Farmacologia

Farmacologia

La farmacologia è quella branca di scienze biologiche o biomediche che studia le interazioni reciproche che hanno luogo tra farmaci e organismi viventi, prendendo in considerazione sia aspetti qualitativi che quantitativi.

Farmaco

Ogni sostanza chimica, naturale o sintetica, è utilizzata nel trattamento (curativo o palliativo), nella profilassi (prevenzione) o nella diagnosi delle malattie umane e/o animali.

Esistono farmaci curativi ed esistono farmaci sintomatici o palliativi. I primi (curativi) sono in grado di portare il soggetto a guarigione (quindi a ripristinare lo stato di salute), i secondi (palliativi) non sono in grado di fare questo ma saranno sostanze utili in grado di migliorare le condizioni di vita del paziente (esempi: antinfiammatori, farmaci analgesici).

Trattamento delle malattie

Possiamo definire farmaco ogni sostanza utilizzata nel trattamento delle malattie. Un esempio è quello offerto da un composto naturale, il cloramfenicolo, prodotto dal metabolismo di un microrganismo chiamato Streptomyces venezuelae (non sono miceti ma batteri Gram+ del suolo). Streptomyces venezuelae produce questa molecola che è un piccolo composto organico a basso peso molecolare che è stato ed è utilizzato nel trattamento delle infezioni sostenute da microrganismi sensibili. Si tratta di un antibiotico ad ampio spettro in grado di inibire la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S del ribosoma batterico. Oggi non è più molto utilizzato nel trattamento di infezioni sistemiche nei paesi occidentali, in Italia esistono delle preparazioni ad uso topico (preparazioni destinate ad essere applicate sulla superficie corporea, precisamente ad uso topico cutaneo o oculare sulla superficie esposta dell’occhio, ovvero sulla cornea e sulla congiuntiva).

Profilassi delle malattie

Possiamo definire farmaco ogni sostanza utilizzata nella profilassi (prevenzione) delle malattie. Un esempio è offerto da questo composto chiamato meflochina (commercializzato anche in Italia: Lariam^® cpr nome della preparazione farmaceutica che lo contiene). Si tratta di una sostanza di sintesi ("man made" = frutto di attività umana) ad attività antimalarica utilizzata nella profilassi della malaria ed è frutto di ricerche svolte negli anni '70 del secolo scorso che avevano lo scopo di identificare nuovi farmaci ad attività antimalarica. Questo composto presenta forti analogie strutturali con quello che è stato il primo farmaco veramente utile nel trattamento della malaria chiamato chinina (o chinino), che è un composto naturale, contenuto nella corteccia di varie specie del genere Cinchona, piante arboree che crescono spontaneamente in alcune regioni del Sud America.

La meflochina presenta una struttura che ricorda abbastanza bene quella della chinina: in tutti e due i casi abbiamo un anello benzenico fuso con un anello della piridina a formare un nucleo chiamato chinolina che è presente in entrambi i composti; abbiamo poi un atomo di carbonio che lega un carbonio che porta un ossidrile; distanziato da un atomo di carbonio abbiamo un gruppo amminico che conferisce alle due sostanze proprietà basiche.

La meflochina è talvolta utilizzata nel trattamento della malaria ma è molto spesso utilizzata nella chemioprofilassi della malaria: somministrato in soggetti sani al fine di prevenire l’insorgenza della malattia.

Malaria

• Malattia infettiva causata da 5 diverse specie di protozoi del genere Plasmodium (P. ovale, P. vivax, P. malariae, P. falciparum, P. knowlesi).
• Il ciclo vitale è complesso e richiede due ospiti:
  • Zanzara femminile del genere Anopheles (prospera nelle zone umide e paludose; non è più presente in Italia dagli anni '50 del secolo scorso)
  • Uomo
• Trasmette all’uomo dalla puntura della zanzara Anopheles infettata dal parassita.
• L’infezione da P. falciparum può essere letale (0,6-3,8% dei casi).
• Circa il 40% della popolazione mondiale vive in aree ad elevata incidenza di malaria. La malaria rappresenta una delle principali cause di morte nel mondo (circa 500.000 decessi/anno; 80% bambini di età inferiore ai 5 anni).
• Non esiste un vaccino antimalarico autorizzato ed impiegabile su larga scala.
• Soggetti che intendono recarsi in aree geografiche dove la malaria è endemica dovrebbero sottoporsi a chemioprofilassi antimalarica con utilizzo di farmaci ad attività antimalarica a scopo profilattico (uno di questi è proprio la meflochina).
• L'assunzione del farmaco (o dei farmaci) antimalarico deve iniziare a partire da una settimana prima dell’arrivo nella zona a rischio e proseguire almeno per un mese dopo il rientro.

Diagnosi delle malattie

Possiamo definire farmaco ogni sostanza utilizzata nella diagnosi delle malattie. Un esempio è offerto da questo composto di sintesi chiamato fluoresceina sodica. Si tratta di una sostanza che assorbe nel visibile le cui soluzioni acquose, se esposte a luce (UV o VIS) di opportuna lunghezza d’onda, emettono un’intensa fluorescenza giallo-verde. Soluzioni acquose sono utilizzate in oftalmologia a scopo diagnostico.

Due impieghi:

• Somministrazione per via topica oculare (instillazione di soluzione 1-2%): permette la diagnosi di patologie caratterizzate da lesioni dell’epitelio corneale (di origine traumatica: es. ulcere corneali, di origine infettiva: cheratite erpetica); la cornea fissa il colorante solamente in caso di soluzioni di continuo dell’epitelio e questo mette in evidenza la presenza di un danno a carico dello strato epiteliale.
• Somministrazione per via endovenosa (immettere la fluoresceina direttamente nel torrente circolatorio): per effetto del flusso ematico la fluoresceina fluirà attraverso tutti i vasi sanguigni compresi i vasi retinici. I capillari sanguigni della cornea in condizioni fisiologiche sono impermeabili alla fluoresceina. Nel momento in cui la fluoresceina transiterà attraverso i piccoli vasi della cornea non avremo un passaggio di questa sostanza dal lume vascolare all’interstizio a meno che non ci sia un’infiammazione, un aumento della permeabilità capillare e quindi un passaggio di molecole che normalmente non passano (= non vi sia edema). La fluoresceina può essere quindi utilizzata come tracciante dei vasi dell’albero vascolare retinico, permettendo l’esecuzione dell’angiografia retinica: procedura che consente una valutazione della circolazione retinica. La procedura consiste nell’iniezione e.v. di una soluzione di fluoresceina sodica e acquisizione di fotografie della fluorescenza emessa dai vasi retinici (retina illuminata con luce blu 490 nm).

Altra sostanza utilizzata in ambito diagnostico è la fenilefrina. Si tratta di una sostanza di sintesi che presenta forti analogie strutturali con una sostanza endogena chiamata adrenalina (anch’essa un farmaco, utilizzata in caso di emergenza). La fenilefrina è un’"adrenalina" privata dell’ossidrile. L’adrenalina è un messaggero chimico extracellulare che classifico come catecolammina; nel contesto della molecola è presente un anello benzenico che porta due ossidrili legati ad atomi di carbonio adiacenti: questo nucleo è definito catecolo. Vengono chiamate catecolammine l’adrenalina, la noradrenalina e la dopamina perché possiedono anche un gruppo amminico.

Il gruppo amminico è presente in tutte e tre le catecolammine così come il nucleo catecolico. Ciò che differenzia l’adrenalina dalle altre due catecolammine è molto semplice: ciò che differenzia l’adrenalina dalla noradrenalina è un metile legato al gruppo amminico, entrambe si caratterizzano per la presenza di un gruppo OH. Il gruppo OH (chiamato ossidrile o idrossile) è caratteristico della classe degli alcoli: l’ossigeno del gruppo OH è legato ad un carbonio definito alifatico (termine che si contrappone ad aromatico e fa riferimento a un certo tipo di attività). In questo caso, però, ho un ossigeno legato ad un carbonio aromatico (il benzene è il prototipo dei composti organici che definisce gli idrocarburi aromatici) per cui quando OH è legato ad un carbonio facente parte di un sistema aromatico il composto viene definito un fenolo e l’ossidrile è definito ossidrile fenolico (anche il catecolo è un fenolo difenolo). In questo caso di adrenalina e noradrenalina l’OH è legato ad un carbonio che fa parte di una catena che è legato ad un carbonio non aromatico quindi è un ossidrile alcolico.

Produzione di catecolammine

Quali tessuti producono catecolammine?

La midollare del surrene produce principalmente (almeno nell’uomo) l’ormone adrenalina e produce anche la noradrenalina. Quindi nel contesto della ghiandola surrenale ci sono cellule che producono adrenalina e cellule che producono noradrenalina. Nel sangue refluo dalla midollare del surrene troviamo anche basse concentrazioni di dopamina. Dopamina e noradrenalina sono soprattutto messaggeri chimici che classifico non tanto come ormoni bensì come neurotrasmettitori.

In sintesi, possiamo affermare che le catecolammine sono messaggeri chimici (endocrini piuttosto che autocrini e paracrini) prodotte e secrete:

• Da neuroni (dopaminergici, noradrenergici e adrenergici)
• Rilasciate nel torrente circolatorio dalla midollare del surrene (nell’uomo la principale catecolammina secreta dalla ghiandola surrenale è l’adrenalina mentre in misura inferiore è la noradrenalina, cellule cromaffini della midollare del surrene).

Questi tre messaggeri chimici derivano da un amminoacido precursore che è la tirosina. Le cellule secernenti catecolammine utilizzano per la biosintesi l’amminoacido tirosina. La prima tappa della biosintesi è rappresentata dall’idrossilazione (la tirosina è caratterizzata dalla presenza in catena laterale di un anello benzenico che porta un unico gruppo ossidrilico) della tirosina che viene convertita a DOPA (diidrossifenilanalina, farmaco più importante nel trattamento della malattia di Parkinson proprio in virtù del fatto che la DOPA viene convertita dai neuroni dopaminergici in dopamina). La DOPA viene poi decarbossilata per generare dopamina. Dalla dopamina si viene a formare la noradrenalina (o norepinefrina). Per metilazione della noradrenalina si forma l’adrenalina. Ci sono cellule che non esprimono dopamina ossidasi e quindi interrompono la via e non formano norepinefrina, ci sono cellule secernenti noradrenalina che possiedono questo enzima (dopamina ossidasi), ci sono infine cellule che saranno i neuroni secernenti adrenalina soprattutto le cellule cromaffini che esprimeranno anche l’enzima feniletanolamina-N-metil-transferasi che catalizza l’ultima tappa della biosintesi delle catecolammine.

Le catecolammine noradrenalina e adrenalina sono, assieme all’acetilcolina, messaggeri chimici del Sistema Nervoso Autonomo (SNA).

Sistema nervoso nei vertebrati

Nei vertebrati il sistema nervoso è diviso in:

• Sistema nervoso centrale comprende l’encefalo collocato all’interno della scatola cranica e il midollo spinale collocato all’interno del canale vertebrale.
• Sistema nervoso periferico comprende tutti i neuroni i cui corpi cellulari sono collocati al di fuori del SNC e tutte le fibre che decorrono al di fuori del SNC comprese le fibre che originano da corpi cellulari collocati nel contesto del SNC.

Il SNP è suddiviso in:

• Sistema nervoso autonomo regola l’attività di strutture viscerali (muscolatura liscia che ritroviamo nel contesto di parete di vari organi e proprietà di innervazione di varie ghiandole). Da un punto di vista anatomico si suddivide in due branche: la branca simpatica (o ortosimpatica) e la branca parasimpatica. In particolare, per quanto riguarda le vie efferenti del sistema nervoso autonomo sia simpatiche che parasimpatiche, sono costituite da una catena di due neuroni disposti in serie, che fanno sinapsi in un ganglio: un neurone definito pregangliare il cui corpo cellulare è sempre collocato nel SNC ed un neurone postgangliare il cui corpo cellulare è collocato in un ganglio (simpatico o parasimpatico).
• Sistema nervoso somatico provvede all’innervazione della muscolatura volontaria (scheletrica) ed è costituito dai motoneuroni che innervano la muscolatura scheletrica e che hanno il corpo cellulare o nelle corna anteriori della sostanza grigia del midollo spinale (per quanto riguarda gli arti e il tronco) o in nuclei motori somatici del tronco encefalico (per quanto riguarda i muscoli della testa).

Neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico

Questa immagine ci dà un quadro molto chiaro di quelli che sono i neurotrasmettitori del sistema nervoso periferico (autonomo e somatico).

Come abbiamo detto il sistema nervoso somatico è quello che provvede all’innervazione della muscolatura scheletrica, è costituito essenzialmente da motoneuroni in particolare motoneuroni i quali sono neuroni colinergici ossia producono e rilasciano acetilcolina a livello della sinapsi neuro-muscolare.

Per quanto riguarda il sistema nervoso autonomo, per quanto concerne le efferenze abbiamo una catena di due neuroni: pregangliare e postgangliare: il neurone pregangliare è sia nel caso della branca simpatica che parasimpatica un neurone colinergico ossia un neurone che rilascia acetilcolina in corrispondenza del ganglio, quindi i neuroni post gangliari sono esposti all’acetilcolina rilasciata dai neuroni pregangliari.

I recettori che mediano la risposta del neurone postgangliare all’acetilcolina liberata dal neurone pregangliare è definito recettore nicotinico (recettori canale recettore la cui interazione con il ligando, in questo caso l’acetilcolina, determina l’apertura di un canale ionico che permette il passaggio transmembrana di ioni) consentendo un passaggio in particolare di ioni sodio e potassio secondo gradiente elettrochimico.

Il recettore espresso dalle fibre muscolari scheletriche che consente al muscolo scheletrico di rispondere all’acetilcolina liberata dai neurotrasmettitori somatici è anch’esso un recettore nicotinico (questa denominazione “nicotinico” fa riferimento al fatto che esiste un ligando non fisiologico del recettore che è la nicotina del tabacco che è in grado analogamente all’acetilcolina di legarsi al recettore determinando l’apertura del canale).

Abbiamo quindi detto che tutti i neuroni pre-gangliari sono neuroni colinergici, per quanto riguarda i neuroni postgangliari, ossia quei neuroni che vanno ad innervare, la muscolatura liscia, il cuore piuttosto che le ghiandole sono per la branca parasimpatica colinergici sintetizzando e liberano in prossimità del tessuto innervato il neurotrasmettitore acetilcolina. Il tessuto innervato per poter rispondere all’acetilcolina dovrà esprimere recettori colinergici che però in questo caso vengono classificati come recettori muscarinici (non sono attivati dalla nicotina) e sono espressi dalla muscolatura liscia, dal cuore e dalle ghiandole che ricevono un’innervazione da parte della branca parasimpatica del sistema nervoso autonomo. Quindi i neuroni postgangliari parasimpatici sono neuroni colinergici che liberano acetilcolina la quale agisce su recettori muscarinici.

La situazione cambia se consideriamo i neuroni postgangliari simpatici: il neurotrasmettitore liberato dai neuroni postgangliari simpatici non è acetilcolina ma noradrenalina. La noradrenalina e l’adrenalina sono messaggeri chimici i cui effetti cellulari sono mediati da recettori adrenergici (esistono tre sottofamiglie). La noradrenalina liberata dai neuroni postgangliari simpatici agisce legandosi a recettori adrenergici.

Inoltre, alcune fibre pregangliari simpatiche provvedono all’innervazione della midollare del surrene (si tratta sempre di fibre colinergiche che liberano acetilcolina e che agiscono su recettori nicotinici espressi da cellule cromaffini, cellule responsabili della produzione del rilascio nel torrente circolatorio di adrenalina e alcune noradrenaline) della midollare del surrene. Quando abbiamo un’attivazione diffusa del simpatico abbiamo un rilascio di noradrenalina da parte delle fibre postgangliari in corrispondenza dei tessuti innervati ma anche una immissione in circolo di adrenalina e in misura minore noradrenalina che si legheranno a recettori adrenergici.

Gli effetti delle due catecolammine, adrenalina e noradrenalina, sono mediati da recettori adrenergici, associati alla membrana plasmatica (sono proteine integrali) e che appartengono a quella grande famiglia di recettori accoppiati a proteina G. Sono costituiti da una singola catena polipeptidica che attraversa sette volte la membrana plasmatica (= 7 domini transmembrana) e per questo sono anche detti recettori 7TM.

Il nostro genoma codifica nove recettori adrenergici ripartiti in tre famiglie:

• α₁, α₂, β - I recettori sono accoppiati a proteine G della classe q (G_q), gli α₂ sono accoppiati a proteine G di classe I (G_i), e infine i β sono accoppiati a proteine G della classe S (G_s).

Parlando di fenilefrina (sostanza utilizzata prevalentemente a fini diagnostici che presenta forti analogie strutturali con l’ormone adrenalina), siamo particolarmente interessati alla trasduzione del segnale mediata dai recettori adrenergici α₁. I ligandi dei recettori hanno tutti affinità abbastanza simile nei confronti dei tre sottotipi recettoriali.