Farmacologia - Antilipemici

FARMACOLOGIA DELLE DISLIPIDEMIE

CIBO

TRIGLICERIDI DELLA DIETACOLESTEROLO DELLA DIETA

LIPASI PANCREATICA(la cui azione è facilitata dallaattività degli acidi biliari, chegià a questo livello formanomicelle miste)

• ACIDI GRASSI LIBERI
• GLICEROLO
• MONO E DIGLICERIDI

ACIDI BILIARI

ACIDI BILIARI (essendo anfipatici con glicina otaurina, la loro solubilità in ambiente acquosoè ad pH intestinale a 5-6 armonizzata; quindi si ritrovano in forma insolubile essendo dd anelli dicarboni e quindi si possono chiamare SALI.):MONOGLICERIDIACIDI GRASSI (con minimo 12 atomi di C)COLESTEROLOVITAMINE LIPOSOLUBILI (A-D-E-K)

ENTEROCITA

NPC1L1(recettore per COLESTEROLO)

MVM-FABP(recettore per ACIDI GRASSIA PIÙ DI 12 ATOMI DI C)

APO-B48

ENTEROCITI ESPRIMONOAPO-B100, APO-B48 E MTP(MTP È UN LIPID TRANSFERENZYME COMPLEX, UNA FUNZIONEche necessita una colesterina in un validopre-bolam): A polimerizzare da daAPO-B100 è APOM con un codoneda UTR3: 'crapopoliglicerols &'trocirigi'

APO-AIATTIVA LCAT

APO-CI

FARMACOLOGIA DELLE DISLIPIDEMIE

CIBO

TRIGLICERIDI DELLA DIETACOLESTEROLO DELLA DIETA

LIPASI PANCREATICA(La cui azione è facilitata dallaattività degli acidi biliari, chegià a questo livello formanomicelle miste)

• ACIDI GRASSI LIBERI
• GLICEROLO
• MONO E DIGLICERIDI

ACIDI BILIARI

ACIDI BILIARI (essendo anche loro dei sali, la loro solubilità in ambienteacquoso è piuttosto limitata: tendono acostituire la forma associata con altriatomi e quindi si possono chiamare SALI)MONOGLICERIDIACIDI GRASSI (con minimo 12 atomi di C)COLESTEROLOVITAMINE LIPOSOLUBILI (A-D-E-K)

ENTEROCITA

NPC1L1(recettore per COLESTEROLO)

MVM–FABP(recettore per ACIDI GRASSIA PIÙ DI 12 ATOMI DI C)

APO-B48

ENTEROCITI ESPRIMONOAPO-B48. APO-B48 STRINGERAPPORTI COMPLESSI. UNAPORZIONEdei monomeri va quindi in circolomentre la APO-B48 forma uncomplesso con le code diAPO-B100 e passa ad acidibiliari e apolipoproteina di“transito”.

ATTIVA LCAT

APO-CII

RIESTERIFICAZIONE

APO-AIV

ApoB48

APO-CII

ATTIVA LIPOPROTEIN LIPASI

APO-CIII

INIBISCE LIPOPROTEIN LIPASI

APO-E

LEGAME A LDL-R

500-600 nm

ApoB48

PRE- β -HDL: dischetti di FOSFOLIPIDI + APO-AI

• REACTIONA COLESTEROLO ACILTRANSFERASI, CHE CONVERTE IL COLESTEROLO ACQUISITO DAI TESSUTI PERIFERICI IN ESTERI

CIRCOLO LINFATICO

CELLULE PERIFERICHE CEDONO COLESTEROLO ALLE HDL TRAMITE ABC-A1

DOTTO TORACICO

ApoB48

CELLULE PERIFERICHE CEDONO COLESTEROLO ALLE HDL TRAMITE ABC-A1

• LIPOPROTEIN LIPASI DI ENDOTELIO
• TESSUTO ADIPOSO
• MUSCOLO
• CUORE

IDROLIZZATI TRIGLIERIDI

CHILOMICRONI RESTANO NEL PLASMA POCO: 15 MINUTI

REESTERIFICAZIONE A TRIGLICERIDI

PROTEINE LEGANTI

INSULINA

(TRASPORTO AL FEGATO, CHE GRAZIE ALL'INSULINA LI RIASSEMBLA IN VLDL)

CELLULE PERIFERICHE CEDONO COLESTEROLO ALLA HDL TRAMITE ABC-A1

CHIOMICRONE REMNANTS

HDL SCARICANO IL COLESTEROLO AL FEGATO: QUESTO COLESTEROLO VERRA INTRODOTTO NELLE ALTRE LIPOPROTEINE TRAMITE COLESTERIL TRANSFER PROTEIN

APO-B 100

LEGAME A LDL-R

LDL-R

VLDL

VLDL RESTANO NEL PLASMA DI PIÙ: 3-4 ORE

LIPOPROTEIN LIPASI DI

ENDOTELIO LPL

• TESSUTO ADIPOSO
• MUSCOLO
• CUORE

IDROLIZZA I TRIGLICERIDI

VLDL ACQUISTANO DALLE HDL APO-CII.

APO-CII, APO-CIII ED APO-E

1. VLDL RICEVONO DAGLI HDL ESTERI DEL COLESTEROLO PER OPERA DELLA CETP (Colesterol Ester Tranfer Protein)
2. VLDL CEDONO ALLE HDL FOSFOLIPIDI PER OPERA PLTP (Phosholipids Tranfer Protein)

PROTEINE LEGANTI

INSULINA

23-35 nm

CELLULE PERIFERICHE

CEDONO COLESTEROLO

AL HDL TRAMITE ABC-A1

18-25 nm

- TRAPORTANO IL 50% DEL COLESTEROLO

e DAL 12-14% di trigliceridi

1 Apo-B100 PER OGNI LPL

RESTANO TANTO NEL

PLASMA: 50 ORE

LDL-RECEPTOR

+ ESTROGENI

+ TIROXINA

CELLULE PERIFERICHE

FEGATO: l’75% di LDL-R NEL FEGATO

ENDOSOMA

HMGCoA REDUTTASI

COLESTEROLO

ACAT

- MEMBRANE

- STEROIDI

- ACIDI BILIARI

ESTERI DEL

COLESTEROLO

ECCESSO

DI COLESTEROLO

LE DISLIPIDEMIE SONO IL MAGGIOR FATTORE DI RISCHIO ATEROGENO!

QUALI SONO I FATTORI DI RISCHIO ATEROGENO?

• LDL-C
• IL PRIMO OBIETTIVO DELLA TERAPIA È
• - ABBASSARE LIVELLI DI LDL-C
• - ALZARE I LIVELLI DI HDL-C

FUMO DI SIGARETTA

IPERTENSIONE

DIABETE MELLITO

ETÀ AVANZATA E FAMILIARITÀ PER EVENTI CARDIOVASCOLARI

MANGIO TANTO COLESTEROLO

TANTO COLESTEROLO VIENE CEDUTO A TESSUTI E FEGATO

↓ COLESTEROLO LIBERO IN MEMBRANA ⇄

↓ ESPRESSIONE LDL-R

↑ TEMPO IN CIRCOLO DELLE LPL

↑ OSSIDAZIONE DELLE LPL

↑ CAPTAZIONE LPL OSSIDATE TRAMITE RECETTORI SCAVENGER

LE STATINE

ATORVASTATINA MEVASTATINA SIMVASTATINA

ACETIL-CoA

HMG-CoA REDUTTASI

MEVALONATO

COLESTEROLO

ASSORBIMENTO INTESTINALE DELLE STATINE: 30-80%

EFFETTO DI 1° PASSAGGIO EPATICO: biodisponibilità del 5-30%

OCCHIO A ANZIANI > 80 ANNI CON RIDOTTO METABOLISMO EPATICO

OCCHIO A INTERAZIONE CON GEMFIBROZIL

KARDIOMIOULISI USO: DIPENDENTI

TENERE SEMPRE SOTTO CONTROLLO CPK!

RABDOMIOLISI = massiva distruzione di tessuto muscolare con perdita ed eliminazione di elevati contenuti proteici dal sangue che intasano il rene

COME RISPONDE IL FEGATO ALLA SOMMINISTRAZIONE DELLE STATINE?

• COLESTEROLO INTRAEPATOCITA
• FAVORITA INTERAZIONE SREBP-SCAP

SREBP VA NEL NUCLEO E PROMUOVE TRASCRIZIONE DEL GENE PER LPL-RECEPTOR

• CAPTAZIONE DELLE LDL PLASMATICHE
• LDL CIRCOLANTI

EFFETTI DELLE STATINE NON DIPENDENTI DAL COLESTEROLO...

• SINTESI DI NO
• PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE DELLA PLACCA
• PCR
• EFFETTI TROMBOEMBOLI (ROSUVASTATINA)

ALTRI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI...

RESINE CHE SEQUESTRANO ACIDI BILIARI

• LDL FINO AL 25%, CON STATINE FINO A 80%
• COLESTIRAMINA
• COLESTIPOLO
• COLESEVELAM

SONO RESINE A SCAMBIO IONICO NON ASSORBIBILI: LEGANO GLI ACIDI BILIARI NEL LUME INTESTINALE IMPEDENDO IL RIASSORBIMENTO CHE È NORMALMENTE DEL 95%

• COLESTEROLO EPATICO
• RECETTORE PER LDL

QUINDI ALLA FINE EFFETTO FINALE È COME STATINE MA QUI C'È ATTIVITÀ E HMGOG REPUTIAMO... UTILE ASSOCIAZIONE CON STATINE

• AGGRAVAMENTO IPERTRIGLICERIDICO (fanno aumentare i trigliceridi)
• GONFIORE E DISPEPSIA
• BABIA IN BOCCA (COLESTIRAMINA)
• IRRITAZIONE INTESTINALE CON COLESTIPOLO
• INTRAPPOLAMENTO DI FARMACI E VITAMINE

INIBITORE DI ASSORBIMENTO DI COLESTEROLO: EZETIMIBE

• INIBIZIONE DI NPC1L1
• ↓ COLESTEROLO EPATICO
• ↑ RECETTORE PER LPL

QUINDI ALLA FINE EFFETTO FINALE È COME STATINE MA QUI C'È ↓ ATTIVITÀ D'HMG-CoA REDUTTASI → UTILE ASSOCIAZIONE CON STATINE

☢ POTENZIALE FETOTOSSICITÀ

ATTIVATORI DI PPAR-α: I FIBRATI

PPAR-α (PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR α)

• ↑ APO-AI- A – II → ↑ HDL-C
• ↑ APO-CIII
• ↑ LPL
• ↑ OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI

↓ ELIMINAZIONE VLDL

L'ABBASSAMENTO DI LDL-C DIPENDE DAI LIVELLI PLASMATICI DI TRIGLICERIDI...

• TRIGLICERIDI ALTI → ↓ LDL-C
• TRIGLICERIDI BASSI → ↑ LDL-C

NIACINA (O VITAMINA B3 O PP: PELLAGRA PREVENTING)

• NIACINA