazione del farmaco in funzione del tempo, ne risulta una linea retta.

Estrapolandola all'indietro al tempo zero, fornisce la concentrazione plasmatica del farmaco prima che ne inizi l'eliminazione. In questo caso la concentrazione estrapolata al tempo zero è 10.

mg/L e il volume è 20 L- Volume estrapolato = valore delle concentrazioni plasmatiche al tempo zero. V = dose / C0 = 200 / 10- Al tempo zero -> UTILITÀ DI V- V è il fattore che determina la dose di carico usata per giungere allo stato stazionario più velocemente- Senza dose di carico un farmaco si accumula lentamente fino allo stato stazionario.- La dose di carico viene somministrata per riempire il volume di distribuzione. Dose di carico = V x C. plasmatica bersaglioVELOCITÀ DI DISTRIBUZIONE DA SANGUE AI TESSUTI- Il volume di distribuzione iniziale del farmaco è quello ematico e le concentrazioni sono alte.- Poi il farmaco si distribuisce dal sangue ai tessuti con velocità e in una misura che dipendono dalla perfusione del tessuto e dalla facilità con cui il farmaco riesce ad attraversare le membrane lipidiche delle cellule.- La concentrazione plasmatica inizialmente diminuisce rapidamente per la

ridistribuzione e poi più lentamente per il processo di eliminazione.

Il grafico mostra come sia fondamentale il sito d'azione di un farmaco che può essere un tessuto perfuso rapidamente o lentamente.

Diazepam e Digossina hanno caratteristiche di distribuzione simili, C.plasmatiche che diminuiscono abbastanza rapidamente, fasi di eliminazione lente e un'emivita di 1-2 giorni.

Diazepam (endovenosa): Il sito d'azione è il cervello (altamente perfuso), le concentrazioni cerebrali e l'effetto quindi seguono le concentrazioni ematiche del farmaco. Inizialmente concentrazioni ed effetto diminuiscono rapidamente per la distribuzione verso gli altri tessuti e si possono ripresentare convulsioni entro due-quattro ore se non viene somministrato un altro farmaco.

A volte la velocità di iniezione in endovena dovrebbe essere rallentata per consentire la distribuzione del farmaco per evitare alte concentrazioni a seguito della somministrazione di

Un bolo endovenoso che potrebbero causare effetti tossici.

- Digossina (endovena): si distribuisce lentamente nel muscolo cardiaco (effetto inotropo), aumenta l'effetto mentre diminuiscono le concentrazioni plasmatiche per la ridistribuzione nei tessuti. La fase iniziale di un trattamento con questo farmaco si realizza al meglio con dosi orali suddivise e somministrate ad almeno 6 ore di distanza per poter valutare l'effetto completo di ogni dose prima dellasomministrazione di altro farmaco. Nelle prime 6-8 h dalla somministrazione, le C.plasmatiche non mostrano correlazione con l'effetto quindi per monitorare la concentrazione plasmatica, si devono prelevare dei campioni almeno 6 ore dopo una somministrazione.

ELIMINAZIONE EPATICA FARMACI

- Importanti vie di eliminazione sono l'escrezione come farmaco immodificato attraverso i reni e l'eliminazione attraverso il metabolismo nel fegato. La clearance di un farmaco attraverso il fegato dipende

determinato farmaco. Il rapporto di estrazione epatica (rap. estr. ep) è determinato dalla frazione non legata (fu) del farmaco, che rappresenta la quantità di farmaco disponibile per diffondere dal sangue all'epatocita, e dalla clearance intrinseca (CLint), che misura l'attività degli enzimi epatici responsabili del metabolismo del farmaco. La formula per calcolare il rapporto di estrazione epatica è la seguente: rap. estr. ep = (fu * CLint) / (flusso ematico + fu * CLint) La capacità del fegato di rimuovere un farmaco dipende quindi dalla sua frazione non legata e dalla sua clearance intrinseca. È importante considerare che solo il farmaco libero è disponibile per il metabolismo nell'epatocita, mentre il farmaco legato alle proteine e alle cellule del sangue non può essere metabolizzato. La clearance epatica (CLhep) è determinata dal flusso ematico epatico (Qh) e dal rapporto di estrazione epatica (rap. estr. ep): CLhep = flusso ematico epatico (Qh) * rapporto di estrazione epatica (rap. estr. ep) La clearance epatica è quindi il prodotto del flusso ematico epatico e del rapporto di estrazione epatica. Questo parametro è importante per valutare la velocità di apporto del farmaco al fegato e l'efficienza con cui il farmaco viene eliminato.

particolare farmaco come substrato. Se l'attività enzimatica è bassa, la clearance intrinseca è più bassa del flusso ematico epatico, allora il fegato elimina il farmaco quanto più rapidamente gli è possibile anche a bassa velocità di flusso ematico. Questi farmaci sono detti limitati dalla capacità. ->CL.epatica = fu × CLint

Se l'attività enzimatica è molto elevata e la clearance intrinseca è maggiore del flusso epatico, allora gli enzimi attivi rimuovono velocemente il farmaco (detto limitato dal flusso) ->CL.epatica = flussoematicoepatico

PUNTI CHIAVE- L'estrazione dei farmaci da parte del fegato è determinata da: frazione di farmaco non legata nel plasma, attività intrinseca degli enzimi che metabolizzano i farmaci che hanno quel farmaco come substrato e il flusso ematico epatico.- Nel caso di farmaci con basso rapporto di estrazione