Farmacologia

Farmacologia

Farmacologia: studio dell’attività biologica dei farmaci su sistemi viventi o su componenti ad essi correlate. Bisogna definire che cos’è un farmaco: qualcosa che agisce su un sistema vivente alterandone la fisiologia, è una sostanza chimica che per le sue proprietà chimiche o chimico-fisiche determina modifiche funzionali in un organismo vivente.

L’azione prodotta da un farmaco è l’espressione, in eccesso o in difetto, di un’attività funzionale preesistente nell’organismo. Il farmacologo deve acquisire molte nozioni perché deve conoscere i composti attivi (dal punto di vista della struttura chimica, le caratteristiche biofisiche, le metodiche di sintesi e/o di estrazione), ma deve anche conoscere l’organismo in cui questo composto dovrà andare a lavorare e le patologie che lo affliggono. Bisogna conoscere la fisiologia, la patologia, la biochimica, la biologia cellulare e molecolare.

Farmacologia: applicazione di un insieme di nozioni. I farmaci sono stati determinanti per migliorare le condizioni di vita dell’uomo.

Specialità o preparazione/formulazione farmaceutica

Nome commerciale con cui il principio attivo viene messo in vendita, esso può essere confezionato anche in diverse forme farmaceutiche adatte alla varie esigenze di somministrazione; nella preparazione il principio attivo è associato a componenti generalmente inerti detti eccipienti.

Farmaci generici o equivalenti

Sono farmaci il cui brevetto è scaduto (in genere dopo 15-20 anni) e può essere prodotto liberamente da chiunque purché siano rispettati i criteri di purezza e di stabilità (quindi di qualità) e siano mantenute le proprietà farmacocinetiche (possono esistere piccole variazioni, ma deve comunque assicurare una certa efficacia). Farmaco generico: costituito dal principio attivo del farmaco originale, ha un costo inferiore rispetto al farmaco originale.

Nome dei farmaci

• Nome chimico che identifica la composizione chimica macromolecolare, nome del principio attivo dal punto di vista chimico
• Nome generico, identifica il farmaco a livello internazionale e il nome inizia con la lettera minuscola
• Nome commerciale brevettato indica la specialità contenuta nel farmaco ed inizia con la lettera maiuscola

Esempio: N-acetil-para-amminofenolo, ovvero paracetamolo, ovvero Tachipirina.

Farmacologia: diverse branche

• Generale (farmacocinetica, quello che il corpo fa al farmaco, ADME = assorbito, distribuito nel corpo, metabolismo e infine escrezione, e la farmacodinamica, quello che il farmaco fa al corpo)
• Cellulare e molecolare
• Farmacognosia, origine vegetale dei composti
• Clinica, parte in cui il farmaco viene dato esclusivamente sull’uomo e si vedono le reazioni
• Farmacoeconomia
• Farmacogenetica
• Farmacogenomica
• Farmacovigilanza
• Chemioterapia, si utilizzano sostanze contro i batteri
• Tossicologia

Farmaco e veleno

Farmaco: azione positiva, sostanza in grado di esercitare la sua azione sui processi vitali.

Veleno: azione negativa, sostanza o miscela di sostanze capaci di produrre effetti negativi nei sistemi biologici. Anche i farmaci possono avere azione negativa nel caso in cui vengano somministrati in elevate quantità.

Derivazione dei farmaci

• Origine naturale: vegetale (droghe), animale (ormoni, estratti di organi), fermentazione (penicillina), minerale.
• Sintesi chimica, totale e parziale.
• Biotecnologie, sono proteine.

Percorso per lo sviluppo di un farmaco

Le metodiche sono molto cambiate nell’arco degli anni. Scoperta di proteine specifiche ha portato alla farmacologia recettoriale, la bioinformatica ha permesso lo screening altamente automatizzato. Produzione farmaco: R-D, ricerca e sviluppo, la ricerca è il punto di partenza. Molecola candidata per lo sviluppo -> sviluppo preclinico: tossicità acuta, una singola somministrazione; tossicità cronica, più somministrazioni ripetute; mutagenesi in vitro, il farmaco non deve interagire con il DNA; safety pharmacology. -> sviluppo clinico, 3 diversi momenti di fase clinica (tra la 2 e la 3 c’è solo la differenza del numero dei reclutati) perché a seconda dello step in cui valuto cose diverse: la 1 prevede l’utilizzo di volontari sani che assumono il farmaco e vengono controllati regolarmente per vedere la presenza o il possibile sviluppo di reazioni avverse; nella 2 si tratta sul paziente dopo aver accertato che il farmaco sia sicuro, si testa sulla popolazione che presenta la patologia per la quale si è sviluppato il farmaco, “reclutamento di pazienti”; bisogna dimostrare che il farmaco oltre che a funzionare non deve indurre il cancro, soprattutto quelli che bisogna somministrare a lungo nel tempo, si effettuano studi su cancerogenesi; bisogna definire anche le tossicità speciali, per esempio le creme non devono creare irritazione cutanea o dimostrare che nei bambini un farmaco non sia tossico; bisogna valutare anche la tossicità per la riproduzione, bisogna evitare problemi di infertilità, verificare che non sia tossico per il nascituro. Tempo totale per la sperimentazione circa 12 anni.

Studi clinici

• Fase 1: accerta la tollerabilità e la farmacocinetica in un numero limitato di pazienti sani
• Fase 2: caratterizza l’effetto farmacodinamico atteso e la relazione dose risposta in un gruppo di malati con l’obiettivo di stabilire la dose da utilizzare in fase 3
• Fase 3: valuta l’efficacia e la sicurezza, permette di stabilire l’efficacia del nuovo farmaco rispetto al placebo o nei confronti di un farmaco di provata efficacia nella patologia

Dopo la commercializzazione enti diversi gestiscono la posizione del farmaco nell’armadietto terapeutico e nella pratica clinica. In Italia: recepimento da parte dell’AIFA delle decisioni dell’EMA in termini di indicazioni, rimborsabilità e prescrivibilità del farmaco. Poi inserimento nei prontuari terapeutici regionali ed ospedalieri. Aggiornamento delle linee guida terapeutiche per incorporare il farmaco.

Identificazione di nuovi composti

• Modificazione di composti noti per agire su target selezionati
• Computer aided molecular design
• Sintesi di estratti di piante
• Manipolazione biologica
• Screening di grandi quantità di composti chimici e naturali cercando una certa attività

Sviluppo di un farmaco

• Studi pre-clinici: scoperta e selezione delle molecole -> studi su animali -> richiesta autorizzazione alla sperimentazione
• Studi clinici: fase 1 -> fase 2 -> fase 3
• Fase registrativa: richiesta di commercializzazione -> valutazione delle autorità sanitarie (EMEA)

Obiettivi degli studi pre-clinici

(Durata 2-3 anni)

1° Fase

• Caratteristiche farmacodinamiche:
  • Effetto principale
  • Effetti collaterali
  • Durata dell’effetto
• Tossicità acuta:
  • Variazioni dei parametri vitali
  • Determinazione DL₅₀
• Stabilità chimica

2° Fase

• Parametri farmacocinetici:
  • Assorbimento
  • Distribuzione
  • Metabolismo
  • Eliminazione
• Tossicità subacuta e cronica:
  • Alterazioni funzionali
  • Alterazioni anatomopatologiche
  • Effetti teratogeni
  • Effetti sulla fertilità
  • Effetti sul periodo peri- e post-natale
  • Prove di mutagenesi
  • Prove di cancerogenesi
• Tecnica farmaceutica:
  • Formulazione
  • Dosaggio

Sperimentazioni cliniche di fase I

• Obiettivi:
  • Tollerabilità nell’uomo
  • Dati di farmacocinetica
  • Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
• Soggetti: da 20 a 80 volontari sani
• Durata: 1-2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II

• Obiettivi:
  • Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti
  • Individuazione del rapporto dose/effetto
• Soggetti: 100-200 pazienti
• Durata: 1-2 anni

La fase II è cruciale nello stabilire se continuare o meno la sperimentazione. Si tratta di capire se il risultato è così modesto da non meritare ulteriori studi o sufficientemente buono da giustificare il passaggio alla fase III. La fase II spesso viene articolata in due stadi.

Sperimentazioni cliniche di fase III

• Obiettivi:
  • Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione
  • Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili
  • Definizione finale del rapporto dose/effetto
• Soggetti: 1000-3000 pazienti
• Durata: 3-4 anni

Sperimentazioni controllate

• Sperimentazioni non controllate
• Sperimentazioni controllate non randomizzate:
  • Con controlli paralleli
  • Con controlli storici
• Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

Bias

Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati. I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio. I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica.

Sperimentazioni non controllate

Il farmaco sperimentale viene dato ad una coorte di pazienti, in genere consecutivamente osservati, e si valutano le modificazioni da pre- a post-trattamento.

Bias Miglioramenti post-trattamento: possono essere spontanei e non dovuti alla terapia

• La variabilità di decorso delle malattie non consente la distinzione tra beneficio terapeutico e miglioramento spontaneo
• Le speranze dei pazienti e le aspettative dei medici determinano un bias verso un risultato falso positivo

Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

• Malattia con decorso esattamente prevedibile
• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali
• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio terapeutico
• Assenza di trattamenti alternativi di confronto
• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia

Medicinale

Sostanza o composizione avente proprietà curativa. Specialità medicinale: ogni medicinale precedentemente preparato e immesso in commercio con una denominazione speciale ed in confezione particolare.

Ci sono diverse forme di farmaco in più formulazioni (sciroppo, pastiglia, etc.), queste formulazioni servono per variare, modulare, alterare l’assorbimento del farmaco all’interno dell’organismo di riferimento. Queste forme sono importanti per il tempo di assorbimento e per il sito di assorbimento; queste forme sono importanti per la biodisponibilità del farmaco: è la quantità del farmaco che arriva al suo sito di azione, cosa estremamente importante perché solo il farmaco che arriva al sito di azione è quello che potrà agire, quello che potrà esercitare la sua azione curativa. Aiuta a superare quei problemi di assorbimento, quei problemi legati ad un metabolismo troppo marcato (magari degradazione troppo veloce). La formulazione può migliorare la farmacocinetica di un farmaco.

Tipi di formulazione

• Polveri: miscele di farmaci solidi e secchi con eccipienti diluenti, utili per via orale e applicazione dermatologica, ma anche per soluzioni estemporanee di farmaci instabili se mantenuti in ambiente acquoso
• Compresse: ottenute dalle polveri per compressione con aggiunta di materiale inerte quali caolino, gomme naturali, lattosio, etc.
• Confetti: compresse rivestite di pellicole elastiche in più strati, la confettatura può anche essere gastroresistente
• Capsule: involucro di varia consistenza (duro, molle, solubile nello stomaco o no), può contenere farmaci pulvirulenti, liquidi o semiliquidi
• Soluzioni: preparazioni liquide che contengono uno o più farmaci in soluzione
• Suppositori: supposte, ovuli, candelette introdotte nelle cavità naturali del corpo dove si sciolgono per effetto della temperatura corporea
• Sospensioni: polvere finissima del farmaco da sciogliere in soluzione acquosa
• Emulsioni: sistemi dispersi in cui il liquido è distribuito in minutissime goccioline in un altro liquido in cui non è solubile
• Aerosol: somministrazione pressurizzata dove il farmaco viene distribuito sotto forma di nebbia, cioè dispersione di particelle liquide in un gas; farmaci nebulizzati e si sfruttano le vie aeree superiori per l’assorbimento

Forme farmaceutiche alternative

Se è necessario avere un controllo durante la giornata o se le terapie prevedono più somministrazioni durante il giorno:

• Sistemi di cessione a velocità controllata
• Minipompe impiantabili (in uso adesso per insulina)
• Liposomi

Forme farmaceutiche innovative

• Sistemi di cessione a velocità controllata
• Minipompe impiantabili: sono in uso per la somministrazione di insulina (alcune direttamente nell’addome) o di farmaci antitumorali, assicurano una somministrazione costante del farmaco
• Capsule impiantabili: si tratta di piccoli container, pieni di farmaco, che possono essere inseriti sotto la pelle, è il caso di una nuova pillola contracettiva che dura 5 anni
• Pillole ritardate: alcune vecchie pastiglie di antidolorifici o vitamina C, sono sostituite da formulazioni a liberazione controllata, la cessione avviene grazie allo stimolo acido dello stomaco o alcalino dell’intestino
• Cerotti: applicati sulla cute liberano lentamente il farmaco che può essere assorbito e diffuso a tutto l’organismo tramite il sangue.
• Spray nasali
• Liposomi

Liposomi

Liposomi: sacchetti microsferici di natura fosfolipidica che possono essere riempiti di farmaci, i fosfolipidi sono molecole anfipatiche, cioè con testa idrofilica e coda idrofobica, la coda è formata da due catene di acidi grassi ciascuna con 12C o 24C. Se il farmaco è una molecola idrofila o ionizzata, non può passare attraverso le membrane lipidiche quindi si interviene con i liposomi per le trasfezioni, tramite l’utilizzo dei liposomi si può far arrivare il farmaco al sito di azione.

I liposomi non sono tossici, i farmaci contenuti nei liposomi non sono tossici e il loro contenuto è protetto dalla degradazione che può avvenire nel torrente circolatorio. Ma le cellule assumono i liposomi e il loro contenuto? Non si è ottenuto il risultato sperato perché il sistema in vivo è in grado di rispondere a qualsiasi cosa succeda. L’interazione tra un liposoma ed una cellula può avvenire in vari modi: adsorbiti, inglobati o scambiare lipidi, ma comunque l’evento finale era il rilascio del farmaco all’interno della cellula.

Modalità di interazione dei liposomi

• I liposomi possono essere adsorbiti da quasi tutti i tipi di cellule; in questo caso possono rilasciare lentamente il contenuto che, a seconda della sua natura e del tipo di cellula, può entrare in varia misura in quest’ultima. La velocità di rilascio del farmaco dal liposoma adsorbito dipende dalla composizione del liposoma, dal tipo di farmaco racchiuso e dal tipo di cellula.
• I liposomi possono essere inglobati per endocitosi da alcuni tipi di cellule.
• I liposomi possono scambiare lipidi con la membrana cellulare o fondersi con essa.

Ma arrivati nel circolo sanguigno i farmaci non riuscivano ad uscire dal liposoma perché venivano identificati dal sistema delle opsonine che li etichettano e li allontanano dal circolo tramite le cellule del sistema del reticolo endoteliale, la rimozione è talmente veloce che impedisce al liposoma di restare in circolo un periodo necessario per raggiungere il bersaglio; quindi bisogna modificare i liposomi. Se si usano gli S-liposomi, con molecole di polietilenglicol (PEG) sulla loro superficie che allontana le opsonine, in questo modo hanno un’emivita più elevata ed una lunga resistenza all’attacco del sistema fagocitico, sono in grado di attraversare le barriere biologiche ed un più elevato uptake nei tessuti tumorali.

Utilizzo dei liposomi

• Pielonefrite -> teoria del caricamento del sistema reticolo-endoteliale
• Infezioni micotiche sistemiche -> vasi sanguigni lesi permettono ai liposomi di uscire dal circolo verso i tessuti malati. Anfotericina scambiata dal liposoma ai funghi è localizzata nella membrana dei liposomi
• Tumori -> pareti vasali lese + lento passaggio della doxorubicina dai liposomi intrappolati negli spazi intracellulari di milza e fegato. Doxorubicina efficace in carcinoma al colon murino.
• Immunotargeting: possibilità di legare sulla superficie dei liposomi anticorpi in grado di riconoscere specifici antigeni tissutali. I c-liposomi con immunotargeting sono inefficaci, aumenta la loro velocità di rimozione da parte dei macrofagi. Gli s-liposomi con anticorpo riescono a raggiungere il loro target. Il PEG deve però avere una massa ideale per non ostacolare il riconoscimento dell’antigene. Gli immunoliposomi sono efficaci in un tumore polmonare murino.

Percorso del farmaco

Dose di prodotto -> somministrazione -> disintegrazione del prodotto e dissoluzione di un farmaco che deve essere disponibile per l’assorbimento e va incontro a una fase di farmacocinetica e una fase farmacodinamica. Farmacocinetica comprende serie di eventi ADME, ovvero assorbimento, distribuzione, metabolismo (farmaco viene degradato) ed escrezione. Farmacodinamica: fase in cui il farmaco interagisce con il suo bersaglio nell’organismo.

Fase farmacocinetica

Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti.