Farmacologia

Farmacologia

È lo studio delle interazioni farmaco-organismo. Studia gli effetti del farmaco sulla fisiologia dell’organismo e l’uso dei farmaci in terapia, diagnosi e profilassi delle condizioni patologiche.

Farmaco

Chimica con struttura nota ma diversa da nutrienti o elementi essenziali della sostanza dieta che produce un effetto biologico quando somministrato. Recentemente si preferisce usare il termine medicinale, con cui si intende ogni sostanza o associazione di sostanze con proprietà curative o profilattiche delle malattie. Tutti i medicinali sono costituiti da:

• Principio attivo, ossia il componente da cui dipende l’azione curativa
• Eccipienti, componenti inattive e prive di azione farmacologica. Hanno il compito di proteggere il principio attivo da agenti esterni, aumentarne il volume, renderne gradevole il sapore.

Si distinguono inoltre in:

• Galenici, preparati in farmacia
• Generici o bioequivalenti
• Di riferimento
• Di origine industriale

Farmacodinamica

Studia la capacità dei farmaci di legarsi in modo specifico a dei substrati molecolari, definiti come bersagli farmacologici. I principali siti di legame sono proteine quali recettori, canali ionici, enzimi e trasportatori, ma possono legarsi anche ad acidi nucleici (come antitumorali e antimicrobici) e ai sali di calcio (bifosfonati). Altri farmaci invece non si legano a nessun sito, come nel caso di diuretici e chelanti dei metalli.

Recettore

Un bersaglio molecolare attraverso cui mediatori come i neurotrasmettitori producono i loro effetti. Indica qualsiasi molecola bersaglio a cui il farmaco si lega per produrre effetti specifici. Il legame tra farmaco e recettore può:

• Attivare il recettore stesso generando una risposta → agonista
• Non generare nessuna risposta → antagonista

Si parla perciò di:

Affinità

Tendenza di un farmaco di legarsi a un recettore. Si può misurare attraverso il metodo del binding: si utilizza un farmaco radiomarcato a concentrazioni diverse e un farmaco non marcato in condizioni saturanti incubati in un tessuto. Si calcola così il legame specifico al recettore sottraendo ai legami totali quello non specifico del farmaco non marcato. Il grafico che si ottiene è un’iperbole rettangolare (si preferisce usare però un grafico semilogaritmico rappresentato da una sigmoide). Dal grafico si ricava:

• Bmax, il legame massimo e corrisponde alla densità recettoriale
• Ka, costante di equilibrio, indica la concentrazione di farmaco richiesta per occupare il 50% di recettori. Maggiore è questo valore, maggiore è l’affinità.

Efficacia

Tendenza di un farmaco di generare una risposta mediante l’attivazione del recettore. Gli effetti sono:

• Antagonismo: il farmaco ha affinità per il recettore ma non induce una risposta. Può essere di tipo:
  • Competitivo, a concentrazioni di agonista note e in presenza di un antagonista competitivo, l’occupazione del recettore è inferiore, ma aumentando le concentrazioni di agonista il suo legame aumenta. Si ha uno spostamento parallelo verso destra della curva dose-risposta, senza modificare effetto e pendenza.
  • Non competitivo, in cui l’antagonista si lega ad un sito diverso da quello dell’agonista o allo stesso sito ma in modo irreversibile. La curva dose-risposta dell’agonista è spostata verso destra e si ha una riduzione dell’effetto massimo anche a concentrazioni massime.
  • Chimico, quando l’antagonista interagisce direttamente con l’agonista, il quale perde la capacità di attivarsi.
  • Farmacocinetico, in cui l’antagonista riduce la concentrazione di agonista e quindi il suo assorbimento.
• Agonismo può essere di tipo competitivo, con efficacia = 1, il legame del farmaco al recettore genera una risposta biologica e mima gli effetti delle sostanze endogene. Parziale, con efficacia tra 0-1, non si ha un effetto massimo e la curva dose-risposta è schiacciata, e inversi, dove si ha una diminuzione del grado di attivazione dei recettori rispetto al loro livello basale.

Modello a due stadi: da tener conto che i recettori si possono trovare nello stato attivo o a riposo, quest’ultimo maggiore se non vi è un ligando. L’agonista ha maggior affinità per i recettori attivi e tendono a spostare l’equilibrio verso quest’ultima forma.

Quando un farmaco è assunto in maniera continua o ripetuta, l’effetto di un farmaco tende a diminuire, si parla in questo caso di desensibilizzazione o tachifilassi e si osserva in pochi minuti, mentre si può avere nell’arco di giorni o settimane nel caso della tolleranza; per avere lo stesso effetto bisogna aumentare la dose del farmaco. Il termine refrattarietà indica la perdita di efficacia del farmaco, mentre farmaco-resistenza indica la mancata sensibilità di un farmaco dopo il trattamento.

Curva dose-risposta

Stabilisce la dose necessaria per avere una data risposta. Secondo la teoria dell’occupazione di Clark, l’effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al grado di occupazione del recettore e quindi al complesso farmaco-recettore. L’effetto massimo si ha quando tutti i recettori sono occupati. Si ricavano i valori:

• EC₅₀ o ED₅₀, la concentrazione o la dose del farmaco che genera il 50% dell’effetto massimo. Meno dose serve più potente è il farmaco.

La curva però non sempre coincide con quella di interazione farmaco-recettore, infatti si può avere massima risposta anche se i recettori non sono tutti occupati. Questo perché vi sono recettori di riserva detti "spare".

Bersagli dei farmaci

Si classificano in:

• Recettori, con i quali molti farmaci possono agire da agonisti, aprendo o chiudendo un canale o agendo attraverso un meccanismo di trasduzione su enzimi, o antagonisti, bloccando i mediatori endogeni. Si suddividono in:
  • Ionotropici, su cui agiscono neurotrasmettitori veloci, come i recettori nicotinici dell’Ach, i recettori gluttaminergici. Sono costituiti da 5 eliche transmembrana e presentano 2 siti di legame per il farmaco.
  • I recettori accoppiati a proteine G, o 7TM, tipici di neurotrasmettitori lenti, come recettori muscarinici dell’Ach. Sono costituiti da 7 segmenti transmembrana, un dominio N-terminale e uno C-terminale, necessitano di una proteina G situata a livello della membrana plasmatica attraverso cui attivarsi. Essa ha come bersaglio molecolare l’adenilato ciclasi, implicato nella formazione di cAMP, e la fosfolipasi C, la quale produce inositolo fosfato nel citosol e il suo legame al Ca²⁺ implica la regolazione del rilascio di Ca²⁺.
  • I recettori accoppiati a chinasi, hanno risposta molto lenta, presentano un dominio extracellulare e uno intracellulare uniti da un’elica transmembrana. Il dominio intracellulare ha attività enzimatica di tipo chinasica.
  • Infine vi sono i recettori nucleari, che regolano la trascrizione genica. Possono trovarsi nel citoplasma e, dopo il legame del farmaco, migrano verso il nucleo.
• Canali ionici, che permettono il passaggio di specifici ioni. Possono essere attivati da ligandi che aprono il canale, e da variazioni del potenziale transmembrana. Un esempio sono le diidropiridine che inibiscono l’apertura dei canali al calcio, i benzodiazepinici si legano a un sito del recettore GABA collegato a un canale al Cl⁻.
• Enzimi, in quanto alcuni farmaci sono analoghi strutturali dei substrati e si comportano da inibitori competitivi degli enzimi, come l’aspirina che agisce sulle ciclossigenasi. I farmaci possono anche agire da falsi substrati e subiscono una trasformazione chimica e a loro volta ne modificano la via metabolica. Vi sono poi i profarmaci, inattivi, che subiscono una degradazione enzimatica diventando attivi. In questo caso bisogna tener conto della tossicità dei farmaci dovuta alla conversione enzimatica del farmaco come nel caso del paracetamolo.
• Trasportatori, implicati nel trasporto di ioni e molecole organiche nel tubulo renale, l’epitelio intestinale e la barriera ematoencefalica. Vi sono i trasportatori ABC, ATP-binding cassette, che utilizzano l’ATP, i trasportatori SLC, solute-carrier, implicati nel trasporto di cationi e anioni organici.

Farmacocinetica

Studia gli effetti che l’organismo ha sul farmaco. Si possono individuare 4 fasi, indicate con l’acronimo ADME:

• Assorbimento del farmaco
• Distribuzione nell’organismo
• Metabolismo
• Eliminazione

Il movimento dei farmaci nell’organismo può avvenire attraverso il torrente circolatorio, nei vasi linfatici o nel liquido cerebrospinale, o per diffusione. Ogni farmaco ha diversa capacità di diffusione e questo dipende dalla solubilità nei lipidi e dalla loro dimensione molecolare, infatti il coefficiente di diffusione è inversamente proporzionale alla radice del loro peso molecolare.

In alcuni organi, come il SNC e la placenta, in cui vi sono giunzioni strette tra cellule e l’endotelio è rivestito dai periciti formando una barriera impermeabile, i farmaci non possono accedervi. Altri come il fegato e la milza presentano endotelio disconnesso e si ha il libero passaggio delle molecole. Nelle ghiandole invece vi è un epitelio fenestrato e questo facilita il passaggio in circolo di molecole e ormoni.

Il trasporto può avvenire attraverso:

• Acquaporine, pori nello strato lipidico costituiti da glicoproteine che consentono il passaggio di acqua e gas. Hanno diametro di 0,4 µm e non consente il passaggio dei farmaci.
• Pinocitosi, mediante un’invaginazione della membrana, e il contenuto viene rilasciato all’interno della cellula stessa o nel versante opposto.
• Diffusione attraverso i lipidi, tipico delle molecole non polari. È importante il coefficiente di permeabilità, ossia il numero di molecole che attraversa la membrana in unità di superficie e di tempo. Si tiene conto anche del grado di ionizzazione influenzato dal pH. Per acidi e basi deboli, dove non si ha una ionizzazione totale, la forma ionizzata ha bassa solubilità, mentre quella non ionizzata permea velocemente nelle membrane lipidiche. Questo determina anche la ripartizione tra diversi compartimenti in cui si hanno variazioni di pH. Se si considerano il sangue con pH=7,4, l’urina alcalina con pH=8 e il succo gastrico con pH=3, la forma ionizzata di un acido debole si concentra maggiormente nel compartimento con pH maggiore (urina alcalina) e viceversa per una base debole, secondo il principio dell’intrappolamento ionico.
• Trasporto mediato da trasportatori, avviene mediante SLC, solute-carrier, che media il trasporto attivo secondo gradiente elettrochimico. Di questi vi fanno parte gli OCT, trasportatori cationici organici, mediano il trasporto unidirezionale (gli OCT2 si trovano nel tubulo prossimale renale e concentrano i farmaci come il cisplatino che è nefrotico), e gli OAT, trasportatori anionici organici, che trasportano farmaci come antivirali, antibiotici, FANS, antineoplastici. E poi ci sono i trasportatori ABC, ATP-binding cassette, che utilizzano ATP per il trasporto; di questa classe vi fa parte la glicoproteina P, utile nell’assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci. Tutti questi trasportatori sono colocalizzati e una loro modifica genetica implica nei diversi individui una diversa capacità di risposta ai farmaci.

Nella farmacocinetica bisogna tener conto anche che molti farmaci nel plasma si possono trovare in forma libera, quella attiva farmacologicamente, e in forma legata alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina. Questo legame dipende dalla concentrazione del farmaco libero, dalla concentrazione della proteina e dall’affinità di legame per essa. L’albumina, che presenta una concentrazione plasmatica di 0,6 mmol/L, mostra due siti di legame per il farmaco, perciò la concentrazione risulta 1,2 mmol/L. I siti di legame per essa perciò non sono saturati, in quanto la dose terapeutica di farmaco è inferiore a questo valore. In alcuni casi però, come la dolbutamide, la concentrazione di farmaco necessaria si avvicina alle concentrazioni saturanti e quindi la forma libera è inferiore; per questo motivo, se viene aggiunto un farmaco che compete con esso, questo si lega alla proteina e porta ad aumentare la concentrazione di farmaco libero necessario per avere la risposta desiderata.

Altro parametro fondamentale è infine la ripartizione del farmaco…