Farmacologia - antiaritmici

IMMAGINIAMO IL SISTEMA DI CONDUZIONE COME UN DOMINO IN CUI OGNI TESSERA HA DENTRO SE' UNA CLESSIDRA

QUANDO UNA TESSERA VIENE TOCCATA DALLA TESSERA ADIACENTE (CIOÈ QUANDO UN TRATTO DI FIBRA MIOCARDICA VIENE RAGGIUNTO DA P.A.) LA SABBIA DELLA CLESSIDRA COMINCIA A CADERE (CIOÈ IL POTENZIALE DI RIPOSO AUMENTA)

QUANDO UN TOT DI SABBIA È CADUTA, LA TESSERA CADE, TOCCANDO LA SUCCESSIVA CIOÈ QUANDO IL POTENZIALE P DI DEPOLARIZZARE, MA NON TALE DA ATTIVARE I CANALI VOLTAGIO DIPENDENTI ADIACENTI, IL P.A. VIENE PROPAGATO

QUANDO È SCESTA LA SABBIA DI UNA CLESSIDRA QUALUNQUE, LA TESSERA TORNA IN PIEDE, E QUINDI UN GRADO DESSE BASTEREBBE A RIVOLTARE UNA NUOVA SERIE DI CANALI CORRISPONDE ALLA RIPOLARIZZAZIONE, E QUINDI AL RECUPERO DEI CANALI VOL-DIPENDENTI)

I 2 PARADIGMI DELLA VELOCITÀ DI PROPAGAZIONE DELL'EFFETTO DOMINO, QUINDI DELLA VELOCITÀ DI CONDUZIONE

1. È DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALL'AMPIEZZA DEL SIN'OOL PPA (cioè il salto dal potenziale di riposo allo spike)

   • È L'AMPIEZZA DEL PPA DIPENDE DAL POTENZIALE DI RIPOSO:
   • POTENZIALE DI RIPOSO → AMPIEZZA POTENZIALE D'AZIONE
   • POTENZIALE DI RIPOSO → AMPIEZZA POTENZIALE D'AZIONE

2. È DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA VELOCITÀ DELLA FASE 0 (Cioè alla ripidità della linea che rappresenta la fase 0)

ORDINE DI TRASMISSIONE DELL’IMPULSO

V = 5 cm/s

V = 100 cm/s

V = 20 cm/s

V = 120-200 cm/s

V = 300-500 cm/s

V = 40 cm/s

LENTEZZA CRUCIALE PER DARE TEMPO AI VENTRICOLI DI RIEMPIRSI

TEMPO TOTALE DI TRASMISSIONE DELL'IMPULSO DAL NSA AI VENTRICOLI

220 ms

INVASIONE DEL PPA DELL'ATRIO DESTRO (ATRIO SINISTRO NON ANCORA INVASO)

INVASIONE DEL PPA DELL'ATRIO SINISTRO (LA LINEA VA VERSO IL BASSO PERCHÈ SI ATTIVINA LA PGP TRATZ I ELETTRODI RIBERTRANTI) INTANTO CHE SI ISCRIVE

QUI C'È LA LINEA ISOELETTRICA PERCHÈ TUTTE LE CELLULE ATRIALI

Immaginiamo il sistema di conduzione come un domino in cui ogni tessera ha dentro sé una clessidra

Quando una tessera viene toccata dalla tessera adiacente (cioè quando un tratto di fibra miocardica viene raggiunta dal Pda) la sabbia della clessidra comincia a cadere (cioè il potenziale di riposo aumenta)

Quando un tot di sabbia è caduta, la terza cade, toccando la successiva così quando il potenziale di riposo si depolarizza tal punto da attivare i canali voltaggio dipendenti adiacenti, il Pda viene propagato

Quando è scesa tutta la sabbia di una clessidra questa, la tessera torna in piedi, ed è quindi grado essere abbattuta nvovo (il nuovo passaggio della sabbia corrisponde alla ripolarizzazione, e quindi al recupero dei canali vol-dipendenti)

I 2 paradigmi della velocità di propagazione deleffetto domino, quindi della velocità di conduzione

1. direttamente proporzionale all'ampiezza dei sinoli del Pda (cioè il salto dal potenziale di riposo allo spike)

   • l'ampiezza del Pda dipende dal potenziale di riposo:
   • potenziale di riposo - ampiezza potenziale d'azione
   • potenziale di riposo - ampiezza potenziale d'azione

2. direttamente proporzionale alla velocità della fase 0 (cioè alla ripidità della linea che rappresenta la fase 0)

Ordine di trasmissione dell'impulso

lentezza cruciale per dare tempo ai ventricoli di riempirsi

invasione del Pda dell'atrio destro (atrio sinistro non ancora invaso)

invasione del Pda dell'atrio sinistro (la linea va verso il basso perché si attivano altri 2 elettrodi reentrantici intanto che si iscrive

qui c'è la linea isoelettica perché tutte le cellule atriali

tempo totale di trasmissione dell'impulso dal Nsa ai ventricoli

QUESTA LINEA, LA DEPOLARIZZAZIONE È GIUNTA AL NAV!

SONO STATE DEPOLARIZZATE E SONO TUTTE QUANTE NELLA FASE DI PLATEAU! INTANTO l’IMPULSO STA ATTRAVERSANDO CON GRANDE LENTEZZA DI NAV (lentezza importante per dare modo ai ventricoli di riempirsi)

MIOCARDIO DI LAVORO E FIBRE DI PURKINJE (CELLULE A RISPOSTA RAPIDA)

CANALI INWARD RECTIFIER MEMBRANA IPERPOLARIZZATA — SONO APERTI E FANNO ENTRARE K+ MEMBRANA DEPOLARIZZATA — SONO CHIUSI

N.B.: IL FATTO CHE SIAMO QUI È SIANO ASSENTI NEL NSA E NAV È RESPONSABILE DELLA MAGGIORE NEGATIVITÀ DEL PD RIPOSO!

SI ATTIVANO Δ= -50 mV (SONO DISPONIBILI TUTTI QUANDO V = -80 mV) LA PENDENZA DELLA FASE 0 DIPENDE DA QUANTI DI ESSI SONO DISPONIBILI!

DELAYED RECTIFIER RUOLO IN FASE DI PLATEAU MA RUOLO MOLTO PIÙ IMPORTANTE IN FASE 3 LO PROTEGGE CON IL TEMPO INATTIVANO (INSENSIBILI CANALI LENTO Cₐ²⁺ ≠ INATTIVO)

RESPONSABILE DELLA RIPOLARIZZAZIONE PRIMA IN FASE 0! MA SONO I PROTAGONISTI DELLA FASE 3 NEGLI ATRI, IN QUANTO NEGLI ATRI CI SONO POCHISSIMI CANALI DEL SODIO!

SOGGLIA = -20/-30 mV SOPRATTUTTO IN NSA! SOGGLIA = -50/-70 mV

IL RUOLO DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

SISTEMA ORTOSIMPATICO

• - NSA
• - NAV
• - MUSCOLATURA VENTRICOLARE

SISTEMA PARASIMPATICO

• - NSA
• - NAV

CANALI SEHC(presenti in CUORE e CERVELLO)FANNO PARTE DEGLI INWARD RECTIFIERS!!

EFFETTO PROMOTROPO -

• (↓ VELOCITÀ DI CONDUZIONE)
• PERCHÈ VIENE RIDOTTA LA PERMEABILITÀ AL CALCIO E POTENZIATA QUELLA AL POTASSIO, QUINDI LA FASE 0 È MOLTO MENO RIPIDA!

EFFETTO CRONOTROPO -

• (↓ FREQUENZA CARDIACA)
• PER INIBIZIONE DELLA IF

EFFETTO PROMOTROPO +

• (↑ VELOCITÀ DI CONDUZIONE)
• PERCHÈ AUMENTA LA PENDENZA DELLA FASE 0, AUMENTANDO LA PERMEABILITÀ AL CALCIO

EFFETTO CRONOTROPO +

• (↑ FREQUENZA CARDIACA)
• PERCHÈ STIMOLA LA IF

EFFETTO INOTROPO +

• (↑ CONTRATTILITÀ)
• PERCHÈ IL CALCIO OLTRE AD AVERE EFFETTO ELETTRICO HA ANCHE EFFETTO SULLA CONTRAZIONE! INOLTRE, C'È FOSFORILAZIONE DI TROPONINA & INIBIZIONE DI FOSFOLAMBANO

ELETTROGENESI DELLE ARITMIE

POSSONO ESSERE CAUSATE DA:

• PATOLOGIE
• FARMACI ANTIARITMICI: TUTTI GLI ANTIARITMICI SONO ANCHE ARITMOGENICI!!

ANOMALIE NELLA GENESI DELL'IMPULSO

ANOMALIE NELLA CONDUZIONE DELL'IMPULSO

• RE-ENTRI

PELLO AUTOMATISMO

• AUTOMATISMO DA:
• IPERTONO SIMPATICO
• IPOKALEMIA
• ACIDOSI
• ISCHEMIA

DA ATTIVITA' INDOTTA

POST-POTENZIALI PRECOCI (EAD)

IMMAGINIAMO CHE UNA CELLULA VENTRICOLARE ABBIA TRASMESSO IL SUO IMPULSO ALLA SUCCESSIVA E SI STIA RIPOLARIZZANDO LA TERZA HA COLPITO LA SUCCESSIVA E LA SUA SABBIA STA SCENDENDO

PUO' PERO' ACCADERE CHE DURANTE QUESTO PROCESSO DI RIPOLARIZZAZIONE I CANALI DEL CALCIO RIPRENDANO LA CAPACITA DI APRIRSI PRIMA CHE LA RIPOLARIZZAZIONE STESSA SIA ULTIMATA! SE VENISSE IL CALCIO ATTRAVERSO QUESTI CANALI L'INTENTI. SUPERERA LA SOGLIA, E INNESCA UN PDA INDIPENDENTE DAI DETTAMI DEL NSA!

POST-POTENZIALI TARDIVI (DAD)

IMMAGINIAMO CHE UNA CELLULA VENTRICOLARE ABBIA TRASMESSO IL SUO IMPULSO ALLA SUCCESSIVA E SI STIA RIPOLARIZZANDO LA TERZA HA COLPITO LA SUCCESSIVA E LA SUA SABBIA STA SCENDENDO

SE PERO' C'E' TANTO CALCIO (PER IPERCALCEMIA O PER DIGOSSINA O PER TOSSINE) IL POTENZIALE DI MEMBRANA TORNA AL SUO VALORE POST-GIUNTO, RISCHIAMO DI FAR RAGGIUNGETE LA SOGLIA QUINDI NEM. QUESTA VOLTA IL CALCIO VIENE ESPULSO TRAMITE IL TRASPORTATORE NA⁺-CA²⁺, E IL SODIO ENTRATO CONTRIBUISCE ALLA DEPOLARIZZAZIONE

QUANDO C'È UNA BIFORCAZIONE?

NORMALMENTE L'IMPULSO SI BIFORCA E QUANDO ARRIVA AL PUNTO DI CONNESSIONE TRA LE 2 BRANCHE SI RIESPIME NEI PUNTI DI COLLISIONE. QUESTO AVVIENE PERCHE NON TROVA TESSUTO ECTOPICHE!

AFFINCHE' SI VERIFICHI UN RIENTRO OCCORRE CHE:

• IL BLOCCO SIA UNIDIREZIONALE
• LA REGIONE IL BLOCCO ABBIA PERCIÒ' IL POTENZIALE PIÙ BREVE DEL TEMPO DI PROPAGAZIONE DEI CIRCUITI

QUESTO FENOMENO è PIU PROBABILE IN QUELLE CELLULE DOVE IL RNA DURA MOLTO TEMPO (COME QUELLE VENTRICOLARI)

INOLTRE È PIÙ PROBABILE QUANDO LA FREQUENZA CARDIACA È BASSA!!!!

QUESTO FENOMENO INVECE È PIÙ PROBABILE QUANDO LA FREQUENZA È ALTA, PERCHÉ C'È MENO TEMPO PER RIMUOVERE IL CALCIO!!!!!!

INOLTRE È PIÙ PROBABILE QUANDO LA FREQUENZA CARDIACA È BASSA!!!!

COME INTERVENIRE FARMACOLOGICAMENTE?

DEVO INIBIRE LO SVILUPPO DELLE POST-DEPOLARIZZAZIONI. LO FACCIO RIDUCENDO LA DURATA DEL PDA TRAMITE STIMOLAZIONE ADRENERGICA!

COME INTERVENIRE FARMACOLOGICAMENTE?

DEVO INIBIRE LO SVILUPPO DELLE POST-DEPOLARIZZAZIONI. LO FACCIO INIBENDO LA CORRENTE INENTTATA RESPONSABILE DEL PICCO DI DEPOLARIZZAZIONE DA SODIO INIBENDO IL CALCIO (VERAPAMIL O DIGITALE)

SINDROME DI WOLF- PARKINSON-WHITE

IN QUESTA SINDROME E' UNA CONNESSIONE ACCESSORIA TRA ARTERIO VENTRICOLI!

DI NORMA NON PROVOCA ANOMALIE, E VIENE INDIVIDUATA ALLEG9O, DOVE C'È UNA ZONA IN VENTRICOLO CHE VIENE ECTOPISTA PREMATURAMENTE MA PURTROPPO PUÒ DARE ORIGINE A FENOMENI DI RIENTRO!!!

NE RISULTA UNA TACHICARDIA SOVRAVENTRICOLARE!

COME INTERVENIRE FARMACOLOGICAMENTE?

FARMACI ANTIARITMICI

CLASSE I DI VAUGHAN-WILLIAMS: BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI

PER I RE-ENTRI FUNZIONALI DEVO PROLUNGARE IL PERIODO REFRATTARIO SENZA RIDURLA VELOCITÀ DI CONDUZIONE

PER I RE-ENTRI ANATOMICI (ES. SINDROME DI WPW) DEVO PROLUNGARE IL PERIODO REFRATTARIO O RALLENTARE LA CONDUZIONE AV (CALCIO-ANTAGONISTI, β-BLOCCANTI, DIGITALE)

CLASSI IA: OVERLAP = 1 - 10 SECONDI

Bloccano i canali del sodio allo stato attivo

• Pendenza fase 0 = ▼ velocità di conduzione atriale MA ▼ velocità di conduzione AV per attività vagoletica
• ▼ durata fase 2 → ▲ periodo refrattario

Inoltre il ▼ della permeabilità al potassio determina ↓ automaticità

PER MANTENERE RITMO SINUSALE IN FLUTTER E FIBRILLAZIONE

PER PREVENIRE TACHICARDIA VENTRICOLARE E FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE

AZIONE BLOCCANTE ADRENERGICA

AZIONE VAGOLETICA – ACCELERAZIONE CONDUZIONE AV (mentre la atriale è ridotta)

POTENZIONE DI TACHICARDIA IN SOMMINISTRAZIONE ENDOVENA

IPARIA

TROMBOCITOPENIA!!!

COME CHINIDINA MA SENZA EFFETTI VAGO-LETICI E BLOCCANTE ADRENERGICO

→ NELLE ARITMISE SOPRAVENTRICOLARI (COMPRESA SINDROME WPW)

● LUPUS FARMACO-INDOTTO, SPECIE IN ACETILATORI LENTI

● IPOTENSIONE

● ECCESSIVO RALLENTAMENTO DELLA CONDUZIONE CON TORSIONI

STESSI IMPIEGHI DI CHINIDINA MA MAGGIORI EFFETTI COLLATERALI

● BLOCCO DEL GIUNZIONALE – SOVRADOSAGGIO – SINDROME BLEDH

* CONTRAFFATTA - EVITARE NELLO SCOMPENSO

CLASSE IB: V _RECUPERO = < 1 SECONDO

• LEGANO I CANALI DEL SODIO ALLO STATO ATTIVO ED INATTIVO
• INAFFETTATA LA FASE 0
• ♥ DURATA FASE 2 → ↓ PERIODO REFRATTARIO
• ↓ PENDENZA FASE 4 → ↓ AUTOMATICITA'

* UNA VOLTA USATA TANTISSIMO PER PAZIENTI CON SOSPETTO INFARTO PER PREVENIRE FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE, OGGI MOLTO MENO DATA L'IMPORTANTE TOSSICITA' RAPIDA CLEARANCE EPATICA — SOMMINISTRAZIONE EV CONTINUA

☠ TOSSICITA' CAMS (vedi anestetici locali)

★ SEGNALATI CASI DI SCOMPENSO

* STESSE INDICAZIONI DI LIDOCAINA DATA PER OS

CLASSE IC: V _RECUPERO = > 10 SECONDI

• ↓ PENDENZA FASE 0 → ↓ VELOCITA' DI CONDUZIONE
• ♥ PROPAFENONE BLOCCA ANCHE I CANALI DEL CALCIO --
• DATO CHE IL LEGAME DURA MOLTO, C'È UN IMPORTANTISSIMO EFFETTO INOTROPO --

PROPAFENONE

FLECAINIDE

→ MANTIENE RITMO SINUSALE IN PAZIENTI CON TACHICARDIE SOPRAVENTRICOLARI

→ MANTIENE RITMO SINUSALE IN PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE

CLASSE II DI VAUGHAN-WILLIAMS: β-BLOCCANTI

PROPRANOLOLO

ESMOLOLO

CLASSE III DI VAUGHAN-WILLIAMS: BLOCCANTI DEI CANALI DEL POTASSIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI

BLOCCANO I CANALI DEL POTASSIO E ALCUNI FARMACI ANCHE I CANALI DEL SODIO ALLO STATO INATTIVO

• INALTERATA LA FASE 0
• DURATA FASE 2 = ↑ PERIODO REFRATTARIO
• →PENPENZA FASE 4 → ↓ AUTOMATICITÀ

AMIODARONE

DRONEDARONE

SOTALOLO

DOFETILIDE E IBUTILIDE

→ IMPIEGO PER GRAVI TACHIARITMIE REFRATTARIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI

→ FIBRILLAZIONE ATRIALE

HA UNA OTTIMA CINETICA: BIODISPONIBILITÀ ORALE DEL 40-70% E T 1/2= 13-103 GIORNI. MA MOLTI EFFETTI TOSSICI.

INTERFERENZA CON FUNZIONE TIROIDEA

MONITORARE

TRATTAMENTO

(PERCHÉ SOMIGLIA

A ORMONE TIROIDEO)

MICRODEPOSITI

CORNEALI

FIBROSI

POLMONARE

(ANCHE EPATOPATIA)

PELLE BLU

^* STESSE INDICAZIONI DI AMIODARONE, MENO EFFETTI COLLATERALI MA MENO EFFICACE

^** ATTIVITÀ SIMPATICOLITICA

^** EVITARE IN PAZIENTI CON SCOMPENSO: LO PEGGIORA

➢ TACHICARDIE VENTRICOLARI

➢ FIBRILLAZIONE ATRIALE E FLUTTER ATRIALE (efficacia pari a classe I)

➢ PER MANTENERE RITMO SINUSALE IN PAZIENTI CON FIBRILLAZIONE ATRIALE

^* DATI SOLO IN OSPEDALE VISTI DIVERSI EFFETTI AVVERSI

CLASSE IV DI VAUGHAN-WILLIAMS: CALCIO ANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI

FARMACI CHE NON RIENTRANO NELLA CLASSIFICAZIONE DI VAUGHAN-WILLIAMS: ADENOSINA, DIGOSSINA, MAGNESIO, POTASSIO

➢ USATISSIMO NELLE TACHICARDIE SOPRAVENTRICOLARI DA RIENTRO (LE PIÙ COMUNI)

➢ TIPICO FARMACO DI EMERGENZA: DATO PER BOLO E AGISCE ENTRO 1 MINUTO, CON

DURATA DʼAZIONE BREVI...