Farmacologia - antivirali

Sono farmaci che interferiscono con il meccanismo di captazione del virus da parte delle cellule ospite.

Inibisce quindi la proliferazione.

Le neuroaminidasi sono dagli enzimi che sono responsabili del taglio tra l’envelope del virus e un residuo di

acido sialico del recettore (il taglio è responsabile del rilascio di nuovi virus).

I farmaci proposti sono quindi degli analoghi dell'acido sialico.

Zanamivir e Oseltamivir sono degli inibitori con legami reversibili di questi enzimi virali (NeuA e NeuB),

inibiscono la proliferazione. Il primo ha una somministrazione inalatoria, il secondo orale (in forma di

profarmaco). Mutazioni sulla NA causano resistenza (Glu119 Arg292).

Sono farmaci costosi e il beneficio che portano è di abbassare il tempo necessario per migliorare i sintomi.

Vengono dati ai pazienti che ne hanno veramente bisogno, se no si sta a letto due giorni in più e si aspetta

che i sintomi passano da soli.

Retrovirus

AIDS.

A partire dal 1980 c'è stato un incremento di morti e diagnosi (sulla base dei sintomi polmonite o altre

immunodepressioni). Nel 1995 iniziano a ricadere nell'introduzione di una terapia antiretrovirali). Oggi

l'aspettativa di vita del sieropositivo è appena più bassa del sieronegativo.

Struttura virus: (dall'esterno verso l'interno) envelope, capside, membrana.

Genoma HIV: semplice 3 geni. gag (proteine del nucleocapside), pol (trascrittasi inversa e per enzimi

fondamentali al ciclo del virus), env (proteine per l’envelope), geni più piccoli per proteine regolatorie.

Sono richieste delle proteasi per avere delle proteine attive. La cellula target dell'ospite è il linfocita T CD4.

Passaggi: fusione delle due membrane, uncoating, trascrizione inversa, integrazione del nucleo, inglobato

nel genoma, trascritto, poliproteina, proteina, gemmazione, formazione dei virus, rilascio.

La carica virale è il picco al momento dell'infezione. Più riduco la carica virale più aumenta il periodo

asintomatico. Più aumento la carica e prima mi compaiono i sintomi.

Dal grafico si vede che aumentano gli antiHIV fino a rimanere costanti. I CD4+ invece prima diminuiscono

poi aumentano, restano costanti e poi diminuiscono.

Il principale problema è quando trattare il paziente poiché prima lo tratto miglio è, ma devo valutare tossicità

resistenza.

I sintomi sono delle infezioni opportunistiche.

I farmaci agiscono in quattro punti diversi del virus e del suo ciclo:

1. Trascrizione inversa.

2. Entrata del virus.

3. Integrazione del DNA nel genoma dell'ospite.

4. Inibitori delle proteasi che agiscono sulla poliproteina.

1..) Sono nucleosidi, nucleotidi, non nucleosidici.

Zidovudina e analoghi nucleosidici: devono essere fosforilati e una volta fosforilati vanno a interrompere

l'enzima che è responsabile per la trascritta al inversa.

Misuro la conta dei linfociti CD4 (deve aumentare) e/o la conta virale (deve diminuire).

Il farmaco si sceglie in base la tossicità e alla resistenza.

Tenofovir e lamivudina hanno delle tossicità che riguardano il singolo farmaco e non tossicità di classe.

4..) La proteasi è importantissima per la sopravvivenza del virus in quanto deve tagliare la poliproteina in

proteine che sono essenziali per il virus. È un Asp proteasi (Asp nel sito attivo) e Italia in una sequenza

contenente Phe-Pro. Gli inibitori mimano quindi questa sequenza.

La proteasi è un dimero che riconosce il farmaco in ciò fa sì che non lega la poliproteina (poi degradata

perché è inattiva). Saquinavir.

Gli inibitori proteasi causano dislipidemia soprattutto a livello dei trigliceridi perché sembra ci sia un problema

con la lipasi lipoproteica. Sono tutti substrati del CYP3A4 (Ritonavir me è potente inibitore) bisogna quindi

fare attenzione con le interazioni farmacocinetiche.

Il problema grave è la resistenza che può essere medioalta o addirittura altissima arrivando ad interessare

circa il 20% dei pazienti trattati. HIV è furbo perché è particolarmente resistente a tutti i farmaci grazie

all'elevato numero di mutazioni soprattutto a carico della proteasi.

Farmaci nucleosidici non vengono riconosciuti e rimossi. Idem per quelli non nucleosidici.

2..) CD4 è coinvolto. C'è la fusione delle due membrane: quella del virus e quella del linfocita.

Enfuvirtide è un peptide ad alfa elica che non permette la fusione alla membrana. Si lega al gp41

cambiandone la conformazione.

L’aggiunta ad una terapia già efficace fa sì che i migliori l'effetto finale, ovvero diminuisca la carica virale.

Maraviroc e RANTES sono antagonisti del corecettore CCR5 dei linfociti. Hanno una buona efficacia sulla

conta virale e sulla conta dei CD4- (aumentano).

3..) Inibisco l'integrazione di DNA nella cellula ospite.

Raltegravir e Elvitegravir sono inibitori delle integrasi e sono efficaci quando gli aggiungo alla terapia

tradizionale.

(Se il 12% sono resistenti allora ci sarà un forte interesse per fare nuovi farmaci per una grande fetta della

popolazione).

Quando far partire la terapia?

Quando linfociti T CD4+ sono più o meno costanti oppure quando sono in caduta.

Il soggetto che ha un numero di CD4+ corre in un rischio di morte e di avere HIV conclamato.

La tripla terapia è meglio perché aumenta i CD4+ e la carica virale.