Farmacologia - 3° Anno

Farmacologia - 3° anno Scienze Motorie

Testo: Slide Prof. Filippelli – Esame scritto (4 domande aperte) + orale obbligatorio in giorno diverso

Capitolo 1: Introduzione e terminologia

La farmacologia è una scienza antica come l’uomo ed è la scienza che studia i farmaci. Questa comprende le seguenti branche:

• Farmacodinamica: studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi, cioè cosa fa il farmaco all’organismo.
• Farmacocinetica: studia i movimenti del farmaco nell’organismo, cioè studia tutte le “fasi” del farmaco nel corpo. La concentrazione del farmaco nel corpo è rappresentabile con una curva di Gauss, quindi con una curva che sale, ha una fase di acme/stallo e poi una fase di discesa (dopo 18 ore nel paziente non sono più presenti segni del farmaco). Queste “fasi” si hanno in quanto il corpo si deve disfare del farmaco perché lo riconosce come non-self [Vedi Capitolo 1.0.1 per dettagli].
• Farmacoterapia: studia l’impiego e l’applicazione dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie; è la somministrazione di farmaci a un soggetto; viene applicata a un soggetto che non è in grado di attuare i meccanismi compensativi fisiologici.
• Tossicologia: studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica. Ogni farmaco infatti ha effetti positivi ma anche effetti indesiderati.

Un farmaco interagisce con il sito di azione e quindi altera le conseguenti reazioni (una cascata di reazioni). Una sostanza, per interagire e fare effetto, deve legarsi a un recettore specifico. Esistono farmaci che per interagire si devono modificare e altri invece che agiscono direttamente sul sito di azione senza subire modifiche nel corpo (senza metabolizzazione). Un farmaco può venire dal mondo vegetale, animale o minerale.

La definizione di farmaco è: "Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve". Sostanza che quindi modifica lo stato patologico dando beneficio a chi lo assume.

Un farmaco si divide in eccipiente e principio attivo: l’eccipiente è una sostanza ausiliaria e dà forma al farmaco, mentre il principio attivo dà la risposta biologica.

La definizione di placebo invece è: "Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia". È quindi una sostanza che non ha nessuna efficacia però produce effetti sul paziente, tipo effetti psicologici.

L’effetto di un farmaco è legato sia alla sua attività specifica che all’effetto placebo. Per efficacia clinica di un farmaco si intende la sua capacità di modificare in senso positivo la storia naturale di una malattia, cioè di ridurre la mortalità, la durata di una patologia, di eliminare i sintomi o di migliorare la qualità della vita del paziente. L’efficacia clinica di un farmaco si può determinare solo attraverso le sperimentazioni cliniche condotte secondo regole precise.

Un farmaco di nuova sintesi passa attraverso varie fasi fino ad arrivare alla messa in commercio, fasi che servono appunto per capirne gli effetti. Un farmaco messo in commercio è inizialmente ristretto alla prescrizione, superata questa fase diventa un farmaco vendibile solamente previa prescrizione medico-specialistica. Passata anche questa, il farmaco può essere venduto a tutti. La reale efficacia è l’effetto positivo che un farmaco ha su una malattia reale (infatti alcuni farmaci in sede sperimentale danno effetti incredibili ma poi sull’uomo non fanno altrettanto).

La ricerca sui farmaci, dati costi molto onerosi, viene fatta principalmente dalle case farmaceutiche. Siccome costano tanto, le case optano per la ricerca di farmaci applicabili per una patologia ampia e quindi puntano alla creazione di un farmaco vendibile a più persone.

Capitolo 1.0.1: Farmacocinetica

La farmacocinetica studia i movimenti del farmaco nell’organismo (cioè tutti i meccanismi messi in atto dall’organismo per disfarsi di un farmaco). Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono:

• Assorbimento, passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso le membrane biologiche.
• Distribuzione, distribuzione del farmaco dal sangue ai diversi compartimenti dell’organismo (cioè farmaco che passa da circolo sistemico a tessuti).
• Metabolismo o Biotrasformazione, modificazioni chimiche che il farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato e dei suoi enzimi; serve per preparare il farmaco all’escrezione attraverso urine, feci o ghiandole sudorifere.
• Escrezione, eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente avviene mediante diverse metodologie.

Capitolo 1.1: Origine dei farmaci

I farmaci possono essere:

• Naturali, quindi di origine minerale (come il bicarbonato), vegetale (come il digitale), animale (come l’insulina) o biologica (come la penicillina).
• Di sintesi
• Analoghi di sostanze naturali (es. aspirina)
• Molecole chimiche non presenti in natura (es. Diazepam)

Va anche ricordato che farmaci (es. insulina, interferone, ecc.) possono essere prodotti utilizzando la biotecnologia (uso integrato di microbiologia, biochimica e ingegneria genetica in ordine all’applicazione della potenziale capacità di microrganismi, colture di tessuti o loro parti a produrre proteine). Anche le sostanze di origini naturali possono comunque avere complicazioni ed effetti collaterali pesanti (quindi l’origine naturale non significa che il farmaco è innocuo). I sintetici hanno un riferimento su una molecola primitiva di origine naturale ma sono sintetizzati in laboratorio. Esistono comunque anche farmaci sintetizzati in laboratorio con molecole non presenti in natura.

Sostanze di sintesi: prodotte direttamente in laboratorio come il metadone che è stata creata per la dis-assuefazione dall’eroina e si può prendere per via orale. Sostanze di semi-sintesi: prodotti creati alterando la base, classico esempio di-acetilmorfina più comunemente nota come eroina. Un farmaco, quando viene somministrato, non deve avere effetti collaterali ma dare solo benefici: ecco perché alcuni farmaci, pur essendo efficaci, non vengono usati in quanto il loro rapporto costo-beneficio non è favorevole.

Capitolo 1.2: Specialità medicinali

La specialità medicinali è il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio un farmaco. Una specialità medicinale è costituita dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.). Esempio: il VALIUM (specialità medicinale) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti).

Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio (cioè vari formati di uno stesso prodotto venduti in quantità e forma differente, tipo in compresse o in bustine).

Tra un farmaco e il suo generico, in passato, potevano cambiare gli eccipienti e quindi il generico poteva avere effetti collaterali. Per questo motivo, negli ultimi anni, è stata cambiata la legge e oggi i farmaci generici devono essere bio-equivalenti, cioè essere uguali anche negli eccipienti (che possono provocare reazioni allergiche, lo è ad esempio il lattosio). Gli eccipienti servono per confezionare e rendere facilmente assorbibile il farmaco.

Uno stesso farmaco (principio attivo), può essere contenuto in più specialità medicinali, che possono essere identiche tra loro o differire per dosaggio e/o formulazione: esempio l’amoxicillina (principio attivo, penicillina) o l’acido acetilsalicilico (principio attivo, FANS) (cioè cambia solamente il nome del farmaco ma la funzione è la stessa, idem la composizione complessiva).

• Monocomposte, cioè contengono un solo principio attivo.
• Poli-composte, cioè contengono più di un principio attivo. Queste sono anche dette di associazione ed un esempio è il bactrim.

Le specialità medicinali poli-composte permettono di prendere un solo farmaco che fa più effetti ma non hanno sempre un grande e reale effetto terapeutico, in quanto magari i due principi attivi si contrastano tra loro. Con il termine di farmaci generici si intendono i principi attivi commercializzati con la loro denominazione comune internazionale o con la denominazione scientifica seguita dal nome del produttore (esempio: amoxicillina [denominazione comune internazionale]; nimesulide dorom [denominazione comune internazionale + nome del produttore]).

Per essere commercializzato in Italia un farmaco a denominazione generica deve avere le seguenti caratteristiche:

• Protezione brevettale scaduta.
• Uguale composizione in termini di principi attivi, forma farmaceutica ed indicazioni terapeutiche rispetto ad una specialità medicinale autorizzata.

Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che deve contenere per legge:

• La descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto;
• L’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione;
• Le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso;
• Le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e gli eventuali interazioni con altri farmaci.

Non sempre quanto riportato nei foglietti illustrativi è sufficientemente chiaro e/o veritiero (soprattutto questo avveniva in un recente passato, dove tramite uno studio, si è visto che una grande percentuale dei foglietti illustrativi presentava risultati alterati, dava un’immagine distorta del farmaco e aveva referenze inesistenti); per questo i foglietti illustrativi vengono anche chiamati “bugiardini”.

Capitolo 1.3: Sviluppo di un farmaco oggi

Lo sviluppo di un farmaco oggi, si divide in tre fasi (quella successiva parte solamente se quella precedente ha dato esito positivo):

• Studi pre-clinici, inizia con la scoperta e la selezione delle molecole che viene fatta dalla casa farmaceutica. Successivamente si passa allo studio sugli animali (topi) dopodiché viene fatta la richiesta dell’autorizzazione alla sperimentazione sugli umani.
• Studi clinici, è divisa in tre sotto-fasi (si procede a quella successiva solamente se quella precedente dà esito positivo; ogni soggetto deve dare il consenso all’assunzione del farmaco sperimentale).
  • Fase 1, sperimentazione su soggetti sani di numero variabile (20-80).
  • Fase 2, sperimentazione su pazienti con patologia e ospedalizzati (100-200).
  • Fase 3, sperimentazione su pazienti con patologia e ospedalizzati (1000-3000 individui).
• Fase registrativa, si arriva a questa solamente se le altre fasi sono andate bene; comprende la richiesta di commercializzazione del farmaco e la valutazione delle autorità sanitarie (EMEA).

La fase di commercio del farmaco inizia solamente quando dà esito positivo la fase registrativa.

Capitolo 1.3.1: Obiettivi fase pre-clinica

Gli obiettivi degli studi pre-clinici, che durano 2-3 anni, si dividono in due fasi:

• Fase 1, nella quale si cerca di definire:
  • Caratteristiche farmacodinamiche del prodotto quindi il suo effetto principale, gli effetti collaterali e la durata dell’effetto.
  • Tossicità acuta del farmaco quindi variazioni dei parametri vitali e determinazione DL50.
  • Stabilità chimica.
• Fase 2, nella quale si cerca di definire:
  • Parametri farmacocinetici, quindi assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco (ADME del farmaco).
  • Tossicità subacuta e cronica, quindi alterazioni funzionali e anatomopatologiche, effetti teratogeni, sulla fertilità e sul periodo peri- e post-natale, prove di mutagenesi di cancerogenesi.
  • Tecnica farmaceutica, quindi formulazione e dosaggio.

Capitolo 1.3.2: Studi clinici (sperimentazione clinica) – Fase 1

Gli obiettivi di questa fase, che dura 1-2 anni sono:

• Tollerabilità nell’uomo.
• Dati di farmacocinetica.
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase 2.

I soggetti di questa sono:

• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità).

Capitolo 1.3.3: Studi clinici – Fase 2

Gli obiettivi di questa fase che dura 1-2 anni, sono:

• Definizione dell’efficacia e tollerabilità nei pazienti.
• Individuazione del rapporto dose/effetto.

I soggetti di questa sono:

• Da 100 a 200 pazienti.

Capitolo 1.3.4: Studi clinici – Fase 3

Gli obiettivi di questa fase che dura 1-2 anni, sono:

• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione.
• Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili.
• Definizione finale del rapporto dose/effetto.

I soggetti di questa sono:

• Da 1000 a 3000 pazienti.

La durata di questa fase è di 3-4 anni. I criteri fondamentali per fare in modo perfetto questa fase, sono:

• Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo).
• Randomizzazione dei pazienti, cioè assegnazione casuale.
• Cecità, cioè gruppo cieco.
• Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti.
• Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione.
• Definizione chiara degli obiettivi dello studio.
• Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”.
• Eticità della sperimentazione.
• Consenso informato dei partecipanti.

Capitolo 1.4: Commercializzazione dei farmaci

Con l’avvento dell’industria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, ha portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria all’aumento della performance). Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. L’altra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri). In Italia, nel 2008, erano in commercio 1378 sostanze medicinali singole e 692 associazioni di sostanze medicinali. Le confezioni monocomposte erano circa 8500 mentre quelle policomposte erano 1500.

Capitolo 2: Principali vie di somministrazione dei farmaci

Le principali vie di somministrazione dei farmaci sono:

• Enterali/Naturali, in cui si utilizza l’apparato gastroenterico.
  • Orale
  • Sub-linguale, trans-mucosale; i farmaci sub-linguali sono a rapida azione quindi vengono usati in situazioni di emergenza.
  • Rettale
• Parenterali, in cui non si utilizza l’apparato gastroenterico (infatti il termine parenterale indica proprio questo, oltre l’intestino dal termine greco):
  • Endovenosa
  • Intramuscolare
  • Sottocutanea
  • Intradermica
  • Inalatoria
  • Intratecale
  • Intrarteriosa

Ogni via ha i suoi pregi e i suoi difetti: il pregio della via orale è ad esempio che non c’è bisogno di un altro operatore e il paziente può prendere da solo il farmaco, oltre ad essere una via accettata da tutti ed è possibile ritirare un farmaco inducendo il vomito in caso di errore. Alcuni farmaci sono somministrati soltanto mediante una via per facilitarne l’azione e renderla più rapida/diretta sfruttando le strutture anatomiche. I farmaci in capsule biodegradabili vanno ingeriti così come sono altrimenti si altera la loro funzione.

Un farmaco, somministrato per vie diverse, può variare in dose/quantità in quanto il farmaco avrà assorbimento diverso. Alcune sedi comuni per la somministrazione di farmaci per azione locale sono: naso per gocce e spray, orecchio per le gocce e l’occhio per colliri o pomate. L’assorbimento di un farmaco si divide in interno ed esterno: interno quando è entrato nel sangue (la via intravenosa ha solo questa fase in quanto il farmaco va direttamente nel sangue), esterno invece è tutto ciò che succede prima di entrare nel sangue dal momento della somministrazione. Nel fegato, parte della sostanza viene annullata: la restante va alla vena cava inferiore, poi atrio destro e quindi polmoni e poi chiude il giro all’atrio sinistro. Il primo passaggio epatico è detto first pass e consiste in una prima metabolizzazione del farmaco.

Capitolo 2.1: Fasi di un farmaco ingerito per via orale

1. Ingestione del farmaco
2. Disgregazione a livello gastrico
3. Dissoluzione del farmaco
4. Assorbimento gastrico parziale (primo passaggio del farmaco del sangue)
5. Svuotamento gastrico
6. Attraversamento duodenale tramite il piloro
7. Circolazione ematica intestinale
8. Assorbimento intestinale
9. Definitivo passaggio nel sangue

Capitolo 2.2: Biodisponibilità

La biodisponibilità di un farmaco rappresenta la percentuale della quantità di farmaco somministrata (dose) che...