Farmacologia - antiaritmici

Immaginiamo il sistema di conduzione come un domino

Immaginiamo il sistema di conduzione come un domino in cui ogni tessera ha dentro sé una clessidra. Quando una tessera viene toccata dalla tessera adiacente (cioè quando un tratto di fibra miocardica viene raggiunto dal potenziale d'azione), la sabbia della clessidra comincia a cadere (cioè il potenziale di riposo aumenta).

Quando un tot di sabbia è caduta, la tessera cade, toccando la successiva. Così, quando il potenziale di riposo si depolarizza al punto da attivare i canali voltaggio-dipendenti adiacenti, il potenziale d'azione viene propagato. Quando è scesa tutta la sabbia di una clessidra, questa tessera torna in piedi ed è quindi in grado di essere abbattuta di nuovo. Il nuovo passaggio della sabbia corrisponde alla ripolarizzazione e quindi al recupero dei canali vol-dipendenti.

I paradigmi della velocità di propagazione

I due paradigmi della velocità di propagazione dell'effetto domino, quindi della velocità di conduzione, sono:

1. Direttamente proporzionale all'ampiezza dei sinoli del potenziale d'azione (cioè il salto dal potenziale di riposo allo spike).
2. L'ampiezza del potenziale d'azione dipende dal potenziale di riposo: potenziale di riposo - ampiezza potenziale d'azione. Potenziale di riposo - ampiezza potenziale d'azione.
3. Direttamente proporzionale alla velocità della fase 0 (cioè alla ripidità della linea che rappresenta la fase 0).

Ordine di trasmissione dell'impulso

La lentezza cruciale è per dare tempo ai ventricoli di riempirsi. Il tempo totale di trasmissione dell'impulso dal nodo senoatriale ai ventricoli è di 220 ms. L'impulso invade prima il potenziale d'azione dell'atrio destro (mentre l'atrio sinistro non è ancora invaso). Successivamente, invade il potenziale d'azione dell'atrio sinistro (la linea va verso il basso perché si attivano altri due elettrodi reentrantici intanto che si iscrive). Qui c'è la linea isoelettrica perché tutte le cellule atriali sono state depolarizzate e sono tutte quante nella fase di plateau. Intanto l'impulso sta attraversando con grande lentezza di NAV (lentezza importante per dare modo ai ventricoli di riempirsi).

Fibre di Purkinje e miocardio di lavoro

Le fibre di Purkinje sono cellule a risposta rapida. Quando la membrana è iperpolarizzata, i canali inward rectifier sono aperti e fanno entrare K⁺. Quando la membrana è depolarizzata, sono chiusi. N.B.: Il fatto che siano assenti nel NSA e NAV è responsabile della maggiore negatività del potenziale di riposo. Si attivano a Δ= -50 mV (sono disponibili tutti quando V = -80 mV). La pendenza della fase 0 dipende da quanti di essi sono disponibili!

Delayed rectifier

Ha un ruolo in fase di plateau ma un ruolo molto più importante in fase 3. Lo protegge con il tempo inattivano (insensibili canali lenti Cₐ²⁺ ≠ inattivo). È responsabile della ripolarizzazione prima in fase 0! Ma sono i protagonisti della fase 3 negli atri, in quanto negli atri ci sono pochissimi canali del sodio! Soglia = -20/-30 mV soprattutto in NSA! Soglia = -50/-70 mV.

Sistema nervoso autonomo

Sistema ortosimpatico

• NSA
• NAV
• Muscolatura ventricolare

Sistema parasimpatico

• NSA
• NAV

Canali SEHC

• Presenti in cuore e cervello.
• Fanno parte degli inward rectifiers!

Effetti sul cuore

• Effetto promotropo - (↓ velocità di conduzione): perché viene ridotta la permeabilità al calcio e potenziata quella al potassio, quindi la fase 0 è molto meno ripida.
• Effetto cronotropo - (↓ frequenza cardiaca): per inibizione della If.
• Effetto promotropo + (↑ velocità di conduzione): perché aumenta la pendenza della fase 0, aumentando la permeabilità al calcio.
• Effetto cronotropo + (↑ frequenza cardiaca): perché stimola la If.
• Effetto inotropo + (↑ contrattilità): perché il calcio oltre ad avere effetto elettrico ha anche effetto sulla contrazione! Inoltre, c'è fosforilazione di troponina & inibizione di fosfolambano.

Elettrogenesi delle aritmie

Le aritmie possono essere causate da:

• Patologie
• Farmaci antiaritmici: tutti gli antiaritmici sono anche aritmogenici!
• Anomalie nella genesi dell'impulso
• Anomalie nella conduzione dell'impulso
• Re-entring

Automatismo

Automatismo da:

• Ipertono simpatico
• Ipokaliemia
• Acidosi
• Ischemia
• Attività indotta

Post-potenziali precoci (EAD)

Immaginiamo che una cellula ventricolare abbia trasmesso il suo impulso alla successiva e si stia ripolarizzando. La terza ha colpito la successiva e la sua sabbia sta scendendo. Può però accadere che durante questo processo di ripolarizzazione i canali del calcio riprendano la capacità di aprirsi prima che la ripolarizzazione stessa sia ultimata! Se venisse il calcio attraverso questi canali, l'intenti supererà la soglia e innesca un potenziale d'azione indipendente dai dettami del NSA!

Post-potenziali tardivi (DAD)

Immaginiamo che una cellula ventricolare abbia trasmesso il suo impulso alla successiva e si stia ripolarizzando. La terza ha colpito la successiva e la sua sabbia sta scendendo. Se però c'è tanto calcio (per ipercalcemia o per digossina o per tossine), il potenziale di membrana torna al suo valore post-giunto, rischiamo di far raggiungere la soglia. Questa volta il calcio viene espulso tramite il trasportatore Na⁺-Ca²⁺, e il sodio entrato contribuisce alla depolarizzazione.

Quando c'è una biforcazione?

Normalmente l'impulso si biforca e quando arriva al punto di connessione tra le due branche si riesprime nei punti di collisione. Questo avviene perché non trova tessuto ectopico! Affinché si verifichi un rientro occorre che:

• Il blocco sia unidirezionale
• La regione del blocco abbia perciò il potenziale più breve del tempo di propagazione dei circuiti

Questo fenomeno è più probabile in quelle cellule dove il RNA dura molto tempo (come quelle ventricolari). Inoltre, è più probabile quando la frequenza cardiaca è bassa!!!! Questo fenomeno invece è più probabile quando la frequenza è alta, perché c'è meno tempo per rimuovere il calcio!!!!!! Inoltre, è più probabile quando la frequenza cardiaca è bassa!!!!

Come intervenire farmacologicamente?

Devo inibire lo sviluppo delle post-depolarizzazioni. Lo faccio riducendo la durata del potenziale d'azione tramite stimolazione adrenergica! Inibendo la corrente inenttata responsabile del picco di depolarizzazione da sodio, inibendo il calcio (verapamil o digitale).

Sindrome di Wolf-Parkinson-White

In questa sindrome è presente una connessione accessoria tra atri e ventricoli! Di norma non provoca anomalie, e viene individuata a ECG, dove c'è una zona in ventricolo che viene ectopista prematuramente ma purtroppo può dare origine a fenomeni di rientro!!! Ne risulta una tachicardia sopraventricolare!

Come intervenire farmacologicamente?

Farmaci antiaritmici:

• Classe I di Vaughan-Williams: bloccanti dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Per i re-entring funzionali devo prolungare il periodo refrattario senza ridurre la velocità di conduzione.
• Per i re-entring anatomici (es. sindrome di WPW) devo prolungare il periodo refrattario o rallentare la conduzione AV (calcio-antagonisti, β-bloccanti, digitale).

Classe IA: Overlap = 1 - 10 secondi

Bloccano i canali del sodio allo stato attivo. Pendenza fase 0 = ↓ velocità di conduzione atriale ma ↓ velocità di conduzione AV per attività vagoletica. ↓ durata fase 2 → ↑ periodo refrattario. Inoltre, la ↓ della permeabilità al potassio determina ↓ automaticità.

Per mantenere il ritmo sinusale in flutter e fibrillazione. Per prevenire tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare. Azione bloccante adrenergica. Azione vagoletica – accelerazione conduzione AV (mentre la atriale è ridotta). Potenzione di tachicardia in somministrazione endovena. Ipariato trombocitopenia!!!

Come chinidina ma senza effetti vago-letici e bloccante adrenergico → nelle aritmies sopraventricolari (compresa sindrome WPW).

• Lupus farmaco-indotto, specie in acetilatori lenti.
• Ipotesione.
• Eccessivo rallentamento della conduzione con torsioni.

Stessi impieghi di chinidina ma maggiori effetti collaterali:

• Blocco del giunzionale – sovradosaggio – sindrome Bledh* contraffatta - evitare nello scompenso.

Classe IB: V_recupero = < 1 secondo

Legano i canali del sodio allo stato attivo ed inattivo. Inaffettata la fase 0. ♥ durata fase 2 → ↓ periodo refrattario. ↓ pendenza fase 4 → ↓ automaticità.

Una volta usata tantissimo per pazienti con sospetto infarto per prevenire fibrillazione ventricolare, oggi molto meno data l'importante tossicità rapida clearance epatica – somministrazione ev continua. ☠ Tossicità CAMS (vedi anestetici locali) ★ Segnalati casi di scompenso * stesse indicazioni di lidocaina data per os.

Classe IC: V_recupero = > 10 secondi

↓ Pendenza fase 0 → ↓ velocità di conduzione. ♥ Propafenone blocca anche i canali del calcio -- dato che il legame dura molto, c'è un importantissimo effetto inotropo --.

Mantiene ritmo sinusale in pazienti con tachicardie sopraventricolari. Mantiene ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale.

Classe II di Vaughan-Williams: β-bloccanti

• Propranololo
• Esmololo

Classe III di Vaughan-Williams: Bloccanti dei canali del potassio voltaggio-dipendenti

Bloccano i canali del potassio e alcuni farmaci anche i canali del sodio allo stato inattivo. Inalterata la fase 0. Durata fase 2 = ↑ periodo refrattario → penpenza fase 4 → ↓ automaticità.

Impiegati per gravi tachiaritmie refrattarie ventricolari e sopraventricolari. Fibrillazione atriale. Ha una ottima cinetica: biodisponibilità orale del 40-70% e t_1/2 = 13-103 giorni. Ma molti effetti tossici. Interferenza con funzione tiroidea. Monitorare trattamento (perché somiglia a ormone tiroideo) microdepositi corneali, fibrosi polmonare (anche epatopatia) pelle blu* stesse indicazioni di amiodarone, meno effetti collaterali ma meno efficace.

• ** Attività simpaticolitica ** evitare in pazienti con scompenso: lo peggiora.
• ➢ Tachicardie ventricolari.
• ➢ Fibrillazione atriale e flutter atriale (efficacia pari a classe I).
• ➢ Per mantenere ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale.
• * Dati solo in ospedale visti diversi effetti avversi.

Classe IV di Vaughan-Williams: Calcio antagonisti non diidropiridinici

Farmaci che non rientrano nella classificazione di Vaughan-Williams

Adenosina, digossina, magnesio, potassio

➢ Usatissimo nelle tachicardie sopraventricolari da rientro (le più comuni). ➢ Tipico farmaco di emergenza: dato per bolo e agisce entro 1 minuto, con durata d'azione breve...