Farmacologia

FATTORI PATOLOGICI

In tutte le patologie a carico del fegato hanno come conseguenza una variazione

dell’attività metabolica dei pazienti. Il fegato è il principale produttore di albumina

plasmatica, con patologie si può andare incontro ad ipoalbuminemia. Si può avere

anche un ridotto flusso ematico a livello epatico, si ha anche quando si ha

un’insufficienza cardiaca.

Come si può modulare il metabolismo? Ci sono sostanze che sono induttori

(aumentano le capacità metaboliche) e sostanza che sono inibitori. Induzione

enzimatica: viene promossa dagli induttori, si aumenta la quantità di enzima

presente, quindi più capacità metabolizzante. Induzione enzimatica: aumento

reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci di metabolizzare certi farmaci

causato da somministrazione dei farmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari

o da tossine ambientali. Esistono alcuni farmaci che promuovono il quantitativo di

enzimi metabolizzanti presenti. L’induzione può causare un aumento della velocità di

distruzione dei farmaci con conseguente diminuzione dei loro effetti -> tolleranza di

tipo farmacocinetico. Può anche potenziare l’azione farmacologica o la tossicità nel

caso che il metabolita sia dotato di attività terapeutica o tossica. Induzione del

metabolismo dei farmaci: a seconda del farmaco abbiamo metabolismi diversi. In

generale c’è sempre un’interazione con i recettori citoplasmatici che legati al fegato

vanno nel nucleo e promuovono la trascrizione degli enzimi. Altri aumentano la

stabilità del messaggero o aumentano l’emivita della proteina rendendola più stabile.

Il fumo di sigaretta induce la teofillina (farmaco per l’asma) e porta il farmaco a non

“curare più” gli attacchi d’asma perché non più efficace come prima.

Inibizione dei Cyt P450: alcuni farmaci possono inibire gli enzimi P450 che

metabolizzano altri farmaci, possono aumentare le concentrazioni di un secondo

farmaco nel siero, possono portare a tossicità. Diversamente dall’induzione,

l’inibizione enzimatica solitamente inizia con la prima dose dell’inibitore. L’inibizione è

massima quando l’inibitore raggiunge lo stato di equilibrio (da quattro a sette emivite).

Meccanismi di inibizione: inibizione del gruppo eme e formazione di complessi stabili

2+

con Fe -> cimetidicina, ketoconazolo.

CYP-coinvolti:

Competizione per lo stesso isoenzima

 2+

Inattivazione gruppo eme e formazione di complessi stabili con Fe

 Distruzione del gruppo eme



CYP-non coinvolti:

Allopurinolo: blocca il metabolismo di azatioprina

 Acido valproico: inibisce le epossido-idrolasi



Inibitori del metabolismo:

Disulfiram -> usato per terapia alcolismo, serve per accumulare acetaldeide

 Inibitori xantine ossidasi -> usati per terapia gotta

 Inibitori delle MAO (monoamino ossidasi), metabolizzino ciò che è presente nella

 dieta, tipo nei formaggi stagionati, nel vino rosso, negli insaccati.

DIETA

Importante per i micronutrienti (minerali, cofattori nell’attività degli enzimi) se sono

pochi gli enzimi lavorano di meno. Quelli più importanti sono Ca, Cu, Fe, Zn. Anche la

deficienza di vitamine riduce la velocità di biotrasformazione. Presenza di sostanze

non nutrienti:

Prodotti della pirolisi

 Composti indolici



FUMO

Fumo di tabacco induce i prodotti di pirolisi

FATTORI AMBIENTALI

Metalli pesanti, inquinanti industriali -> sono inibitori oltre che induttori

ESCREZIONE

Movimento retrogrado del farmaco dai tessuti verso la circolazione e dal torrente

sanguigno verso organi e tessuti che separano l’ambiente interno da quello esterno. Le

principali via sono quella renale e quella epatica. Quelle secondarie sono: intestinale,

polmonare, cutanea, lacrimale, ghiandola mammaria.

VIA RENALE

Mantiene costante il volume del sangue, regola il gradiente di pressione osmotica tra

sangue e tessuti e aggiusta la concentrazione assoluta e relativa dei costituenti

plasmatici -> organo dotato di selettività funzionale.

Il rene ottiene facilmente dal corpo le sostanze da eliminare. Arterie renali ampie e

brevi con elevata pressione idrostatica -> arterie piccole -> arteriole afferenti (capsula

di Bowman) -> capillari con endotelio fenestrato -> ultrafiltrato. La buona pressione

idrostatica, la natura porosa dell’endotelio, la sottigliezza della barriera stessa

favoriscono un rapido movimento del plasma nella capsula -> ultrafiltrato.

Nefrone: unità funzionale del rene. A livello del tubulo prossimale c’è un’elevata

secrezione attiva. Riassorbimento passivo a livello dell’ansa di Henle. Per quanto

riguardo l’escrezione del farmaco, 3 eventi:

1. Filtrazione glomerulare: arteriola afferente ed efferente. I farmaci entrano nel

rene attraverso le arterie renali. Il farmaco libero, non legato all’albumina, passa

attraverso i pori capillari, nello spazio di Bowman, come parte del filtrato

glomerulare. La liposolubilità e il pH non influenzano il passaggio del farmaco

nel filtrato glomerulare.

2. Secrezione nel tubulo prossimale: il farmaco che non era passato nel filtrato

glomerulare lascia i glomeruli attraverso le arteriole efferenti che si dividono per

formare il plesso capillare che circonda il lume nel nefrone. A differenza del

filtrato glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier può consentire di

ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni di elevato

legame alle proteine plasmatiche. Sulfamidici, acetazolamide, diuretici tiazidici,

indometacina, salicilati -> competizione per il sistema di trasporto. Il probenecid

inibisce la secrezione tubulare di penicillina, aumentandone la concentrazione

plasmatica.

3. Riassorbimento nel tubulo distale, in questo c’è un’è elevata concentrazione del

farmaco. Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione

aumenta e supera quella dello spazio perivascolare. La liposolubilità del farmaco

e il pH delle urine influenzano il riassorbimento del farmaco. Riassorbimento

passivo (farmaci) o attivo (composti endogeni).

Filtrazione glomerulare

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.

Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia

di Dalton. Le proteine non plasmatiche non vengono filtrate. Quindi i farmaci liberi o i

metaboliti con basso PM vengono eliminati per filtrazione glomerulare, la quota legata

alle proteine plasmatiche non può essere eliminata in questo modo. I riassorbimento

può essere attivo (di composti endogeni, vitamine, zuccheri e aminoacidi) o passivo (di

farmaci). La secrezione è un meccanismo attivo sia di farmaci anionici che di farmaci

coniugati.

Escrezione

L’urina è la via principale di escrezione di un farmaco, ma non l’unica. La filtrazione

glomerulare permette il passaggio nell’urina solo di quei farmaci che hanno un peso

molecolare < a 25 Kd. La secrezione tubulare attiva meccanismi di trasporto per

cationi ed anioni; il riassorbimento passivo dei farmaci liposolubili avviene attraverso

le cellule tubulari.

In presenza di pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto forma

ionizzata, per questo motivo sono meno riassorbiti a livello renale e più velocemente

escreti. Viceversa vale per i farmaci che sono basi deboli. Modificando il pH possiamo

influenzare l’assorbimento e l’eliminazione del farmaco. L’escrezione dell’acido

salicilico, un metabolita dell’acido acetilsalicilico, è aumentata se il liquido tubulare è

alcalino poiché in tal caso l’acido salicilico esiste in forma dissociata, meno

liposolubile. L’escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine

sono acide poiché in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera

liposolubile.

VIA EPATICA

Escreta attraverso la bile, rimessa nell’intestino. Il fegato svolge due funzioni principali

sui farmaci: metabolismo ed escrezione. Le sostanze arrivano al fegato dalla vena

porta e dall’arteria epatica -> che formano i sinusoidi epatici -> questi convogliano le

sostanze dentro l’epatocita -> si ha la modifica metabolica delle sostanze -> queste

fuoriescono dal canalicolo biliare. Escrezione biliare è regolata dalla polarità e dal peso

molecolare delle sostanze. Esistono 4 sistemi di trasporto attivo:

Anioni

 Acidi biliari

 Cationi

 Composti organi neutri



L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la

polarità e il PM. Solo composti polari con PM > 300-500 vengono escreti nella bile.

Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo. L’escrezione biliare

ha particolare importante per i farmaci somministrati per os (effetto di primo

passaggio o eliminazione presistemica).

VIE SECONDARIE DI ELIMINAZIONE

Polmonare -> per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva

 Salivare -> pH 6.2, soprattutto per farmaci basici

 Cutanea -> attraverso sudore, sebo, capelli, peli, cellule epidermiche

 Latte -> importante per i possibili effetti sul lattante

 Lacrime -> irrilevante quantitativamente



FARMACOLOGIA MOLECOLARE

Quella branca della farmacologia che si interessa di studiare i meccanismi con cui un

farmaco riesce a produrre la sua risposta, il suo effetto terapeutico, il suo effetto

farmacologico. In particolare studia la natura dei siti di legame e il meccanismo con cui

dal legame scaturisce la risposta. I farmaci in generale per poter esercitare il proprio

effetto si devono legare, si legano a delle proteine, salvo alcune eccezioni, e i target

sono: Enzimi

 Molecole carrier, modulando l’attività delle molecole si può modulare un’attività

 Canali ionici, la loro modulazione può portare effetti utili dal punto di vista

 farmacologico

Recettori



Esistono anche dei farmaci che interagiscono con gli acidi nucleici (DNA o RNA). Se

parliamo di un farmaco che si lega specificatamente con una proteina o con gli acidi

nucleici per produrre il proprio effetto allora stiamo parlando di un meccanismo

d’azione specifico, questa specificità la possiamo definire reciproca -> una

determinata classe di farmaci è caratterizzata da una particolare interazione con una

classe di recettori, di enzimi o canali ioni, e una specifica classe di proteine interagisce

esclusivamente con una cla