Farmacologia - Antiparkinsoniani

Farmaci anti-parkinsoniani

In USA sono colpite più di 1 milione di persone. È stata la prima malattia causata dal deficit di un solo neuromediatore identificata!

Sintomi

• Acinesia
• Bradicinesia
• Rigidità muscolare
• Tremore a riposo (4-6 scosse al secondo)

Accade: degenerazione dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra! La malattia compare quando è perso >70% dei neuroni!

Cause

• Idiopatiche: 75%
• Genetiche: 25%

In tutte le forme c’è accumulo di α-sinucleina nel citoplasma dei neuroni, che è tossica e si pensa che gli oligomeri di α-sinucleina siano stabilizzati da dopamina. Ed ecco perché sono colpiti selettivamente questi neuroni! (forse)

Proprio per il fatto che la dopamina stabilizzerebbe gli oligomeri, la terapia potrebbe addirittura peggiorare la malattia, quindi va iniziata solo se necessaria!

La struttura della sinapsi dopaminergica

È molto simile alla sinapsi adrenergica, ma nel neurone pre-sinaptico la dopamina non subisce idrossilazione a noradrenalina!

• Tirosina
• Tirosina-idrossilasi
• Levodopa
• Decarbossilazione

80% della dopamina viene ricaptata nel citoplasma.

Farmaci anti-parkinsoniani

In USA sono colpite più di 1 milione di persone! È stata la prima malattia causata dal deficit di un solo neuromediatore identificata!

Sintomi

• Acinesia
• Bradicinesia
• Rigidità muscolare
• Tremore a riposo (4-6 scosse al secondo)

Accade: degenerazione dei neuroni dopaminergici della pars compacta della substantia nigra!

Cause

• Idiopatiche: 75%
• Genetiche: 25%

Proprio per il fatto che la dopamina stabilizzerebbe gli oligomeri, la terapia potrebbe addirittura peggiorare la malattia, quindi va iniziata solo se necessaria!

Struttura della sinapsi dopaminergica

È molto simile alla sinapsi adrenergica, ma nel neurone pre-sinaptico la dopamina non subisce idrossilazione a noradrenalina!

• Tirosina
• Tirosina-idrossilasi
• Levodopa
• Decarbossilazione
• Dopamina

Reverpina, vescicole di deposito, vescicole presinaptiche contenenti dopamina, fusione, VMAT2, NAT (norepinephrine transporter), cocaina, antidepressivi triciclici.

80% della dopamina viene ricaptata nella splasma. Feedback positivo: una parte viene captata nelle cellule effettrici da EMT (extra-neuronal monoamine transporter).

Dopamina, MAO, acido 3-4 diossifenilacetico, COMT (catecol-O-metiltransferasi), acido 3-metossi 4-idrossifenilacetico.

Funzionamento dei nuclei della base

Recettori per dopamina: D1, D5 abbondanti in striato; D2, D3, D4 extra-striatal. Lavorano con 0%: cAMP; lavorano con 6%: cAMP.

Corteccia, talamo, tronco encefalico, eferenze glutamatergiche, sostanza nera pars compacta (neuroni dopaminergici) + sui D1 --- sui D2. Putamen + caudato (corpo striato), 90% dei neuroni sono GABAergici.

Neuroni della via indiretta, recettore D2: dopamina lo inibisce. Neuroni della via diretta, recettore D1: dopamina lo eccita. Via indiretta: D1 per s inibisce il movimento. Via diretta: D1 per s potenzia il movimento.

In sintesi: dopamina informa lo striato ad attivare la via diretta (che è per s; promuove il movimento) e disattivare quella indiretta (che è per s; inibisce il movimento), annulli fino del controllando il movimento. Nel Parkinson quindi manca la stimolazione della via diretta e inibizione della indiretta!

Globus pallidus esterno, globus pallidus interno e sostanza nera reticolata, nucleo subtalamico neuroni glutamatergici (eccitatori).

Vediamo ora i farmaci...

Per quale motivo non posso somministrare direttamente dopamina?

1. Perché viene rapidamente distrutta da MAO e COMT, enzimi abbondanti e ubiquitari.
2. Perché passa molto poco la barriera emato-encefalica, essendo carica.
3. Perché ha importanti effetti periferici (infatti è un farmaco del sistema cardiovascolare).

Il farmaco più importante: la levodopa

25 mg di levodopa, 100 mg di carbidopa o benserazide (inibitori di decarbossilasi)

1. Levodopa e carbidopa passano la barriera intestinale tramite un trasportatore di amminoacidi aromatici. Carbidopa inibisce la conversione di levodopa a dopamina nei tessuti periferici.
2. Levodopa ma non Carbidopa passa la barriera ematoencefalica tramite un trasportatore per aminoacidi.
3. Levodopa viene decarbossilata a dopamina nei terminali presinaptici dei neuroni striatali.

Importante aspetto farmacodinamico: la durata dell'effetto iniziale è più lungo della farmacocinetica perché il farmaco non solo modula le sinapsi, ma inoltre viene captato dalle cellule dopaminergiche residue, che la accumulano e rilasciano dopamina anche dopo che la levodopa nel sangue è scomparsa!

Periodo "Wearing Off"

• Fase ON: Paziente senza sintomi!!!
• Fase OFF: Paziente ha i sintomi e talvolta va in freezing! (fase OFF può anche comparire in maniera indipendente ai tempi di assunzione di levodopa: OFF improvviso!)

Come si contrasta il wearing off?

• Aumentando la dose, così però compaiono discinesie e disturbi psichiatrici.
• Dando levodopa in infusione continua.

Variazioni degli effetti motori durante le 24 ore: fenomeno del wearing off (possono anche passare anni prima che compaia!)

Effetti avversi di Levodopa