Farmacologia

Farmacologia

Disciplina che studia le relazioni fra il farmaco e il sistema biologico.

Farmaco

Qualsiasi sostanza chimica capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali. È definito dall'OMS come qualsiasi sostanza somministrata ad un individuo per modificare o diagnosticare sistemi fisiologici o patologici con benefici di chi lo riceve. Invece per la Comunità Economica Europea (CEE), considerano un farmaco in senso medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, da somministrare all'uomo o all'animale allo scopo di stabilire una diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell'uomo o dell'animale.

Veleni e tossine

Veleno: farmaco che ha quasi esclusivamente effetti dannosi.

Tossine: veleni di origine biologica, sintetizzati da piante o animali.

Forma farmaceutica

È l'aspetto macroscopico con cui viene presentato il farmaco (capsule, pomate, ecc.). È data dal:

• Principio attivo: componente attiva del farmaco responsabile dell'azione che ci aspettiamo.
• Eccipiente: componente inattiva del farmaco, cioè priva di qualsiasi azione farmacologica.

Dosaggio e posologia

Dosaggio: quantità di principio attivo presente nell'unità posologica.

Posologia: numero di dosi che il paziente deve assumere per poter ottenere l'effetto.

Sviluppo di nuovi farmaci

(Ci vogliono 10 anni e costi elevati)

1. Primo passo: studi pre-clinici
   • Scoperta e selezione delle molecole
   • Studi su animali
   • Richiesta autorizzazione alla sperimentazione
2. Secondo passo: studi clinici
   • Su una piccola parte di soggetti sani (20-80)
   • Somministrazione al paziente (100-200)
   • Somministrazione ad un numero maggiore di pazienti (1000-2000)
3. Terzo passo: fase registrativa
   • Richiesta di commercializzazione e valutazione delle autorità sanitarie
4. Quarto passo: farmacovigilanza
   • Si continuano a valutare gli effetti collaterali del farmaco a lungo termine (anche dopo la messa in vendita), e anche per i soggetti che prendono altri farmaci.

Brevetto di un farmaco

(Dura 20 anni) È dato alle aziende che entro quegli anni hanno l'esclusiva per quel farmaco.

Origine dei farmaci

• Naturali: minerali, vegetali, animali
• Semisintetici: con alcune modificazioni fatte in laboratorio (es. penicillina)
• Sintetici: uguali ai naturali ma sono fatti in laboratorio e non esistono in natura.

Classificazione dei farmaci

• Curativi: agiscono sulla causa alla base delle malattie (es. penicillina)
• Sintomatici: agiscono sui sintomi (es. antidolorifici)
• Preventivi: prevengono le malattie (es. vaccino)
• Sostitutivi: sostituiscono le carenze dell'organismo (es. insulina)
• Diagnostici: usati per diagnosticare (es. mezzi di contrasto)

Preparazioni galeniche

• Magistrale: medicinale preparato dal farmacista in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente.
• Officinale: medicinale preparato in base alle indicazioni del formulario nazionale della farmacopea ufficiale.

Farmacologia generale

Costituita da due branche principali:

• Farmacocinetica: scienza che studia il movimento di un farmaco, fisicamente e chimicamente all'interno dell'organismo dalla somministrazione all'eliminazione (assorbimento, distribuzione, metabolizzazione, escrezione).
• Farmacodinamica: scienza che studia gli effetti biologici e fisiologici dei farmaci sull'organismo e i loro meccanismi d'azione.

Farmacocinetica

Un farmaco dovrebbe essere in grado di raggiungere il sito d'azione desiderato dopo essere stato somministrato attraverso una via idonea.

Assorbimento

L'assorbimento dei farmaci nell'organismo avviene con 4 meccanismi principali:

• Diffusione attraverso i lipidi o diffusione passiva
• Diffusione attraverso i pori acquosi
• Diffusione facilitata - trasporto mediato dai trasportatori (carrier)
• Per pinocitosi (endocitosi ed esocitosi)

Diffusione passiva: meccanismo utilizzato dai farmaci liposolubili. Diffusione facilitata: meccanismo che regola l'ingresso e l'uscita delle sostanze. Coinvolge una molecola trasportatrice (carrier) che lega la molecola e la trasporta dall'altro lato della membrana (trasporto facilitato). Se il meccanismo impiega ATP per il trasporto, è definito trasporto attivo.

Assorbimento è la fase che caratterizza il passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al torrente circolatorio sistemico (plasma). La velocità di distribuzione dipende da: caratteristiche intrinseche del farmaco, dalla forma farmaceutica utilizzata, dalle caratteristiche anatomo-fisiologiche della via di somministrazione.

Le vie di somministrazione dei farmaci

Vie naturali

1. Somministrazione orale: la via più frequentemente usata in terapia. I farmaci di natura proteica e idrofili non possono essere assunti per via orale perché degradati prima di essere assorbiti. Il farmaco penetra nell'organismo attraverso il canale alimentare, deglutito, arriva allo stomaco per poi passare nell'intestino tenue dove c'è un'elevata superficie assorbente. A questo punto attraverso la vena porta il farmaco arriverà al fegato, dove verrà metabolizzato. (Farmaci basi deboli: assorbiti dall'intestino tenue; farmaci acidi deboli: assorbiti nello stomaco).
   • Pro: facilità e rapidità di somministrazione sicura ed economica, non dolorosa, senza attrezzature.
   • Contro: inizio di azione ritardato e lento (10-90 minuti), assorbimento spesso incompleto, non adatto per le emergenze.
2. Somministrazione sublinguale: il farmaco viene somministrato sotto la lingua o nella cavità tra gengive e guancia, così viene assorbito da dei capillari tributari della vena cava superiore. Arriva rapidamente e velocemente nel circolo sistemico.
   • Pro: tempo d'azione tra 5 e 15 minuti - maggiore biodisponibilità perché non c'è l'effetto di primo passaggio epatico - per casi di emergenza e autosomministrazione - evita la distruzione del farmaco da parte dei succhi gastrici.
   • Contro: irritazione mucosa - inadatta per un uso frequente.
3. Somministrazione rettale: (es. FANS) il farmaco arriva nel retto dove la mucosa rettale lo assorbe. L'assorbimento e quindi la biodisponibilità per questa via è variabile; per 2/3 arriva direttamente nella vena cava inferiore e da qui al circolo sistemico evitando parzialmente l'effetto del filtro epatico.
   • Pro: somministrazione in caso di pazienti con vomito o problemi gastrointestinali.
   • Contro: moderata area di assorbimento - possibile espulsione del farmaco.
4. Somministrazione via cutanea: dividiamo in topica e transdermica
   • Topica: il farmaco (pomate, crema) svolge la sua azione terapeutica limitatamente alla superficie corporea dove è stato applicato penetrando nell'epidermide. Ha un assorbimento variabile in base al grado di idratazione della cute, alla vasodilatazione, e allo spessore della cute.
   • Transdermica: prevede che il farmaco applicato sulla cute (cerotto) venga assorbito e dia origine ad una risposta sistemica.
5. Somministrazione inalatoria: utilizzata per la somministrazione di farmaci "gassosi" (aerosol o polveri); l'assorbimento per questa via è molto rapido e si possono avere effetti topici o sistemici. Utilizzata anche in anestesia generale, anche nelle situazioni d'emergenza. (Es. beta 2 agonisti)

Vie artificiali

1. Somministrazione endovenosa: il farmaco viene somministrato direttamente in circolo saltando la fase di assorbimento. Questo consente di avere il 100% di biodisponibilità (F) ed un inizio dell'azione farmacologica immediata, ma può comportare seri rischi per la vita del paziente in caso di errori, si usa in casi di emergenza, somministrazione lenta. Le sedi di somministrazione sono: la vena encefalica, le vene del dorso della mano e del piede.
   • Pro: modulazione dell’effetto terapeutico in rapporto alla velocità di flusso - precisione nel dosaggio e possibilità di grandi volumi di liquidi somministrati per lunghi periodi di tempo - si può usare su pazienti incoscienti.
   • Contro: aumento di effetti collaterali - rottura della vena con conseguente emorragia.
2. Somministrazione intramuscolare: le sedi di somministrazione sono: il quadrante supero-esterno del grande gluteo, il deltoide, il vasto laterale della coscia.
   • Pro: più sicura dell’endovenosa - somministrazione di farmaci - diluiti in piccoli volumi.
   • Contro: dolore in sede dell’iniezione - problemi se il paziente è in terapia anticoagulante - non adatta all’autosomministrazione.
3. Somministrazione sottocutanea: le sedi di somministrazione sono: nell’addome - nel braccio - nella coscia, attraverso una siringa. Il farmaco viene assorbito dai vasi del derma e da qui si distribuisce nel circolo sistemico.
   • Pro: si può autosomministrare.
   • Contro: dolore più intenso - assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica.
4. Somministrazione endorachidea: via “speciale” che viene utilizzata per il trattamento topico di meningiti e/o ventricoliti, con antibiotici idrosolubili ad alto peso molecolare che difficilmente sarebbero in grado di attraversare la barriera ematoencefalica ed il liquor.

Biodisponibilità (F)

È la percentuale di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica, senza subire alcuna modificazione chimica, rispetto totalmente somministrato. Può essere diversa a seconda della via di somministrazione utilizzata ed è detta assoluta o relativa. La via endovenosa ha il 100% di F, le altre hanno F inferiore.

Distribuzione

Fase di passaggio del farmaco dal sangue ai vari organi e tessuti. Ci sono fattori che influenzano:

• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• Capacità di attraversare le membrane
• Permeabilità al letto capillare
• Capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche
• Grado di vascolarizzazione dei vari organi/tessuti
• Presenza di barriere anatomiche

I farmaci idrosolubili possono attraversare i capillari, diffondendo solo negli spazi interstiziali dei tessuti senza penetrare nella cellula. I farmaci liposolubili possono attraversare passivamente le membrane plasmatiche e si accumulano negli spazi interstiziali e all'interno delle cellule. Velocità di distribuzione: sarà tanto più rapida quanto minore sarà il suo peso molecolare e l'entità dei legami alle proteine plasmatiche. Volume di distribuzione: indica la capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell'organismo. È il volume di fluido necessario per contenere la quantità totale di farmaco presente nell'organismo alla stessa concentrazione alla quale esso è presente nel plasma.

Barriere biologiche

La barriera ematoencefalica (protegge il cervello) è costituita da uno strato di cellule endoteliali (cellule gliali) unite tra loro da giunzioni strette. Il cervello quindi risulta inaccessibile alla maggior parte dei farmaci, caratterizzati da solubilità nei lipidi insufficienti a permettere loro di superare questa barriera.

La barriera placentare: è una barriera permeabile a molti farmaci, importantissima per lo scambio di sostanze tra madre e feti/embrioni. Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma non essendo una vera e propria barriera, certi farmaci possono avere effetti letali, tossici, teratogeni (malformazioni embrionali) a seconda del periodo della gravidanza.

Metabolismo

(Metabolismo e biotrasformazione) Consiste in una serie di processi di biotrasformazioni, il cui obiettivo è quello di trasformare i farmaci liposolubili in metaboliti idrosolubili, facilitando l'eliminazione renale. Il farmaco può essere metabolizzato/trasformato:

• In metabolita inattivo (privo di attività farmacologica)
• Da farmaco inattivo (profarmaco) a farmaco attivo (es. levodopa -> dopamina)
• Da farmaco attivo a metabolita attivo
• Da farmaco attivo a metabolita tossico (es. paracetamolo)

Il principale organo deputato alla metabolizzazione è il fegato. Le reazioni metaboliche che interessano la metabolizzazione dei farmaci si dividono in due fasi distinte:

• Reazioni di fase 1 o non sintetiche (reazioni cataboliche) comprendono reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, deaminazione. I farmaci più polari e quindi idrosolubili e facilmente eliminabili. L'ossidazione dei farmaci da parte del sistema delle monoossigenasi, che richiede: il farmaco, l'enzima P450, ossigeno molecolare, NADPH e una flavoproteina. Le reazioni di riduzione sono meno comuni di quelle di ossidazione.
• Reazioni di fase 2 o di sintesi o di coniugazione (reazioni anaboliche) sa si che il metabolita, tramite reazioni di coniugazione, viene reso più polare grazie all'associazione con una molecola endogena per azione enzimatica.

Induzione ed inibizione enzimatica

Induzione enzimatica: è riconducibile all'aumento della sintesi degli enzimi microsomiali. Essa può aumentare o ridurre la tossicità dei farmaci.

Inibizione enzimatica: è quel fenomeno per cui un farmaco blocca gli enzimi metabolizzanti un altro farmaco. Anch’esso è un fenomeno reversibile e porta ad un potenziamento dell’effetto farmacologico o ad una mancanza di effetto.

Metabolismo di primo passaggio

È un fenomeno che causa una bassa biodisponibilità anche quando il farmaco è ben assorbito dall'intestino, in quanto il fegato è in grado di rimuovere molto efficacemente alcuni farmaci dalla circolazione portale e di metabolizzarli e quindi la quantità che raggiunge il circolo sistemico risulta considerevolmente inferiore alla quantità assorbita.

Escrezione

È l'eliminazione dall'organismo del farmaco chimicamente immodificabile o dei suoi metaboliti. Le vie di escrezione sono:

• Principali: reni (attraverso le urine), gastrointestinali ed epatica (attraverso bile e feci)
• Secondarie: polmonare (espirazione aria), cutanea (sudorazione), mammaria (escrezione latte), salivare, lacrimale.

I farmaci differiscono per la velocità di escrezione da parte del rene. I prodotti del metabolismo vengono di solito eliminati più facilmente e più rapidamente rispetto al comparto di origine. I tre processi/meccanismi responsabili delle differenze nell'escrezione renale sono:

• La filtrazione glomerulare: avviene nel glomerulo interno della capsula di Bowman.
• La secrezione tubolare attiva: avviene a livello del tubulo prossimale.
• Il riassorbimento tubulare: il farmaco può essere riassorbito, nel tubulo prossimale, secondo i processi di diffusione passiva, pertanto se il farmaco è liposolubile sarà completamente riassorbito e tornerà nel sangue, fino a quando non subirà ulteriore processi di metabolizzazione. Se il farmaco è idrosolubile non verrà riassorbito e potrà quindi essere eliminato con le urine.

Altro fenomeno che influenza l'escrezione renale è il pH, in quanto questo regola lo stato di ionizzazione dei farmaci. L'intrappolamento ionico consente una rapida escrezione di un farmaco basico in un'urina acida, perché il basso pH nel tubulo favorisce la ionizzazione del farmaco quindi inibisce il riassorbimento.

Escrezione biliare e circolo enteroepatico

Le cellule epatiche trasferiscono varie sostanze dal plasma alla bile per mezzo di sistemi di trasporto che coinvolgono la glicoproteina-P. Alcuni coniugati idrofili di farmaco vengono concentrati nella bile e immessi nell'intestino dove vengono idrolizzati, rilasciando di nuovo il farmaco libero attivo che può essere riassorbito e il ciclo può ripetersi. L'effetto di questo ciclo è avere "riserva" di farmaco ricircolante nell'organismo e ne prolunga l'azione.

Passaggio dei farmaci attraverso il latte

I farmaci che sono possibili da trovare nel latte materno sono: quelli con basso legame alle proteine del plasma materno, quelli con basso peso molecolare, le basi deboli e quelli con bassa liposolubilità. L'emivita di un farmaco che si trova nel latte è breve, poco prima o durante la poppata.

Parametri farmacocinetici

• Finestra terapeutica: per ogni farmaco è necessario stabilire la dose terapeutica o un range terapeutico. Quest'ultimo è l'intervallo di dose/concentrazione curativo entro il quale il farmaco dà un effetto terapeutico.
• Dose di carico: si usa quando è necessario raggiungere un effetto terapeutico immediato.
• EC50: è la concentrazione di un dato farmaco tale da produrre il 50% dell’effetto massimale. Rappresenta la potenza del farmaco potendo affermare che tra più farmaci interagenti con lo stesso sistema recettoriale è più potente quello dotato di minore EC50.
• Curva dose-effetto: curva relativa alla concentrazione plasmatica di un farmaco (non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo a una stessa dose di farmaco).
• Indice terapeutico: è il rapporto tra "dose letale" (DL) nel 50% della popolazione e la "dose efficace" (DE) nel 50% della popolazione. Un farmaco per essere considerato sicuro deve avere una DE50 più bassa della DL50; quindi l’indice per la sicurezza deve essere maggiore di 1.