Farmacologia - anemie

ANEMIE

L'emoglobina Hb è una proteina formata da quattro subunità che legano ciascuna una molecola

di ossigeno. Nei maschi la concentrazione plasmatica e di 13/18 g/dL, nelle femmine è di 12/16

g/dL.

Se i valori di emoglobina diminuiscono aumenta la mortalità, se abbiamo un paziente con

malattie renali potrebbe essere anemico, maggior densità del sangue potrebbe portare a un

evento trombotico.

Le anemie possono essere:

• Normocromica, normocitica: perdita/distruzione di emazie, cancro traumi, infezioni

(malaria);

• Ipocromica, microcitica: diminuzione contenuto di emoglobina nelle emazie;

sideropenia, Beta-talassemia;

• Ipercromica, macrocitica: diminuzione produzione di emazie, insufficienza renale,

carenza vitamina B 12 e/o Folati, iatrogena.

Eritrociti

Queste cellule sono dei dischetti biconcavi che vivono in media 120 giorni. Si originano dal

midollo osseo sotto controllo del rene che rilascia eritropoietina per aumentare l'eritropoiesi.

Viene secreta quando rene avverte una diminuzione della pressione dell'ossigeno. Gli eritrociti

fanno parte dell'ematocrito (frazione corpuscolare del sangue). MCV è invece il volume medio

del globulo rosso.

Valori medi:

• ematocrito: 40-51% dei maschi; 37-48% nelle femmine;

• eritrociti: 4,3-5,7 mln/cc nei maschi; 3,8-5,1 mln/cc nelle femmine;

• MCV: 82-96 micron cubici.

Trattamento

Eritropoietina

L’Eritropoietina è indispensabile per la maturazione dei globuli rossi. E secreta dal rene e

aumenta quando l'emoglobina diminuisce. È formata da 165 aminoacidi ed ha la caratteristica

di essere sialoglicosilata su quattro aminoacidi e l’eventuale deglicosilazione fa ridurre l’affinità

col recettore e l’emivita.

Agisce su un recettore ad altra elica JAK/STAT. STAT arriva al nucleo e promuove la trascrizione

dei geni utili per la produzione di eritrociti.

Si è quindi pensato di produrre questa proteina in forma ricombinante da batteri, gli editi o

cellule di mammifero, da scegliere in funzione della proteina che si deve fare (complessa e

glicosilata nei mammiferi, semplice nei batteri e lieviti).

La prima forma ricombinante approvata era l’Epoetina alfa e Epoetina beta che erano una

specie di copia della proteina fisiologica. La dose era 150 unità/Kg per aumentare l'ematocrito

circa del 33%, tre volte alla settimana. (Approvata nel 1989).

Quelle di seconda generazione sono state proteine modificate soprattutto a riguardo della

glicosilazione, per aumentarne l’emivita e quindi migliorare la farmacocinetica. Se la

glicosilazione migliora l'emivita allora crea una proteina iperglicosilata. Questa è la

Darbpoetina che presenta cinque siti di N glicosilazione su 5 Asn e uno di O glicosilazione su

una Ser. Questa ha però una minor affinità per il recettore ma aumenta l'emivita tanto che si

somministra una volta alla settimana invece che tre 0,5/4,5 microg/Kg. (Approvata nel 2001).

L'ultima ad essere stata inventata è invece la proteina CERA che è un’eritropoietina PEGilata.

Dl PEG ricopre la proteina rallentando la clearance e aumentando l'emivita. Viene

somministrata una volta ogni due-quattro settimane alla dose di 0,6 microg/Kg.

La somministrazione di tutte tre aziende per via sottocutanea dato che, con questa

somministrazione, si ha una maggiore emivita (di poco rispetto all'intravenosa).

Ci sono anche dei biosimilari (farmaci biotecnologici uguali a quelli di origine quando il brevetto

è scaduto. Il prodotto è funzione del processo con il quale lo ottengo. Per i farmaci

biotecnologici non esiste il generico. Vale quindi il principio di traccia abilità e non sostituibilità.

Indicazioni all'uso: anemia associata

ad insufficienza renale, anemia

relazionata con chemioterapia.

Nel primo caso possono aumentare

gli eventi di stroke con Darbpoietina.

In pazienti non in diari con

insufficienza renale, vanno

somministrate solo quando i valori

sono inferiori ai 10 g/dL. Se poi

supera questa concentrazione

plasmatica durante il trattamento,

esso verrà stoppato.

Nel secondo caso le eritropoietine

possono causare eventi trombotici, promuovere la promozione del tumore e questo ha portato

a una rianalisi di tutti gli studi neoplastici con eritropoietina.

Vengono usate anche durante le anemie relazionarti con la terapia della Zidovudina (per l’HIV).

Effetti collaterali: eventi trombotici, eventi cardiovascolari quando l'emoglobina supera i 12

g/dL, promuovere il tumore e ridurre la sopravvivenza, reazioni di ipersensibilità, scompenso

cardiaco, ipertensione e PRCA (aplasia delle sole cellule rosse).

L’FDA raccomanda di usare la più bassa dose che gradualmente porterà i livelli di emoglobina

al livello più basso sufficiente per evitare le trasfusioni.

PRCA

È un anemia con normali o elevato MCV, normale numero di piastrine circolanti e di cellule

bianche, deplezione degli eritrociti nel midollo osseo.

EPREX senza albumina. All'inizio aumenta il numero di globuli rossi in normale presenza delle

altre cellule, dopo di che si sviluppa la reazione. Le IgG riconoscono l’Epo endogena e quella

esogena. La prima favorisce la proliferazione delle cellule del midollo osseo “normali”,

favorendo anche l'apoptosi di quelle non normali. La seconda invece favorisce la proliferazione

di tutte le cellule. Col passare dei mesi si vede in questi pazienti il diminuire progressivo del

numero di eritrociti nel sangue che possono anche arrivare a zero quindi portare a morte o ad

obbligo di trasfusione.

Ma come mai succede questo dato che EPREX con albumina non lo fa?

La somministrazione viene sostituita. È sempre sottocutanea ma non è più con l'albumina.

Viene rilasciato un plastificante dallo stantuffo della siringa e questo è il responsabile

dell'immunogenicità.

Misure adottate:

• cambiamento stantuffo siringhe: nell'aprile 2003 la gomma dello stantuffo è stata

ricoperta con materiale inerte e di siringhe sostituite per evitare la formazione di eluati.

• Catena del freddo: distribuzione di borse termiche per il trasporto del farmaco domicilio.

• Controindicazioni via sottocutanea.

• Programma di immunosorveglianza attiva.

Così facendo la PRCA associata a EPREX è tornata ad essere classificata come un evento molto

raro.

IMMUNOGENICITA’ DA FARMACO