Farmacologia

FINE TRASMISSIONE GABA ERGICA 03.05.2019 MODULAZIONE FUNZIONE DA PARTE DEI FARMACI: FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

Il' infiammazione acuta è una risposta protettiva dell' organismo a un danno tissutale, provocato da microrganismi, sostanze tossiche o traumi. Qui l' organismo cerca di inattivare la causa, distruggere patogeni e riportare il tessuto leso alla normalità. Quando l' infiammazione termina, si ripristina la situazione normale. A volte il fenomeno infiammatorio persiste se innescato da risposte autoimmuni, dove l' organismo fa anticorpi contro il self. Qui si deve limitare l' infiammazione con dei farmaci perché essa è dannosa.

L' infiammazione è innescata da mediatori chimici rilasciati da tessuti lesi e da cellule dell' infiammazione. I farmaci antinfiammatori sono:

• Steroidi: glucocorticoidi FAS
• Non steroidei: FANS, inibitori di enzima cox-2
• Analgesici non stupefacenti: paracetamolo
• Antireumatici

Condividono lo stesso meccanismo d' azione.

Primi trenta milioni di persone usano aspirina ogni giorno.

FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) sono prescritti in cinquecento milioni di casi, soprattutto negli anziani, come antiaggreganti.

Il consumo di FANS sta aumentando perché possono essere presi senza ricetta. La popolazione sta invecchiando e dato che l'aspirina ha attività antitrombotiche, c'è sempre più bisogno di questa funzione farmaceutica.

Cinquecento milioni di euro sono spesi per i FANS.

Nel Medioevo si scopre che la corteccia del salice diminuisce la febbre. Nel 1829 viene isolata dalla corteccia del salice la salicidina, un glicoside, e successivamente viene scoperto il principio attivo che ha effetto antipiretico, ovvero l'acido salicilico.

Dato che l'acido salicilico era irritante per le mucose, si cerca di produrre derivati che non abbiano caratteristiche poco maneggevoli ma che mantengano gli effetti desiderati.

Nel 1898, Felix Hoffmann (Bayer) sintetizza l'acido acetilsalicilico. Alla fine del 1900 viene introdotto nella pratica medica, ma mantiene comunque effetti collaterali.

Vengono sintetizzati anche altri composti derivati dall'aspirina per ridurre l'attività gastrolesiva.

urina nel nefrone. A livello uterino sono importanti nel parto in quanto inducono contrazione dell'utero. I FANS bloccano il passaggio: dall'acido arachidonico l'enzima ciclossigenasi viene bloccato e tutte le prostaglandine non vengono ad essere prodotte. Nell'infiammazione PGE C2 e prostaglandine mediano la vasodilatazione, prostaciclina aumenta la permeabilità dei vasi. La prostaglandina PG2 sensibilizza i nocicettori ovvero elementi che servono per percepire lo stimolo dolorifico. Nell'infiammazione abbiamo febbre e qui le prostaglandine sono coinvolte perché la loro produzione a livello dell'ipotalamo altera il sistema che tiene la temperatura costante e produce ipertermia ovvero febbre. Ci sono effetti positivi nell'infiammazione ma ci saranno effetti collaterali mediati da un blocco delle azioni fisiologiche delle prostamine. Sono stati clonati 3 diversi isoformi di ciclossigenasi: COX 1, COX 2, COX 3. COX 1 è ubiquitaria, si trova

Espressa in tutti i tessutiCOX 2 -> è inducibilie, in condizioni normali non è attiva ma in condizioni di infiammazione vienead essere funzionante, l' espressione viene indtt da stimoli pro infiammatori.

COX 3 -> scoperta di recente, enzima simile alla cox 1 per il 60% ma la funzione non è ben chiara esi pensa che sia il bersaglio di un farmaco antinfiammatorio non steroideo che è il paracetamolo.

La struttura di cox1 deriva da studi di cristallografia a raggi x in cui si è visto come i variamminoacidi si assemblassero. Si vede che il sito attivo della ciclossigenasi dove ce acidoarachidonico è una specie di canale. L' acido arachidonico si inserisce nel canale e si lega alla proteina e cosi enzima catalizzaproduzione dei prostanoli. Idem per cox2. Il farmaco entra nel canale e quindi impedisce che l' acidoarachidonico vada a interagire con questa tasca dell' enzima. Si ha una competizione del farmacoper il sito attivo.

dell'enzima. I fans non sono selettive per queste due cox e bloccano in maniera indiscriminata sia cox 1 che cx2 e il meccanismo d'azione sugli enzimi è simile. Entrano, si inseriscono nella tasca, competono con l'acido arachidonico e vanno a legare il sito impedendo la formazione delle prostaglandine. Tutti i fans agiscono su entrambe le cox. L'interazione a livello di questo enzima può essere di diversi tipo:

• Interazione irreversibile come per l'aspirina che entra nel sito dell'enzima e si lega in maniera irreversibile e quindi l'enzima viene inattivato in maniera irreversibile
• Interazione reversibile, fans entrano e dopo tot tempo si staccano. Questa caratteristica dell'aspirina fa si che azione perduri fino a quando l'enzima non viene ad essere sintetizzato di nuovo non vero per gli altri farmaci antinfiammatori.

FANS non sono selettivi, vanno sia nella cox1 che nella cox2. Effetti terapeutici dei fans sono dovuti

Ha un effetto per diminuire la temperatura del corpo. > flusso sanguigno nella cute = > sudorazione-solo per aspirina. Inibendo autacoide a livello piastrinico diminuiscono le aggregazioni piastriniche. I FANS possono essere classificati in base alla loro struttura chimica-derivati acidoindolacetico-derivati acido salicidico-derivati acido fenilacetico. Dicofenac-derivati acido propionico. Ibuprofene-derivati acido enolico. Tiroxipanparacetamolo non è fans. Ha lo stesso meccanismo d'azione con blocco della ciclossigenasi.

ASPIRINA: Felix Hoffmann sintetizzò per primo l'acido acetilsalicilico per migliorare l'artrite di suo padre. Nel 1899 venne introdotto nella pratica medica con il nome di ASPIRINA. È un inibitore irreversibile dell'enzima COX perché si lega con legame covalente ad un residuo nella tasca enzimatica.

EFFETTO ANTIAGGREGANTE PIASTRINICO: acetilazione irreversibile della COX-1 inibisce l'aggregazione delle piastrine.

produzione di tromboxano A2 (TXA2) al livello piastrinico (Il TXA2 promuove lʼaggregazione piastrinica quando stimolato da trombina, ADP, collagene, adrenalina)

nfkb è un fattore di trascrizione citoplasmatico attivo ma può essere inattivato da virus, endotossine come lipolisaccaridi citochine e questo fattore di trascrizione sono inattivi ma attivati migrano nel nucleo e promuovono la trascrizione di geni che codificano per proteine infiammatorie. i salicilati bloccano attivazione di nfkb. lʼattività antinfiammatoria dellʼaspirina è dovuta in parte alla sintesi degli autacoidi ma anche al blocco di nfkb e quindi allʼinibizione delle proteine proinfiammatorie. Quindi lʼeffetto antinfiammatorio ad alte dosi non è solo dovuto allʼinibizione della sintesi degli autacoidi ma anche allʼinibizione dellʼespressione di proteine importanti nei processi infiammatori (esempio la stessa COX2)

REAZIONI AVVERSE:

Reazioni Avverse Apparato gastrointestinale: Sono

le