Farmacologia

Introduzione farmacologia

Lunedì 24 gennaio 2022

ADME

• Assorbimento
• Distribuzione attraverso il plasma
• Raggiungimento sito bersaglio
• Metabolismo
• Eliminazione

Xenobiotico

Sostanza estranea

Lead compound

Farmaco da cui si sviluppano le varie terapie.

Fasi di sviluppo di un nuovo farmaco

• Estrazione prodotti naturali
• Chimica dei recettori
• Biologia molecolare
• Genomica
• Farmacologia personalizzata usando il genotipo dei pazienti

Fasi della ricerca

• Scoperta
• Test pre-clinici in vitro (cellule) o in vivo (animali da laboratorio)
• Sperimentazione clinica sull'uomo
  • Fase 1: studi di tossicologia e farmacocinetica sul volontario sano. Somministrazione dose singola e poi di ripetute dosi
  • Fase 2: studio di efficacia terapeutica su un limitato gruppo di pazienti informati. Un gruppo viene trattato con la molecola e un altro con un placebo o un farmaco di riferimento.
  • Fase 3: studio multicentrico che coinvolge più ospedali.
• Approvazione e farmacovigilanza: registrazione, brevetto (durata 20 anni).

Farmacocinetica

Lunedì 24 gennaio 2022

Studio degli effetti dell'organismo sul farmaco, ovvero il raggiungimento e mantenimento di un'adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti. L'organismo riconosce il farmaco come sostanza estranea (xenobiotico) e quindi mette in atto meccanismi di detossificazione per poterla eliminare più facilmente (la rende il più possibile idrosolubile).

Le membrane sono composte da fosfolipidi, quindi il farmaco per poter attraversare per diffusione passiva deve avere un forte carattere lipofilo. Alcuni farmaci sfruttano canali della membrana e anche carriers per strutture simili alle sostanze endogene.

Fattori che influenzano la diffusione del farmaco

• Coefficiente di ripartizione (rapporto tra idrofilia e lipofilia. Maggiore è il coefficiente, maggiore è la lipofilia.)
• Spessore barriera
• Superficie della barriera
• Rapporto tra due concentrazioni

Assorbimento

La maggior parte dei farmaci è formata da acidi e basi deboli. Le forme ionizzate sono cariche e hanno una solubilità molto bassa nei lipidi, quindi generalmente la forma non ionizzata è quella più liposolubile, capace di permeare meglio nelle membrane. Il pH può influenzare molto il passaggio del PA.

Fattori importanti nel trasporto dei farmaci attraverso le membrane

• Liposolubilità, pH e ionizzazione
• Legame alle proteine plasmatiche
• Ripartizione nei grassi corporei e in altri tessuti

Vie enterali e parenterali

• Via orale
• Via sublinguale
• Via rettale
• Vie inalatorie
• Via endovenosa (assorbimento completo 100%)
• Via intramuscolo
• Via transdermica
• Via intratecale endorachidea (nel liquor spinale)

Applicazioni topiche

• Pomate e unguenti
• Via mucosale
• Via nasale

I farmaci assorbiti dallo stomaco e prevalentemente dall'intestino raggiungono il sistema della vena porta attraverso il sistema portale-epatico.

Biodisponibilità

Dose che raggiunge inalterata la circolazione sistemica

Distribuzione

Passaggio del farmaco dal sangue ai tessuti mediante il superamento di membrane fisiologiche. Ripartizione del farmaco in 3 fasi liquide: sangue, liquido extracellulare e liquido intracellulare.

Passaggio dal sangue ai tessuti

• Prima fase: rapida che dipende dal flusso sanguigno. Vengono subito raggiunti i tessuti maggiormente irrorati
• Seconda fase: lenta e graduale che dipende dalla quantità del farmaco diffusa attraverso le membrane

Un aspetto importante è rappresentato dal legame alle proteine plasmatiche. Il farmaco, una volta dentro il torrente circolatorio, deve viaggiare in vettore idrofilo, per questo viaggia attraverso le proteine plasmatiche. In base alle sue caratteristiche, il farmaco viaggia in percentuale con proteine plasmatiche e una piccola percentuale è libera, che sarà la parte che verrà distribuita, metabolizzata ed eliminata. Il legame tra farmaco e proteine è un legame ionico e reversibile.

• Albumina: concentrazioni molto elevate nel plasma. Lega soprattutto farmaci acidi e presenta siti di legami diversi.
• Alfa-glicoproteina: acida e lega farmaci basici.
• Lipoproteine plasmatiche: legano farmaci per trasportarli nel torrente circolatorio.

Dipartimenti dove si distribuiscono i farmaci: plasma, fluidi interstiziali, fluidi intracellulari, extracellulari, transcellulari e tessuto adiposo.

Metabolismo

Sistema di detossificazione che l'organismo ha sviluppato per l'eliminazione di xenobiotici.

Due fasi

Reazioni cataboliche: avvengono sulla molecola per mettere in evidenza un gruppo funzionale reattivo (idrolisi, ossidazione, idratazione). Il prodotto di queste reazioni rappresenta il substrato delle seconde reazioni.

Reazioni anaboliche: di sintesi, di coniugazione con altri derivati come la glucuronazione, la solfatazione, la metilazione, coniugazione con amminoacidi, glutatione, acidi grassi, ecc.

Funzione di queste due fasi? Trasformare la molecola per eliminarla più facilmente per via renale e biliare (es. trasformazione di una sostanza lipofila a idrofila per essere escreta nelle urine).

Reazioni di fase 1

Mettere in evidenza o inserire gruppi funzionali reattivi come -OH, -NH₂, -COOH tramite riduzione, ossidazione, idrolisi e idrossilazione. Avvengono nel fegato ad opera di una famiglia di enzimi chiamati ossidasi a funzione mista localizzati nei microsomi epatici.

Reazioni di fase 2

Reazioni enzimatiche di biosintesi nelle quali un composto endogeno si lega covalentemente al metabolita derivato dalle reazioni di fase 1 o da uno xenobiotico originario. Nel complesso le molecole coniugate sono polari. Le reazioni più importanti sono la glucoronazione (acido glucoronico), l'acetilazione (acetato), reazioni con glutatione o con glicina.

Il fegato è la principale sede del metabolismo, ma ci sono altre sedi come intestino, rene, cute, SNC, polmoni. Dal fegato passa la vena porta ricca di nutrienti che arrivano dallo stomaco e dall'intestino. Tutto quello assorbito dal tratto GI passa prima dal fegato generando il ricircolo entero epatico.

Citocromo P450

Enzima più importante della fase 1 perché metabolizza un grande numero di xenobiotici e composti endogeni. Principale responsabile dell'inattivazione di molti farmaci e composti tossici diretti. La sua attività più importante è quella monossigenasica, ovvero il substrato si trova a contatto con la forma ossigenata del citocromo che presenta un atomo di ferro. Il complesso viene ridotto per acquisizione di un e- dalla NADPH reduttasi. Il complesso incorpora una molecola di O₂ e poi un altro e-. Si forma così il substrato ossidato e acqua.

Esistono 60 isoforme del citocromo P450 e 6 di queste sono le maggiori responsabili dell'ossidazione dei farmaci (CYP3A4-3A5). Sette sono coinvolte nella carcinogenesi chimica. Ognuna delle isoforme metabolizza diversi tipi di farmaci e ognuna di queste presenta dei polimorfismi.

Il processo di fase 2 è il trasferimento della molecola endogena al substrato. Il substrato quando legato alla molecola endogena è inattivo e più idrosolubile, più semplice da eliminare. Alcuni farmaci che subiscono un'importante effetto di eliminazione pre-sistemica sono l'aspirina, la lidocaina, la morfina, il salbutamolo, il propanolo e il verapamil.

Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci

• Fattori genetici come i polimorfismi. Non riguardano solo differenze tra individui, ma anche differenze legate alla razza o alla zona in cui si vive.
• Età
• Dieta
• Carne alla brace: il consumo può condurre alla stimolazione di consumo dei farmaci oltre ad essere potenzialmente carcinogeni.
• Sesso
• Fattori ambientali

Induzione farmaco-metabolica

Ci sono farmaci che possono determinare un aumento dei livelli degli enzimi CYP450. Esistono farmaci che hanno un'attività induttrice degli enzimi farmaco-metabolizzanti come il fenobarbitale, un anticonvulsivante utilizzato per l'epilessia. Questo processo può portare a tolleranza, ovvero perdita dell'efficacia terapeutica.

Sostanze naturali che possono inibire il metabolismo dei farmaci: succo di pompelmo, iperico. I fattori genetici sono importanti per valutare la capacità di metabolizzare dei farmaci. Reazioni idiosincratiche: legate a reazioni di tipo allergico o immunitario. Hanno effetti collaterali gravissimi e a volte letali e non dipendono dal dosaggio.

Escrezione

Sfrutta la via renale e la via epatica.

• Clearance del plasma: pulizia del plasma. Valore espresso in ml/min che indica il volume di plasma dal quale tutto il farmaco viene rimosso nell'unità di tempo. Una clearance alta indica che il rene elimina velocemente il farmaco.
• Clearance totale: somma della clearance dei vari organi deputati all'eliminazione.

Vie di eliminazione secondarie

• Escrezione cutanea (sudore diffonde dal plasma al secreto ghiandolare)
• Escrezione polmonare (mediante diffusione attraverso l'epitelio)
• Escrezione salivare e lacrimale trascurabile
• Escrezione con il latte (farmaci a carattere basico entrano nel latte e vanno al bambino)
• Escrezione nei capelli (droghe di abuso)

I farmaci non solo possono essere metabolizzati dagli epatociti, ma possono essere anche escreti nella bile da trasportatori che trasferiscono il farmaco dal fegato ai dotti biliari. Più un farmaco passa rapidamente dal fegato e maggiormente sarà eliminato con la bile. Farmaci ad alto PM vengono più eliminati, che devono essere lipofili ma presentare anche un gruppo polare per facilitare l'escrezione.

Ricircolo entero-epatico

I farmaci escreti attraverso la bile possono essere riassorbiti nell'intestino e possono ritornare nella loro forma originaria. Questo è particolarmente frequente per farmaci coniugati con l'acido glucoronico che vengono scissi dalla beta-glucoronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito.

Escrezione renale

L'unità funzionale che filtra il sangue che interessa l'escrezione attraverso il rene è il nefrone. Il prodotto finale della filtrazione confluisce nella pelvi renale e poi attraverso un tubicino chiamato uretere confluisce nella vescica, dove si accumula prima di essere escreto attraverso l'urina.

Struttura nefrone

L'eliminazione per via renale dipende da tre meccanismi:

• Filtrazione glomerulare
• Secrezione attiva tubulare
• Riassorbimento tubulare

Nel nefrone si riconosce una parte vascolare dove arriva il sangue che scorre parallelamente alla parte tubulare, dove si raccoglie il filtrato e tutte le sostanze che vengono secrete nel filtrato nella pre-urina. L'arteriola afferente porta tutto il sangue al nefrone, all'interno della capsula di Bowman di dirama in una serie di capillari che viene chiamata glomerulo, dove avviene la prima filtrazione glomerulare. Il sangue arriva all'arteriola afferente con una elevata pressione e viene filtrata acqua attraverso i capillari finestrati. Il sangue dopo essere passato dall'arteriola afferente, passa in quella efferente, portando il pre-filtrato a scorrere in una serie di tubuli che si generano dalla capsula di Bowman. Il tubulo contorto prossimale, ansa di Henle e il tubulo contorto distale confluiscono in un dotto collettore che va a finire nell'uretere dove viene raccolta l'urina.

Il farmaco nel sangue circola per la maggior parte legato alle proteine plasmatiche. Il farmaco libero viene filtrato e passa attraverso la capsula di Bowman per diffusione passiva come parte del filtrato glomerulare. Nel tubulo distale avviene il riassorbimento al 99% di acqua. Il rene produce nel corso della giornata circa 120 L di pre-urina ma che poi viene riassorbita. Nel corso di una giornata vengono prodotti effettivamente 2L di urina vera e propria. Il rene riceve circa 1.3L di sangue al minuto ovvero il 25% della gittata cardiaca e il 20% viene filtrato.

La filtrazione glomerulare dipende dal PM del farmaco, dalla velocità di filtrazione glomerulare e dal legame farmaco-proteina. Quota eliminata farmaco= farmaco filtrato a livello glomerulare + farmaco secreto attivamente - farmaco riassorbito a livello del tubulo contorto distale. Esistono due classi di trasportatori responsabili della secrezione attiva: anioni e cationi. Durante il processo di riassorbimento tubulare viene riassorbita una grande quantità d'acqua e sodio che facilita il riassorbimento di acqua per pressione osmotica e vengono riassorbiti farmaci non ionizzati e lipofili.

Interazioni farmacologiche tra farmaci e droghe vegetali

• Fitofarmaci: farmaci che si usano sulle piante ad esempio gli antiparassitari
• Fitoterapici: farmaci derivanti dalle piante che si utilizzano sull'uomo e sulle piante.

Interazioni farmacologiche: gli effetti terapeutici o tossici di un farmaco vengono modificati dalla precedente o concomitante somministrazione di altri farmaci. Le interazioni farmacologiche valgono tra classi di farmaci di sintesi e anche tra farmaci e fitoterapici.

Interazioni farmacocinetiche

Assorbimento

• Si possono formare complessi insolubili, ad esempio combinazioni con droghe alcaloidi, flavonoidi del biancospino con droghe tanniniche, salicilati o citrati che precipitano.
• È possibile che alcuni farmaci vengano adsorbiti sulla superficie della droga vegetale, causando il mancato assorbimento. Esempio se si assume digitale o lovastatina e si assume crusca, questi vengono adsorbiti da essa.
• L'olio di semi di lino, se assunto insieme al warfarin o digossina, non li rende assorbibili per formazione di mucillagini. Vanno assunti per questo motivo a distanza.
• Ci sono piante medicinali che favoriscono secrezione di HCl per garantire una migliore digestione. Questi possono anche favorire l'assorbimento di un farmaco debolmente acido indissociato e possono invece sfavorire l'assorbimento di un farmaco basico in forma dissociata
• Motilità gastrointestinale. Se il farmaco rimane più a contatto con le pareti, potrebbe essere assorbito maggiormente.

Distribuzione

Non sono state osservate interazioni tra fitoterapici e farmaci

Metabolismo

Gli enzimi del citocromo p450 possono essere indotti e il metabolismo aumenta oppure possono essere inibiti e il metabolismo diminuisce. Un esempio importante di induzione è l'iperico. Un componente attivo che è l'iperforina si lega a un recettore PXR che stimola la sintesi dell'isoforma CYP3A4 e si comporta quindi da induttore enzimatico. Consegue un aumento del metabolismo dei farmaci somministrati in concomitanza che sono substrato di questo enzima.

L'inibizione enzimatica blocca l'attività dell'enzima epatico in tempi molto rapidi e la conseguenza è la diminuzione del metabolismo e accumulo del farmaco e persistenza dell'effetto farmacologico. Un esempio è l'echinacea che rafforza le difese immunitarie e inibisce citocromo p450.

Eliminazione

Il meccanismo in cui c'è un maggior rischio di interazione e nel riassorbimento nel tubulo distale. Le alterazioni di pH dell'urina possono compromettere l'eliminazione.

Interazioni farmacodinamiche

Riguardano il meccanismo di azione sullo stesso recettore, sullo stesso organo bersaglio o sullo stesso sistema fisiologico. Possono esistere in modo diretto o competitivo sullo stesso recettore, oppure in modo indiretto o non competitivo con effetti sullo stesso sistema fisiologico.

• L'iperico blocca la ricaptazione della serotonina. Se si assume con altri antidepressivi si rischia di incorrere nella sindrome serotoninergica.
• La Kava è un sedativo che agisce sui recettori del GABA e ha effetto additivo con le benzodiazepine che captano lo stesso recettore.

Ruolo della glicoproteina P

È una glicoproteina di membrana fosforilata codificata dal gene umano MDR-1 responsabile della resistenza a molti farmaci chemioterapici perché causa l'estrusione di questi. È presente a livello intestinale e renale e controlla l'assorbimento e l'eliminazione di farmaci. Funziona da carrier e influenza il trasporto transepiteliale di sostanze. La sua attività è quella di eliminare gli xenobiotici.

• L'iperico induce l'azione della glicoproteina P e quindi riduce l'assorbimento di alcuni farmaci.
• Il succo di pompelmo inibisce l'azione della glicoproteina P aumentando l'assorbimento di alcuni farmaci.

Farmacocinetica quantitativa

Venerdì 28 gennaio 2022

Vengono studiate le 4 fasi ADME e studio dei parametri di un nuovo farmaco da immettere nel commercio. La concentrazione plasmatica di un farmaco dipende da due fattori:

1. Via di somministrazione (via endovenosa intravasale 100%)
2. Posologia: somministrazione singola dose o dosi ripetute di farmaco

Più un farmaco c'è nel plasma, maggiore è il suo effetto terapeutico. L'andamento farmacocinetico dipende da ADME e la sua velocità è proporzionale alla sua concentrazione. Per stabilire il dosaggio del farmaco e la frequenza con la quale va somministrato ho bisogno di due parametri farmacocinetici fondamentali:

1. Volume di distribuzione (VD) pari alla dose in mg del farmaco nell'organismo diviso la concentrazione plasmatica in mg/L
2. Clearance, ovvero la capacità dell'organismo di eliminare il farmaco ovvero il volume di plasma dal quale tutto il farmaco viene rimosso nell'unità di tempo in ml/min o L/ora

La dose D si distribuisce istantaneamente. Il farmaco viene eliminato secondo una cinetica di ordine primo con costante ke.

Sistema a un compartimento

Comparto: insieme di organi e tessuti con caratteristiche comuni nel quale il farmaco diffonde e dal quale il farmaco viene eliminato.

• t_1/2: tempo che la concentrazione del farmaco impiega per ridursi a metà
• Variazione della concentrazione in funzione del tempo sarà dC/dt = -ke * C
• Concentrazione a un determinato tempo: C al tempo 0 - la costante di eliminazione * tempo che stiamo considerando
• AUC: (area sotto la curva) ovvero l'integrale della curva che mi fornisce la quantità del farmaco nell'organismo