Farmacologia - antitumorali

E’ un analogo folico. Agiscono sulla diidrofolato reduttasi (DHFR) e anche sulla timidilato sintasi.

I pazienti che rispondono al farmaco, evolveranno primo poi in una minor risposta dovuta ad un'alterata

glutammazione, ad un alterato trasporto, ad un aumentato il livello di DHFR (avrò quindi bisogno di più

farmaco per inibire l'enzima).

Seconda generazione:

• Trimetrexato: non richiede il carrier del folato migliorando l'effetto grazie ad una minor resistenza.

• Edatrexato: ha trasporto e poliglutammilazione più efficienti.

• Tomudex: poliglutammilazione più efficiente, ed è un potente e selettivo inibitore della timidilato

sintasi.

Antracicline

Sono inibitori delle topoisomerasi: enzimi che tagliano il DNA per evitare i super avvolgimenti che

porterebbero a rottura del DNA stesso. Quando c'è bisogno di replicare le topoisomerasi 1 e 2 super

avvolgono e tagliano il DNA (1 interagiscono con una catena, 2 necessitano ATP e interagiscono con due

catene). Topotecan, Irinotecan, Mitoxantrone, Doxorubicina. L’Adriamicina è cardiotossico (contiene

doxorubicina) perché si pensa che possa produrre speci reattive dell'ossigeno che danneggiano la cellula,

oppure c'è un meccanismo d'azione che danneggia il cardiomiocita.

Alchilanti

Le mostarde azotate alchilano le macro molecole: DNA, RNA e proteine (carbamilazione).

Nitrosuree (Mustine) Lomustina, Streptozocin con glucosio viene usato nell’animale da esperimento che

distrugge le cellule pancreatiche (tropismo elevato per il pancreas). Induco diabete 1.

CISPLATINO

Il cisplatino (cis-diclorodiamminoplatino) è un agente chemioterapico antineoplastico in grado di interferire

con tutte le fasi del ciclo cellulare legandosi al DNA attraverso la formazione di legami crociati tra filamenti

complementari.

Il cisplatino è in grado di interferire con il ciclo cellulare in maniera non specifica (CCNS). Il meccanismo

d'azione è mediato dal legame del composto con l'azoto in posizione 7 della guanina benché sia anche in

grado di legarsi covalentemente alla citosina (azoto 3) e all'adenina (azoto 1 e 3).

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Alcaloidi vinca e tassani

Con questi farmaci si va a danneggiare il DNA ma parto dal presupposto che ho un sistema semi elimina la

cellula danneggiata. E se il sistema non funziona (per esempio manca il gene p53 sano)?

Affinché questi farmaci funzionano bisogna che il sistema check point sia attivo. Il sistema deve esistere

perché se ho una mutazione in p53 o in altri sistemi check point, la sopravvivenza è ridotta.

A meno che vado ad agire sul fuso mitotico durante la mitosi. Trasformare il fuso serve una corretta tubulina.

Gli alcaloidi della vinca, i tassani e i loro derivati vanno ad impedire la formazione delle microtubulo legando

la tubulina e impediscono la corretta formazione dei micro tubuli. (anche la colchicina, farmaco antigotta per

la sua attività antifiammatoria). Vinorelbina, Paclitaxel, Docetaxel, Carbazitaxel.

Polichemioterapia 6

Si possono usare più farmaci con diversi meccanismi di azione. La scelta dipende dall'attività sul tipo di

tumore, dalla complementarietà dei meccanismi d'azione, dall'assenza di cross-resistenze conosciute e dalla

limitazione dell'incremento dei rischi di tossicità dovuti alle interferenze, dal paziente e dal tipo di tumore.

C'è quindi bisogno di nuovi farmaci più selettivi sulle cellule malate.

Targeted Therapy TT

Nonostante la riduzione dei rischi di morte, il risultato della classica chemioterapia contro i tumori non ha

portato a successi soddisfacenti.

La TT prevede il controllo del tumore anche a lungo termine e in accordo con le loro caratteristiche e

meccanismi d'azione, gli agenti targeted vengono integrati in una terapia più globale, anche associata ad

altri tipi (esempio: chemioterapia e radioterapia).

Ormonoterapia

La prima TT fu quella ormonale. Si era visto che degli ormoni endogeni sono responsabili della crescita del

tumore. Il principio di questa terapia è inibire la secrezione di specifici ormoni endogeni o bloccare il

recettore di questi ormoni. Questa terapia purtroppo riguarda solo due tipi di tumori: alla mammella e alla

prostata andando a antagonizzare gli estrogeni e il testosterone.

BLOCCO ESTROGENI:

Somministro il Tamoxifene che antagonizza il recettore promuovendo una modifica che non fa legare

l'estrogeno.

Somministro degli inibitori dell’aromatasi (Anastrozole, Examestane) che non mi permettono di creare degli

estrogeni.

Prima di usare la TT devo caratterizzare il tumore ( le TT sono terapie più personalizzate).

Effetti collaterali: eventi trombo embolitici venosi, cancro endometriale (soprattutto tamoxifene).

BLOCCO TESTOSTERONE:

Il testosterone è prodotto dai testicoli sotto stimolo ipofisario. Posso andare a bloccare la sintesi (bloccando

la sintesi a livello dei testicoli, a livello ipofisario) oppure antagonizzalo il recettore. Così facendo posso avere

un beneficio nel trattamento. 7

Il bersaglio ideale in una TT deve essere:

• Importante per il fenotipo maligno del tumore.

• Meno espresso in organi vitali.

• Deve avere un'importante attività chimica.

• Correlato con l’outcome clinico.

• Risposta clinica sul paziente in cui si ha un target.

• Non deve avere risposta ci non ha il target.

Target esplorati ad oggi sono proteine coinvolte nella trasduzione del segnale e nell’angiogenesi.

Recettori per l’EGF

HER2 HER3 HER4 EGFR

Dimerizzano (omo o etero), viene auto fosforilato per scatenare il signaling cellulare che porta a

proliferazione, sopravvivenza, invasioni e metastasi, neo-angiogenesi.

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La mutazione di HER2 non è ereditaria. L’espressione di HER2 correla con la sopravvivenza al tumore

poiché è un oncogene che permette di regolare la sintesi proteica e il ciclo cellulare compresa la morte.

Ci sono due farmaci:

• Anticorpi monoclonali (legano il recettore);

• Inibitori della TyrK (molecole di sintesi).

ANTICORPI MONOCLONALI:

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(Immunizzo il topo che mi fa agli anticorpi murini con il problema di immunogenicità. Umanizza quindi

l'anticorpo e l'orrendo sempre più umano per evitare problemi: creo un animale transgenico sostituendo i

geni delle immunoglobuline con quelli umani, grazie ai quali poi produrrò gli anticorpi umani).

(Gli anticorpi monoclonali sono i farmaci biotecnologici più in sviluppo).

Trastuzumab: 90% umano e regioni variabili murine.

1. Interagisce con la porzione extracellulare del recettore impedendo la

dimerizzazione.

2. Produce citotossicità con interazione con una cellula immunitariae provoca lisi della

cellula tumorale.

3. Promuove l’internalizzazione e la degradazione del recettore.

Rispondono positivo le pazienti affette da tumore alla mammella che hanno HER2.

HER2 positività è il criterio per selezionare i pazienti per una terapia con trastuzumab (HER2 amplificato

genicamente, overespressione di HER2 sulla superficie della cellula.

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Viene aggiunto a tutti gli altri farmaci avendo un guadagno sul Disease free survival (tempo in cui non vi è un

peggioramento della malattia) e sull’overall survival (sopravvivenza a cinque anni).

Per studi clinici:

dato a pazienti gravi e con già la terapia standard. Se ho un beneficio con la terapia standard in seconda

linea, posso dimostrare di averlo in prima linea con una politerapia e poi in prima linea con una monoterapia.

(NB: per il tumore alla mammella la prima scelta è l’intervento chirurgico).

(Oggi questi farmaci si sviluppano per le malattie rare come farmaci orfani: non c’è interesse da parte delle

industrie per questioni economiche. EMA e FDA incentivano la ricerca e lo sviluppo su questo campo).

Alcuni hanno cardiotossicità: perché?

Sembra che interferisce con la contrattilità cellulare, anche se non c'è una vera spiegazione.

INIB:

Erlotinib, Gefitinib.

Il secondo viene usato nel tumore del polmone in particolare quello del non fumatore.

Viene inibita la risposta a EGF con l'effetto di ridurre la crescita cellulare. L'inibizione è dose dipendente.

Nel tumore del polmone non a piccole cellule ho un risultato come il controllo: è quindi un risultato negativo.

Nello stesso studio si è caratterizzato il paziente per età, sesso, presenza di mutazioni del EGFR. Si è visto

che c'è una risposta più marcata su cellule con mutazioni sul recettore (aumenta la sopravvivenza ed è

positivo).

Il primo invece presenta un fenomeno di resistenza: una mutazione T790 fa sì che l'inibitore non lega il

recettore HER1 e non c'è risposta.

La metabolizzazione di questi due farmaci produce dei metaboliti attivi. Tra di loro hanno la stessa efficacia,

c'è solo il problema della mutazione per l’erlotinib.

Il paziente è da genotipizzare e caratterizzare per tutti i

tumori.

RAS-MAPK via Queste sono le mutazioni note.

BRaf è una mutazione che supera attiva il

sistema e potrebbe essere indotta da UV.

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VENURAFENIB

Inibisce BRAFV600E. Lo noto facendo un'analisi quantitativa su pERK presente sulla cellula. Nei melanomi

è il migliore. Effetti collaterali: Artralgia, rash cutanei, fatica, nausea, vomito, alopecia, neutropenia.

Chinasi multiple

Il legame TyrK-Cancro: c'è una fusione con dei partner proteici BCR e ABL (breakpoint cluster region protein

e Abelson murine leukemia oncogene homolog).

Esiste nella leucemia mielogena cronica: riarrangiamento tra cromosoma 9 e 22 e c'è una fusione del gene

BCR con ABL che porta a BCR-ABL.

ABL diviene super attivo e fa crescere in maniera sproporzionata i globuli bianchi.

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IMATINIB

Imatinib agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega al

dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione dell'attività chinasica. Nel corpo sono

presenti molti enzimi ad attività tirosin-chinasica, di questa categoria fa parte anche il recettore per l'insulina.

Imatinib è specifico per il dominio tirosin-chinasico di abl (il protoncogene di Abelson), c-kit e PDGF-R (il

recettore per il fattore di crescita piastrinico). Nella leucemia mieloide cronica, il

cromosoma Philadelphia esprime una proteina di fusione di abl con bcr, che viene chiamata abl-bcr.

La proteina di fusione è una tirosin-chinasi sempre attiva. Imatinib riduce l'attività di questa proteina. Anche

qui c'è cardiotossicità per una ridotta funzionalità ventricolare; c'è un fenomeno di resistenza in circa il 10%

dei pazienti: mancanza di efficacia del farmaco; si ipotizza l'esclusione del farmaco dalla