Farmacologia - antimicrobici

La chemioterapia antimicrobica ha avuto un successo perché è selettiva. Purtroppo queste resistenze hanno

limitato i suoi vantaggi le resistenze sono di due tipi: crosomiale se viene trasferita verticalmente, plasmidica

se viene trasferita orizzontalmente. La resistenza è acquisita ed è un carattere genetico che non dipende

solo dall'impiego (per la prevalenza della resistenza). Più uso, e più c'è resistenza (in teoria).

Target farmaci

Sintesi componenti fondamentali della parete del batterio

Peptidoglicano: peptidi più glucidi.

Gram + peptidoglicano in quantità maggiore;

Gram – peptidoglicano in quantità minore.

Biosintesi inizia nella cellula e poi viene finita al di fuori della membrana cellulare. I Farmaci Beta lattamici

agiscono sul cross-link (acido N acetilmuranico più aminoacidi). Le catene vengono poi unite dalla

transpeptidasi (rimuove la D-Ala e unisce).

I beta lattamici impediscono la sintesi del peptidoglicano. Hanno un’azione batteriostatica: impedisce la

formazione delle pareti ma non la

degradazione del batterio. Penicillina,

Cefalosporina, Monobactam, Carbapenem.

Hanno un anello beta lattamico che ha una

disposizione spaziale che in minima il legame

D-Ala.

Esperimento: marco il beta lattamico e vedo

quali proteine lo legano. Se parlo sul gel e

vedo chi è marcato. Queste saranno le PBPs:

tra di esse ritroviamo la transpeptidasi.

Esse legano in maniera irreversibile il

farmaco e vengono inibite.

Hanno anche un’azione indiretta batteriolitica:

se non ho una giusta formazione della

parete, viene rilasciato acido teicoico che attiva un sistema di autolisine che porta a lisi e morte nella cellula

stessa, debole per sopravvivere.

Se c'è un'iperattività attacca

anche le cellule intatte, idrolizza

il peptidoglicano e lisa anche

queste cellule.

RESISTENZE:

Comparsa di enzimi che

inattivano il farmaco: le

Betalattamasi: sono proteine che

legano il farmaco in maniera

reversibile e inattiva la molecola

per apertura dell’anello. Il

rimedio può essere l'inserimento

di un ingombro sterico per

evitare l'accesso all’enzima.

Viene mutata il target

(transpeptidasi mutata).

No pompe di efflusso dato che il farmaco non entra nella cellula (magari pompe di estrusione dallo spazio

periplasmico.

Le cefalosporine di prima generazione erano attivi sui Gram positivi e modestamente attivi su quelli negativi.

Sensibili alle betalattamasi, emivita breve, somministrazione orale, nefrotossicità.

Quelle di seconda generazione hanno aumentato l'attività contro i batteri Gram negativi.

Quelle di terza generazione sono il contrario di quelli di prima generazione per quanto riguarda l'attività e la

resistenza e l'emivita, somministrazione parenterale.

Sintesi acido folico MECCANISMO D’AZIONE

Sintesi proteica sub 30s

Tetracicline: somministrati a stomaco vuoto a causa di scarso assorbimento a

stomaco pieno.

Vanno ad impedire l'accesso dell’aminoacil-tRNA nel sito A sulla subunità 30s del

ribosoma batterico.

RESISTENZE:

Il farmaco viene estruso dalla cellula usando il trasportatore TET, il cui gene è già presente in tutte le cellule.

Il farmaco stesso interferisce con il repressore del gene. Sono degli agenti teratogeni ed interferiscono con il

metabolismo del calcio (denti e ossa).

Aminoglicosidi: target e la fidelity che diventa misreading translate protein (da corretta diventa scorretta).

Si va a legare sulla subunità 30s del ribosoma. Può bloccare l'inizio della sintesi, in qualsiasi momento la

traduzione e la prematura fine della sintesi e alla fine può incorporare aminoacidi sbagliati.

TOSSICITA’: sono molto tossici per quanto riguarda il rene (tranne la streptomicina), tossici anche per

l’orecchio.

Sintesi proteica sub 50s

I macrolidi (Eritromicina) vanno ad agire sulla subunità 50s del ribosoma batterico nel sito T (quello di

trasferimento), bloccando il trasferimento del polipeptide in crescita, all’aminoacido legato al tRNA nel sito A.

Cloramfenicolo e Tiamfenicolo: inibiscono la peptidiltransferasi.

(Effetti collaterali di tipo A sono legati al meccanismo d'azione e sono dose dipendenti, frequenti e non gravi).

(Effetti collaterali di tipo B sono inattesi e non dose dipendenti, rari e gravi).

Ossazolidinoni: inibiscono l'inizio della sintesi e la peptidiltransferasi.

DNA Girasi, analogo delle topoisomerasi