Farmacologia

Struttura degli anestetici locali

Li anestetici locali si possono dividere in due grandi categorie per via della loro struttura:

• Derivati di tipo estereo (cocaina, procaina, benzocaina, tetracaina). La tetracaina è caratterizzata da una catena più lunga, una parte lipofila che è più importante rispetto alla procaina.
• Derivati di tipo ammidico (lidocaina, mepivacaina, bupivacaina, articaina, prolicaina ecc.)

In generale, tutti questi farmaci sono costituiti da tre porzioni:

1. Polo lipofilo: costituito da un anello aromatico. Questo è responsabile delle caratteristiche della dipartizione del farmaco: sappiamo infatti che l'attraversamento delle membrane da parte di un farmaco è dato dal suo grado di lipofilia.
2. Catena intermedia: spaziatore che può essere o di tipo estereo o di tipo ammidico. La composizione della catena intermedia caratterizza quello che è il metabolismo del farmaco: il derivato estereo può essere

facilmente idrolizzato nel plasma da parte delle esterasi plasmatiche mentre il derivato ammidico è più resistente e dovrà essere metabolizzato al livello epatico (Fase 1 e Fase 2).

3) polo idrofilo: costituito da una porzione basica. Condiziona la ionizzazione poiché essendo basico può essere protonato a seconda del pH del tessuto dove agisce la molecola. I legami esteri vanno a linkare il polo lipofilo al polo idrofilo.

C. USO-DIPENDENZA, FREQUENZA-DIPENDENZA E VOLTAGGIO-DIPENDENZA

Il legame del farmaco viene fortemente influenzato dal gradiente di voltaggio a livello della membrana e favorito dal suo stato di depolarizzazione. Più la membrana è depolarizzata, maggiore sarà il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti e quindi maggiore sarà l'effetto dell'anestetico locale. I tessuti più depolarizzati sono quelli dove sono presenti fibre soggette a stimolazioni più frequenti. Nella pratica questo

determinano la stabilizzazione del canale in uno stato inattivato. Gli anestetici locali, inoltre, quando si legano al canale e lo stabilizzano in uno stato inattivato, determinano un maggior periodo refrattario per tornare ad uno stato di riposo, per cui questi canali restano per un periodo molto più lungo incapaci di rispondere ad ulteriori segnali di depolarizzazione. Ci sono tante variabili da prendere in considerazione, che dipendono dalla possibilità della molecola di entrare nella cellula e di essere protonata facilmente e arrivare al suo sito di legame. I vari fattori sono:

1. pKa: influenza il grado di dissociazione, e quindi il legame anestetico al suo sito. Il grado di dissociazione dipende dal tipo di farmaco considerato. Considerare quindi che dal pKa dipendono, a sua volta, la quota di farmaco indissociata/lipofila, in grado attraversare la membrana, e la quota di farmaco dissociata/idrofila che andrà a legarsi con il canale.
2. peso molecolare: influenza

L'affinità della molecola con il canale e la velocità di associazione e dissociazione dal canale. Molecole con basso peso molecolare attraversano velocemente la membrana.

Velocità di dissociazione dal sito di legame: le molecole più piccole e più lipofile presentano una dissociazione dal canale del sodio voltaggio-dipendente rapida. Questi tipi di molecole richiederanno alta frequenza di stimolazione. Più è rapida la dissociazione del canale, più importante è che la molecola leghi delle cellule con maggiore frequenza di eccitabilità perché, se così non fosse, i canali non si aprirebbero più volte (considerando l'emivita del farmaco) e il farmaco non riuscirebbe più a legarsi in modo importante e quindi non riuscirebbe a svolgere nuovamente la sua azione.

L'importanza, per queste molecole, di legare canali presenti in cellule che vengono eccitate con una frequenza maggiore sta nel

fatto che in tal modo il grado di legame durante la fase aperta superi il grado di dissociazione nel periodo di riposo.

4) ph: è molto importante perché dal pH dipende la quota di farmaco non ionizzato che può attraversare le membrane. È stato studiato questo tipo di effetto a lungo e si è dimostrato che semplicemente variando il pH da 7.2 (più o meno pH fisiologico) a 9.6, quindi aumentando il pH, e variando le caratteristiche di lipofilia e ionizzazione (all'interno della cellula) della molecola riusciamo a variare l'attività di questo tipo di molecole. Abbiamo detto che certamente la forma indissociata permette di far passare il farmaco attraverso le membrane ma poi è la forma carica che riesce ad inserirsi al livello del poro. Quindi, quando ci portiamo ad un pH di 9.6 riusciamo ad avere una variazione dell'attività del potenziale che è funzione, appunto, del grado di ionizzazione della molecola.

Perché, a 9.6, la molecola si troverà in forma non ionizzata (a seconda del proprio pKa) e non riuscirà a inserirsi al livello del poro e bloccarlo poiché, ricordiamo, è la forma carica che riesce a influenzare il canale del sodio voltaggio – dipendente. Quindi, variando in maniera alternata il pH si è riuscito a dimostrare che il blocco dipende dalla forma ionizzata cioè portando il pH a 9.6 la porzione basica della molecola non si ionizzava e quindi non legava il canale mentre a pH 7.2 la porzione basica si ionizza, lega il canale e quindi svolge la sua funzione di blocco.

Non tutte le fibre nervose vengono bloccate nello stesso modo da un anestetico. Inoltre si può vedere come, a seconda della potenza e della concentrazione della molecola considerata, si manifesteranno in ordine diversi effetti:

1. Il blocco della funzione del dolore
2. Scomparsa della sensibilità alla temperatura
3. Scomparsa della sensibilità al

velocità di conduzione più alta (85 m/s). Le fibre di tipo γ, invece, si trovano nel fuso neuromuscolare e sono responsabili del tono muscolare e, infine, abbiamo le fibre δ che hanno una guaina mielinica con un calibro ridotto e sono responsabili in realtà della conduzione del dolore, della temperatura e della pressione.

fibre B: sono quelle fibre che portano l'impulso al livello del ganglio simpatico, hanno una guaina mielinica e sono responsabili delle funzioni del sistema simpatico al livello dei visceri e del sistema nervoso autonomo

fibre C: hanno un calibro ancora più ridotto, non hanno guaina mielinica (conduzione punto per punto e non saltatoria) e sono responsabili delle azioni del simpatico post prandiale.

fibre delle radici dorsali: sono quelle su cui andiamo ad agire per il blocco della conduzione delle informazioni relative a dolore lento, temperatura e pressione.

Le fibre più interessate al blocco dell'anestetico,

Nodi contemporaneamente mentre fibreAδ, avendo un grado di mielinizzazione più basso, avranno unadistanza minore tra i diversi nodi. Si dice infatti che bastariuscire a bloccare di fila tre nodi di Ranvier per determinare ilblocco della conduzione in quella fibra nervosa e questo risultaessere più semplice per quelle fibre aventi minor grado dimielinizzazione e, consecutivamente a questo, una distanza tra inodi di Ranvier minore (ricordiamo tra queste fibre Aδ, fibre Camieliniche o comunque fibre di calibro ridotto).

D. FARMACOCINETICA DEGLI ANESTETICI LOCALI

Innanzi tutto dobbiamo dire che questa dipende sicuramente dalle caratteristiche chimico-fisiche delfarmaco. In generale possiamo parlare delle diverse fasi farmacocinetiche di questa tipologia di farmaci:

assorbimento: esso è abbastanza rapido a seconda della pKa, delle caratteristiche della porzione lipofila,‣ della sede di somministrazione, del grado di vascolarizzazione, della dose somministrata,