Appunti Farmacologia

INDICE TERAPEUTICO:

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Si allestiscono due curve dose-e etto e si valuta l’indice terapeutico

facendo il rapporto tra letalità nel 50% degli

individui trattati e la quantità di farmaco

necessaria per ottenere risultati terapeutici

sul 50% del campione trattato

Quindi il confronto tra la curva dose-e etto e

la curva e etti avversi dà il calcolo della

nestra terapeutica

Un alto indice terapeutico equivale a un’alta

nestra terapeutica

MARGINE DI SICUREZZA

Un altro parametro è il margine di sicurezza dato dal rapporto tra

l’indice di letalità per l’1% della popolazione e il 99% dell’Emax

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fi ff ff ff 4 APRILE

FARMACOLOGIA SPECIALE (MOLECOLARE)

Alcuni dei bersagli speci ci dei farmaci sono le proteine, in particolare enzimi, la modulazione

enzimatica che i farmaci attuano rende i farmaci molto maneggevoli

- vitamina K reduttasi che è il bersaglio degli anticoagulanti

- Cicloossigenasi che sono il bersaglio dei FANS

- Monoamminoossidasi che sono il bersaglio degli antidepressivi/antiparkinson

- Acetilcolinesterasi che sono il bersaglio degli anti alzehimer

FANS

= ibuprofene, chetoprofene, aspirina, diclofenac, aulin

Hanno come bersaglio le cicloossigenasi

Il nome commerciale è il nome della ditta che li ha prodotti

I bioequivalenti prendono il nome del principio attivo + la ditta che lo produce

Successivamente allo stimolo in ammatorio si ha l’attivazione della Fosfolipasi A2, la quale attua

un taglio proteolitico sui fosfolipidi liberando l’acido

arachidonico. Questa molecola non è presente in forma

libera nelle cellule, ma è legato a fosfolipidi di membrana,

appena la cellula riceve il segnale, avviene il taglio che libera

la molecola.

arachidonico

L’acido è il substrato di due vie

- la via lipossigenasica, con questa via si ha la produzione

di lipossine e leucotrieni. Questi ultimi sostengono le

patologie bronchiali, ma sarebbe inutile prendere un fans,

non inibisce questa via

- La via ciclossigenasica, con questa via si ha la produzione

di molecole che sostengono tutte le altre in ammazioni

come

- prostaglandine, convertibile in diverse molecole a

seconda della cellula e in questo caso dipende dal

corredo enzimatico

- prostacicline

- trombossani

La produzione degli ecosanoidi,

ovvero i mediatori ogistici, sono

dipendenti dal corredo

cromosomico della cellula che li sta

producendo

L’acido arachidonico attraverso la

via cicloossigenasica si trasforma in

prostaglandina G2 che è il primo

intermedio

Successivamente la prostaglandina

G2 si trasforma in prostaglandina

H2 che è la proteina nale, che

viene convertita in diverse molecole

a seconda della cellula, essa può

essere convertita in

- PGD2 nel cervello e nelle mast

cells

- PGF2alfa nell’utero e nel polmone

- Prostacicline nell’endotelio vascolare

- Trombossano nelle piastrine

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- PGE2 nei macrofagi e nelle mast cells. Queste sono i principali mediatori in ammatori,

attraverso l’interazione tra PGE2 prodotta dalle cellule reclutate a livello del sito in ammatorio e

i recettori speci ci su altre cellule. Esse mediano la vasodilatazione, iperalgesia, ipertermia e

allivellò vascolare si ha la formazione di un edema

I meccanismi che permettono all’organismo di mantenere costante la temperatura corporea

L’aumento della temperatura corporea porta a meccanismi di dispersione del calore: termolisi

La diminuzione della temperatura corporea porta a sistemi di produzione di calore: termogenesi

L’equilibrio di tali processi viene controllato dal centro termoregolatore ipotalamo, che è in grado

di elaborare le informazioni provenienti dalla periferia e di fornire le risposte adeguate, in

particolare si ha la produzione di PGE2, le quali causano un innalzamento della temperatura

stabilita dall’ipotalamo. Si ha un reset ipotalamico in cui non si ha più una temperatura settata a

37° ma è superiore. A questo punto si ha un aumento della temperatura corporea in quanto non si

ha più un controllo endogeno da parte dell’ipotalamo. Si ha un aumento di termogenesi una

diminuzione di termolisi e la presenza di ipertermia o febbre

Il rapporto tra le prostacicline e i trombossani determina il grado di aggregazione delle piastrine

I FANS inibiscono la PGE2 isomeri e riducono la vasodilatazione, iperalgesia, ipertermia

+PARACETAMOLO : analgesico non stupefacente: agisce a livello centrale ma non dà

dipendenza

FANS = farmaci antin ammatori non steroidei

Per essere considerati devono possedere 3 caratteristiche, tutte e 3

- Antin ammatoria: riduzione edema

- Analgesica: riduzione dolore

- antipiretico: riduzione ipertermia

Sono inibitori delle cicloossigenasi con diversi meccanismi, per questo vengono suddivisi in 3

classi

- Classe I: competono reversibilmente con l’aa per il legame al sito catalitico delle COX1/2 (es.

ibuprofene)

- Classe II: formano un complesso con l’enzima relativamente stabile tempo-dipendente,

dissociazione lenta. Legame non covalente (es. urbiprofene, diclofenac). Hanno un tempo

lungo di reversibilità ma il legame è quasi reversibile

- Classe III: competono irreversibilmente con l’aa. Legame a bassa a nità (es. acido

acetilsalicilico, utilizzata come farmaco per prevenire malattie cardiovascolari)

I primi due hanno una durata d’azione legata a eventi farmacocinetici, il terzo invece inizia la sua

attività enzimatica solo se sintesi di nuove proteine

Inibizione dell’enzima COX

- Competitiva

- Competizione con l’acido arachidonico per il sito attivo dell’enzima

- Durata dell’e etto farmacologico correlata alla farmacocinetica

- Allosterica

- Iniziale inibizione competitiva seguita da un lento cambiamento conformazionale

dell’enzima

- Durata dell’e etto correlata alla farmacocinetica

- Irreversibile

- Inibizione irreversibile dell’enzima per acetilazione della serina 529, con impossibilità

dell’acido arachidonico di accedere al sito attivo

- Durata dell’e etto farmacologico dipendente dalla capacità delle cellule di sintetizzare

nuovo enzima

DOMANDA: quando termina l’azione di un farmaco? Quando la concentrazione plasmatica

scende sotto la minima concentrazione attiva

Se vedo e etto nonostante il calo della concentrazione?

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- meccanismo per cui il ripristino dell’attività enzimatica prevede sintesi di un nuovo enzima

- Si ha la produzione di metaboliti secondari ancora attivi

Il primo problema dei fans è che esistono diverse forme di cicloossigenasi COX1 e COX2

Quindi l’acido arachidonico attiva due vie cicloossigenasiche

- COX1 costitutiva, quindi se trovo COX1 in un punto speci co si ha l’omeostasi quindi le

prostaglandine aiutano alla citoprotezione e all’aggregazione delle piastrine

- COX2 inducibile, i livelli di COX2 aumentano durante il processo in ammatorio, quindi le

prostaglandine sostengono l’in ammazione, il dolore e l’ipertermia

Quindi COX 1 ha un’espressione costitutiva, ubiquitaria e ha la funzione di protezione e

omeostasi, generalmente non viene indotta

COX 2 invece ha un’espressione indicibile, non è presente normalmente nella maggior parte dei

tessuti, costitutiva in parte del sistema nervoso. È presente nei tessuti in ammati e ha una

funzione proin ammatoria e proliferativa, viene indotta da diversi fattori

COX-1

Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti

- attivazione COX1: produzione di prostaglandine siologiche

- Inibizione COX1: e etti collaterali fans da assunzione ripetuta come lesioni gastriche,

alterazione processi di aggregazione

La maggior parte dei fans non è inibitore selettivo delle COX, inibisce COX1 e COX2, anche se

l’inibizione desiderata è quella della COX2

COX2

Ha una funzione patologica

Omologia del 60%

Enzima indicibile in broblasti, masticati, macrofagi, cellule epiteliali, neuroni

- induzione COX2: produzione di prostaglandine proin ammatore

- Inibizione COX2: e etto terapeutico fans

e etti collaterali dei fans:

Gli correlazione con l’inibizione della sintesi delle prostaglandine

Nel tratto gastrointestinale si ha spesso gastrite erosiva o ulcera peptica date da aumento della

secrezione acida

Nel sistema piastrinico si ha un aumento del tempo di sanguinolento emorragie gastrointestinali

Nel sistema renale si ha una ritenzione idrico salinica

E a livello allergico si ha un broncosmasmo orticaria rinete o poliposi nasale

Si ha la presenza di gastrite erosiva o ulcera peptica perché a livello del lume dello stomaco si ha

la presenza di pompe protoniche, le quali

portano all’interno della cellula ioni potassio e

mandano nel lume ioni idrogeno

pompa regola il pH gastrico

Questa

fondamentale per regolare le funzioni

gastriche

Inoltre la pompa è regolata da numerosi

stimoli positivi che la attivano come

l’acetilcolina, l’istamina e la gastrina, mentre

ha solo un controllo negativo dato dalle

prostaglandine.

Al momento in cui si ha l’assunzione del FANS

si ha l’inibizione di COX1 e COX2 quindi non si

ha la produzione di prostaglandine e non si ha

nemmeno una regolazione negativa della

pompa, questo porta la pompa ad essere

continuamente attiva e ad aumentare

l’acidi cazione

I trombossani sono sotto controllo di COX1

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se si ha uno stimolo in ammatorio si ha l’induzione di

COX2 nei macrofagi e nei mastociti, quindi in stato di

focosi la produzione di prostacicline dipende da COX2.

L’alterazione dell’equilibrio piastrine/endotelio

Le piastrine producono TXA2 che potenzia l’aggregazione

piastrina e cellule endoteliali producono prostacicline

antiaggreganti piastrinici

Quando COX è inibita non vengono prodotti TXA2 e

prostaciclina, il risultato nale porta alla riduzione

dell’aggregazione piastrina e al prolungamento del tempo

di sanguinamento

Se blocco la via ciclossigenasi si ha la deviazione verso la via lipoossigenasi, che porta una alta

produzione dei leucotrieni e porta quindi ad un’asma da aspirina

Tra COX1 e COX2 si ha un cambiamento di un

amminoacido, il quale porta a una di erenza per la

tasca di ingresso, infatti la isoleucina occupa più

spazio della valina

Sulla base di questa di erenza si ha la creazione

di farmaci

Il farmaco più grosso non si lega alla tasca della

COX1, quindi non riesce a raggiungerla a causa

dell’ingombro sterico

Esistono diversi tipi di farmaci COX selettivi

classi ca