Farmacologia

Lezione 1 e 2 FARMACOLOGIA

La farmacologia è la scienza che studia i farmaci, in particolare studia le proprietà dei farmaci: in

particolare l’interazione dei farmaci con l’organismo e gli effetti che ne conseguono

Non è una scienza assestante, ma necessita delle conoscenze di altre scienze mediche di base:

biologia, fisiologia, patologia, chimica e biochimica, fisica e matematica

Nell’ambito della farmacologia esistono diverse branche:

- farmacocinetica e farmacodinamica

- tossicologia

- farmacognosia

- farmacoterapia

- farmacogenetica

- farmacologia di genere

Noi viviamo in un mondo di farmaci e siamo noi stessi produttori di farmaci (es. ormoni,

neurotrasmettitori); le sostanze utilizzate in agricoltura e gli inquinanti ambientali sono farmaci;

l’acqua stessa è un farmaco (può avere effetti diversi a seconda del residuo fisso); anche gli alimenti

possono essere considerati farmaci, poiché possono avere effetti benefici o tossici sull’organismo; si

possono utilizzare farmaci per curare delle patologie ma anche per aumentare la performance (es.

sostanze dopanti, Viagra)

La farmacologia studia i farmaci sotto vari aspetti:

• farmacocinetica → studia quello che succede al farmaco quando entra in contatto con

l’organismo → questi aspetti devono essere descritti con delle leggi universali, che si

occupano appunto di descrivere: assorbimento (= il passaggio del farmaco nel sangue),

distribuzione (= il passaggio del farmaco dal sangue ai vari tessuti periferici), metabolismo (=

trasformazione dei farmaci ad opera di enzimi) ed eliminazione (= espulsione del farmaco

dall’organismo) => in generale si utilizza l’acronimo ADME (Assorbimento, Distribuzione,

Metabolismo, Eliminazione) per indicare la farmacocinetica di un farmaco

• farmacodinamica → caratterizza l’interazione del farmaco col proprio bersaglio: in seguito

all’interazione del farmaco col bersaglio, si possono avere gli effetti terapeutici dei farmaci (o

eventualmente gli effetti tossici)

• farmacognosia → valuta l’attività biologica/tossica dei farmaci vegetali presenti in natura ed

eventualmente valuta l’utilizzo di questi principi a scopo terapeutico

• tossicologia → studia gli effetti tossici degli agenti chimici (e quindi dei farmaci)

• farmacoterapia → valuta l’applicazione dei farmaci nella prevenzione, nel trattamento e nella

diagnosi delle malattie

• farmacogenetica → studia le basi genetiche della variabilità individuale nella risposta ai

farmaci

• farmacogenomica → studia le differenze genetiche che possono condizionare la risposta ai

farmaci

Per FARMACO si intende una sostanza che, per le sue proprietà chimico-fisiche, è in grado di

determinare variazioni funzionali in un organismo vivente. Queste variazioni funzionali sono nel loro

insieme intese come ATTIVITÀ FARMACOLOGICA (o effetto) → questo è l’effetto che

osserviamo e che ricerchiamo, poiché è proprio l’effetto che fa sì che un farmaco possa diventare

L’effetto farmacologico è il risultato di ciò che avviene a livello cellulare e molecolare

terapeutico.

dall’interazione tra il farmaco e l’organismo

legislativo: “è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come

A livello

avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché ogni sostanza o

composizione da somministrare all’uomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare

funzioni organiche dell’uomo e dell’animale” (D.Lgs.178 del 29 maggio 1991), Secondo la

definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità: “un farmaco è una sostanza o un prodotto che

è impiegato o che si intende impiegare per modificare o per esplorare un sistema fisiologico oppure

uno stato patologico al fine di riuscire vantaggioso per chi lo riceve”

In passato (anche nell’antichità) i farmaci erano sostanze di origine naturale, ovvero quelle che ancora

definite “droghe” (es. oppio)

oggi vengono

Più recentemente però i principi attivi che vengono utilizzati sono principalmente di sintesi (anche se

ancora vengono utilizzati farmaci estratti dalle piante) → inizialmente i principi attivi vegetali

venivano in parte elaborati per ottenere principi di semi-sintesi

Tutti questi principi (che siano di origine naturale, di semi-sintesi o di sintesi) comunque vengono

sempre normalmente associati ad eccipienti, che sono inerti (= non modificano l’attività dei farmaci)

→ l’insieme del principio attivo e degli eccipienti prende il nome di forma farmaceutica

Molti farmaci ovviamente appartengono alla categoria degli xenobiotici

L’origine dei farmaci può essere molto diversa: ci sono prodotti di origine naturale, che provengono

dal regno minerale (es. bicarbonato), di origine vegetale (es. digitale), di origine animale (es. insulina,

calcitonina) e di origine biologica (es. penicillina) d’oggi → sono

Ci sono poi farmaci di sintesi chimica: sono farmaci largamente utilizzati al giorno

analoghi di sostanze presenti in natura (es. aspirina) oppure molecole chimiche non presenti in natura

(es. diazepam). Ci sono poi prodotti biotecnologici, che sono il frutto di un uso integrati di

microbiologia, biochimica e dell’ingegneria genetica → è possibile sfruttare l’attività sintetica

(principalmente proteica) di alcuni microrganismi e le colture tissutali o loro parti (es. interferone,

anticorpi monoclonali)

Con l’eccezione di pochi ormoni di origine naturale come l’insulina, la maggior parte dei farmaci

risultava costituita da piccole molecole organiche finché la tecnologia del DNA ricombinante non ha

permesso la sintesi di proteine con l’utilizzo di diversi organismi (es. lieviti, batteri) e di cellule di

mammifero → il tipico approccio all’invenzione di un farmaco a basso peso molecolare è quello di

valutare un insieme di composti chimici (una cosiddetta “library”) per identificare quelli dotati

dell’attività desiderata; un’alternativa è quella di focalizzare la ricerca sulla sintesi di composti simili

a una determinata sostanza di cui si conosce il ruolo nell’ambito di specifiche reazioni biologiche di

interesse

Oggi l’approccio si basa sulla valutazione di centinaia di migliaia (o addirittura milioni) di composti

chimici per la loro proprietà di interagire con uno specifico bersaglio molecolare o di indurre una

specifica risposta biologica: i potenziali farmaci identificati nell’ambito dello screening (definiti hits)

→ tra le variabili considerate nello

sono in grado di interagire con la proteina umana di interesse

vi è la “drugability” di un

screening bersaglio, ovvero la facilità con cui la funzione di un bersaglio

biologico può essere alterata nella maniera desiderata da una piccola molecola organica

=> se la proteina bersaglio possiede un ben definito sito di legame per una piccola molecola (es. un

sito catalitico o allosterico), le possibilità che si possano ottenere degli hits sono molto alte

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE: ATROPINA (ATROPA

BELLADONNA)

della Atropa belladonna si estraggono principi attivi neurotossici, tra cui l’atropina e

Dalle bacche

altri alcaolidi → gli effetti di questi principi sono: febbre, aumento della frequenza cardiaca, pupille

dilatate (midriasi), stato allucinato, convulsioni. Questi principi attivi possono essere letali per paralisi

del sistema nervoso parasimpatico

Questa pianta di chiama “belladonna” poiché nell’antichità venivano estratti i principi attivi ed

utilizzati dalle donne per indurre la dilatazione delle pupille e quindi apparire con uno sguardo più

affascinante

Un utilizzo moderno dell’atropina è in campo oftalmologico (diagnosi)

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE: DIGITALICI (DIGITALIS

PURPUREA)

Da questa pianta si possono estrarre dei glicosidi cardioattivi detti digitalici: digitossina, digitalina,

digitonina, ecc.

ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE: MUSCARINA (AMANITA

MUSCARIA)

Si possono estrarre agonisti colinergici come la muscarina (lega specificamente i recettori

muscarinici), l’acido ibotenico, il muscimolo e il muscazone → questi principi hanno effetti sia

centrali che periferici

PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA

I farmaci di cui disponiamo oggi sono principalmente prodotti di sintesi chimica

Generalmente si parte da un composto “capostipite” (lead compound), si sintetizzano numerosi

analoghi (anche centinaia/migliaia di analoghi), che vengono sottoposti a studi iniziali di screening

fino ad ottenere un numero ristretto di molecole che entreranno nel processo di sviluppo di nuovi

farmaci (molecular modelling e drug design)

L’inizio della sintesi dei farmaci risale alla fine del 1800 con i primi anestetici locali e l’aspirina

(Bayer, 1899)

FARMACI BIOTECNOLOGICI

Grazie alle biotecnologie, più recentemente è stato possibile ottenere la sintesi di proteine sfruttando

la capacità sintetica di vari sistemi di ingegneria genetica:

- proteine umane

- proteina modificate

- anticorpi

- acidi nucleici

Vengono prodotti con metodiche basate sul DNA ricombinante; sono comunemente macromolecole

proteiche oppure acidi nucleici e possono essere micromolecole prodotte da OGM; è poi possibile

utilizzare le cellule (opportunamente trattate) come terapia

STRUTTURA DEI FARMACI E MODALITÀ DI PRODUZIONE DEI FARMACI

Il PRINCIPIO ATTIVO è la componente principale di un farmaco, ovvero la sostanza responsabile

del suo effetto terapeutico → il principio attivo deve essere inserito nel farmaco nella giusta dose

Al principio attivo vengono aggiunti degli ECCIPIENTI, ovvero delle sostanze che consentono di

aumentare il volume del farmaco (il principio attivo, la cui dose solitamente è < 500 mg, occupa un

volume molto piccolo e sarebbe difficile somministrarlo da solo) ottenendo una determinata

formulazione che ne permette la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro e idoneo (es.

compresse, pasticche, sciroppo, pomate, ecc.) → gli eccipienti devono essere sostanze chimicamente

inerti, ovvero NON devono interferire con l’azione farmacologica del principio attivo

N.B. a volte gli eccipienti possono dare manifestazioni allergiche nei pazienti

N.B. alla formulazione farmaceutica (farmaco) possono essere aggiunti anche coloranti, aromi, ecc.

I farmaci possono essere distinti anche a seconda della modalità di produzione:

• specialità medicinali → farmaci che vengono messi sul mercato in modo esclusivo dalla casa

farmaceutica che li ha prodotti e per cui ha ottenuto il brevetto (l’esclusività di vendita prevista

dal brevetto dura circa 10-15 anni)

• farmaci generici → sono principi attivi equivalenti a quelli contenuti nelle specialità

medicinali, ma che possono essere messi sul mercato solo al termine del brevetto della casa

farmaceutica per quel determinato farmaco e solo dopo averne dimostrato la bioequivalenza

• galenici officinali → medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della

Farmacopea (= codice farmaceutico, cioè un complesso di disposizioni tecnico/scientifiche ed

amministrative, di cui il farmacista/chimico farmaceutico si serve per il controllo della qualità,

dei metodi di preparazione e di formulazione dei medicamenti; contiene inoltre le disposizioni

opportune e necessarie a regolare l'esercizio della farmacia)

• galenici magistrali → medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico

• medicinali da banco (OTC) → medicinali che, per composizione e obiettivo terapeutico,

possono essere acquistati senza prescrizione medica; possiedono in genere una tossicità

moderata e se ne conoscono molto bene sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali

• farmaci biosimilari → molecole generate mediante tecniche biotecnologiche che replicano

→ questi farmaci non hanno differenze

molecole per le quali è scaduto il brevetto

clinicamente significative rispetto al prodotto di riferimento in termini di sicurezza, purezza e

potenza del prodotto stesso

Durante il periodo di validità del brevetto, il proprietario di esso possiede i diritti esclusivi di

distribuzione e vendita del prodotto → alla scadenza del brevetto è permesso a prodotti equivalenti

di essere immessi sul mercato: un prodotto genetico deve essere terapeuticamente equivalente

all’originale, contenere la stessa quantità dello stesso composto chimico e generare le stesse

concentrazioni plasmatiche se somministrato utilizzando la stessa via di somministrazione

N.B. generalmente queste preparazioni generiche vengono vendute a prezzi molto più bassi del

farmaco originale e senza avere sostenuto gli stessi enormi costi per lo sviluppo da parte del

proprietario del brevetto originale

FARMACO COME MEDICAMENTO E FARMACO COME SOSTANZA TOSSICA

Il concetto di sostanza da utilizzare a scopo terapeutico ha iniziato ad essere usato da Paracelso, un

medico del ‘500 che basava le sue diagnosi sull’analisi attenta del paziente → egli è stato anche il

primo ad introdurre la chimica nella terapia, tramite l’uso di sostanze minerali

Più recentemente (metà del ‘900) il farmacologo Gaddum ha introdotto nel concetto di farmaco

l’intuizione che col farmaco si potesse guarire ma che potesse anche causare un danno

Esistono però delle sostanze chimiche che causano solamente danni, senza alcun effetto positivo (e

quindi terapeutico) a qualunque dose o concentrazione → si parla di veleni

Es. funghi velenosi, morsi di serpente

Tutti i farmaci a determinate dosi e concentrazioni si comportano come medicamenti, mentre a dosi

elevate si comportano come tossici => nel concetto di farmaco coesistono sempre i due concetti di

MEDICAMENTO e TOSSICO

Secondo la vecchia concezione, il farmaco era una sostanza che non creava nuove funzioni, ma

modificava quelle esistenti (in realtà per alcuni farmaci moderni questo concetto è ancora valido)

Con le nuove tecnologie (ingegneria genetica) è possibile dare alla cellula la possibilità di una nuova

funzione sintetica => concetto moderno alla base della terapia genica

definizione di farmaco → in medicina, FARMACO

Bisogna però fare attenzione quando si dà una

NON è SINONIMO DI MEDICINA (intesa come sostanza curativa)

Esistono tante sostanze, al di là dell’uso terapeutico, che sono importanti in clinica (es. vaccini,

traccianti diagnostici)

Perché si usano i farmaci?

• uso terapeutico → cura di patologie; terapie sostitutive (es. carenze ormonali);

somministrazione di antidoti

• uso ricreativo → abuso (es. alcol, stupefacenti)

• uso lesivo → avvelenamenti volontari, tentato suicidio

• uso preventivo/profilattico → vaccini, profilassi antiinfettive, medicazioni antiallergiche

• uso diagnostico → traccianti (mezzi di contrasto), farmaci diagnostici

• uso sperimentale → farmaci come mezzi di indagine sulla materia vivente

I farmaci, proprio perché hanno la caratteristica di indurre questo duplice effetto (terapeutico e

tossico), hanno una propria azione primaria e una azione secondaria:

• azione primaria → comprende sia l’effetto terapeutico che l’effetto indesiderato → è l’azione

propria della classe di appartenenza di un farmaco

• azione secondaria → riguarda il singolo principio attivo, indipendentemente dalla classe di

appartenenza del farmaco

I farmaci, per dare il proprio effetti, devono interagire con componenti molecolari della cellula: in

genere proteine funzionali, come enzimi, canali ionici, trasportatori e recettori, proteine strutturali o

acidi nucleici

In altri casi, non c’è una interazione con queste componenti cellulari, ma avvengono delle reazioni

chimiche (sono i cosiddetti farmaci non recettoriali)

QUALI SONO LE PATOLOGIE PER CUI SONO DISPONIBILI PERCENTUALI ELEVATE DI

FARMACI?

Principalmente patologie del sistema nervoso centrale, cardiovascolare, malattie infettive, malattie

tumorali (anche se la percentuale relativa ad ogni tipo di tumore è molto bassa)

Sono invece pochi i farmaci a disposizione per le cosiddette “malattie orfane”, ovvero malattie rare

che riguardano un numero ristretto di pazienti (es. febbre gialla, alcune malattie pediatriche)

SPERIMENTAZIONE FARMACEUTICA

Come si arriva ad ottenere un farmaco che possa essere utile dal punto di vista terapeutico?

Si devono considerare tutti gli aspetti della molecola in questione: la sua affinità e selettività

nell’interazione con il bersaglio, le sue proprietà farmacocinetiche (ADME), le sue proprietà

farmaceutiche (stabilità, solubilità, problematiche di formulazione, la sua sicurezza e, non da ultime,

le problematiche legate alla sua produzione su larga scala

Il processo è molto lungo e richiede diversi studi:

→ iniziano con

1. Studi pre-clinici la sintesi di numerose molecole, che vengono poi selezionate

ed eliminate attraverso una fase di screening; le molecole rimanenti vengono testate prima in

vitro, poi in vivo (su animali) e poi ex vivo (su tessuti prelevati da soggetti umani) => le

molecole che superano tutti questi passaggi vengono autorizzate alla sperimentazione

sull’uomo (studi clinici)

Studi clinici → sono studi condotti in vivo sull’uomo; richiedono più fasi:

2.

• fase I → studi condotti su un numero ristretto di soggetti sani (20-80 persone)

• fase II → studi condotti su un numero ristretto di pazienti patologici (100-200 persone)

• fase III → studi condotti su un numero maggiore di pazienti patologici (1000-3000 persone)

=> se i farmaci superano tutte queste 3 fasi, allora v