Farmacologia

STUDI CLINICI

Lo sviluppo di nuovi farmaci avviene mediante l'identificazione del target molecolare e di una struttura chimica affine ad essa. Sono costituiti da studi preclinici e studi clinici il cui scopo principale è quello di testare l'efficacia e la sicurezza del trattamento farmacologico. Possono essere di tipo interventistico o osservazionale in cui si raccolgono i dati sui pazienti trattati. Lo studio clinico è basato su delle linee guida stabilite dalla FDA, food and drug administration:

• Criteri di selezione, tramite cui si seleziona una popolazione rappresentativa secondo principi etici
• Numero di soggetti, a seconda della fase
• Durata dello studio
• Disegno dello studio, se a singolo cieco o doppio cieco
• Dosaggio e via di somministrazione
• Quali dati raccogliere e quando
• Analisi dei dati raccolti

Lo studio clinico si suddivide in 4 fasi:

1. Studia la farmacocinetica e la biodisponibilità del farmaco. Sono reclutati 20-100 soggetti.
2. Valuta l'efficacia del farmaco su un numero maggiore di soggetti, generalmente tra 100 e 300.
3. Conferma l'efficacia e monitora gli effetti collaterali su un numero ancora maggiore di soggetti, generalmente tra 300 e 3.000.
4. Viene effettuato dopo l'approvazione del farmaco e coinvolge un numero molto elevato di soggetti, generalmente tra 3.000 e 30.000, per monitorare gli effetti a lungo termine e la sicurezza del farmaco.

1. La sperimentazione clinica è un processo che coinvolge pazienti volontari e dura diversi mesi.

2. Sono reclutati più di 100 volontari e può durare da mesi a diversi anni. Valuta l'efficacia e gli effetti del farmaco.

3. Vi partecipano 300-3000 volontari e dura 1-4 anni in modo da testare l'efficacia a lungo termine e i possibili effetti indesiderati.

4. L'ultima fase in cui vi sono più di 1000 pazienti, fase che precede la messa in commercio del farmaco.

Le meta-analisi sono in particolare delle tecniche clinico-statistiche che comprendono più sperimentazioni di uno stesso trattamento, le mette in confronto e serve per stimare l'efficacia di un farmaco.

La FARMACOVIGILANZA è implicata nel valutare, comprendere e prevedere gli effetti avversi o altri problemi legati all'uso di un farmaco. Previene i danni legati a una mal assunzione del farmaco, a un sovradosaggio o uso improprio, e informa sulla sicurezza il personale sanitario, il paziente e il responsabile del pubblico.

PSICOFARMACOLOGIA

Studia gli effetti dei farmaci sulla mente e sul comportamento, e l'uso dei farmaci come mezzo per studiare il ruolo dei substrati neurali nelle funzioni psichiche.

I disturbi psichiatrici sono distinti in disturbi organici, sotto forma di sindrome, e disturbi funzionali dell'umore. Per i primi è difficile fare una diagnosi sulla base di esami diagnostici, ma avviene attraverso un'associazione dei sintomi tra loro e in base alla frequenza di questa associazione. È stato stabilito perciò il DSM, diagnostic and statistic manual of mental disorders.

SCHIZOFRENIA

La schizofrenia colpisce lo 0,7% della popolazione ed è una delle più importanti malattie psichiatriche in quanto ha un esordio in età giovanile, è cronica e disabilitante. Il primo esordio si ha in adolescenza o prima vita adulta, intorno ai 16-30 anni. Ha una componente ereditaria molto importante e i sintomi sono variabili: - >50% hanno problemi

A lungo termine e intermittenti- 80-90% non ha attività lavorativa- 20% hanno decorso cronico con disabilità. L'aspettativa di vita è ridotta di 10-20 anni. I sintomi sono classificati in: positivi, ossia sintomi che ci sono ma normalmente non dovrebbero esserci, come il ripetersi di episodi psicotici intervallati da periodi di remissione, allucinazioni sonore, disorientamento, negativi, legati al comportamento sociale quali isolamento, anedonia, appiattimento delle risposte emotive, e infine cognitivi legati alle funzioni esecutive come ridotta attenzione e memoria, ansia, depressione.

Ha un'importante componente genetica, infatti il rischio di malattia è del 10% in caso di parenti di 1° gradi affetti, mentre del 50% in caso i gemelli omozigoti nel quale uno è affetto. È altamente polimorfica, vi sono più di 100 geni a basso rischio legati alla schizofrenia dovuti a mutazioni ereditarie o de novo, come INDELS, duplicazioni.

… mentre i geni ad alto rischio sono rari grazie all’azione della selezione naturale. In genere le mutazioni coinvolgono geni che codificano per canali ²⁺Ca voltaggio-dipendenti, recettori D dopaminergici e recettori glutammatergici.² I fattori di rischio sono il neurosviluppo e fattori ambientali di tipo materno-fetale come stress materno, deficit nutrizionali, complicanze in gravidanza e nel parto, traumi cranici, consumo di cannabis. IPOTESI SULLE CAUSE DELLA MALATTIA ve ne sono 2: a. Dopaminergica, dovuta ad un aumento di rilascio di dopamina nella via mesolimbica b. Glutammatergica, dovuta ad una riduzione dell’attività dei recettori NMDA nella corteccia prefrontale VIA DOPAMINERGICA  importante in quanto gli antipsicotici si legano ai recettori della dopamina. Questa è prodotta a partire dalla tirosina, la quale è convertita in dopa mediante l’enzima tirosina idrossilasi. La dopa subisce poi una decarbossilazione formando la dopamina. Le vie

dopaminergichenel SNC sono:Via nigrostriatale, contenente l'85% di dopamina. È costituita da corpi cellulari che partono dal mesencefalo, in particolare dalla zona nigra, e proiettano i loro assoni nello striatoventrale, controllando i movimenti.

Via mesolimbica, i cui corpi cellulari partono dall'area tegmentale ventrale del mesencefalo e si proiettano nel fascio mediale prosencefalico, più precisamente nell'amigdala e nucleusaccumbens. È implicata negli effetti comportamentali, emoziomi, perciò è il bersaglio di farmaci antipsicotici, antidepressivi e dipendenza da uso di sostanze.

Via mesocorticale, i corpi cellulari partono come per la via mesolimbica ma si proiettano nella corteccia prefrontale.

Via tubero infundibulare, parte dal nucleo arcuato dell'ipotalamo e si proietta verso l'eminenza mediana. È implicata nel rilascio di prolattina.

I recettori dopaminergici si suddividono in:

1. D1, che comprende

i D e D accoppiati a proteine G che stimolano l'adenilato ciclasi¹ 52. D2, a loro volta D, D e D sempre accoppiati a proteine G ma attivano i canali al K⁺ e² 3 42+inibiscono quelli al Ca²⁺. La teoria dopaminergica è stata scoperta da studi su animali e indirettamente sull'uomo. L'amfetamina stimola il rilascio di dopamina cerebrale e scatena una sindrome comportamentale simile a schizofrenia acuta. Negli animali, il rilascio di dopamina attiva un comportamento stereotipato con affinità con i comportamenti ripetitivi mostrati nei pazienti schizofrenici. Anche alcuni agonisti dei D hanno effetti simili e peggiorano i sintomi schizofrenici, mentre gli antagonisti dopaminergici e i farmaci che depletano i depositi neuronali di dopamina, come la reserpina, riescono a controllare i sintomi positivi della malattia. Si è visto infatti che i sintomi positivi sono il risultato dell'iperattività della via dopaminergica mesolimbica che attiva i

recettori D , mentre i2sintomi negativi sono dovuti ad una diminuzione di attività della via mesocorticale dove vi sono irecettori D . Dal punto di vista terapeutico è utile perciò inibire la via mesolimbica e favorire quella1della corteccia prefrontale.

VIA GLUTAMMATERGICA nell’uomo i recettori NMDA del glutammato possono produrre effettipositivi e negativi. Si è ipotizzato che la schizofrenia può derivare dall’alterazione dellaneurotrasmissione glutammatergica mediante una riduzione dell’attività dei recettori NMDA conipofunzione, riducendo il livello di attività dei neuroni dopaminergici mesocorticali con riduzione dirilascio di dopamina nella corteccia prefrontale e incremento dell’attività della via dopaminergicamesolimbica.

FARMACI ANTIPSICOTICIScoperti nel ’52, ve ne sono più di 30 suddivisi in:

a) Antipsicotici tipici o classici, sviluppati per primi quali fetoniazide, butirrofenoni

(aloperidolo)e tioxanteni. Agiscono bloccando i recettori D agendo a livello terapeutico per il 65/75 %,2mentre causano > 75-80% di effetti extrapiramidali. Hanno buona efficacia sui sintomi positivi macirca il 30% dei pazienti non risponde alle cure, inoltre non hanno effetto sui sintomi negativi e inalcuni casi possono peggiorare.

b) Antipsicotici atipici, più recenti come benzepine, benzamidi, clozapina e risperidone. Causano minorieffetti indesiderati di tipo motorio extrapiramidale. Agiscono come antagonisti dei D striatali e 5-2HT corticali causando un incremento di rilascio di dopamina nello striato e nella corteccia2prefrontale. Agiscono anche sul rilascio corticale di acetilcolina e sull’antagonismo dei recettoriNMDA. Il più usato è la clozapina, attivo su quei pazienti resistenti ad altri antipsicotici e non creaanedonia.I farmaci antipsicotici somministrati per via sistemica non discriminano tra i recettori D delle varie2aree del cervello,

Perciò possono produrre effetti avversi di tipo motorio, favorire il rilascio di prolattina e peggiorare i sintomi negativi. Gli effetti indesiderati sono:

1. Disturbi motori o extrapiramidali dovuti al blocco dei recettori D della via nigrostriatale (tipico degli antipsicotici classici). Si possono avere le distonie acute, movimenti irregolari con sintomi tipici del Parkinson. Si manifestano durante le prime settimane di trattamento e diminuiscono con il tempo o con la sua sospensione; o la discinesia tardiva dopo mesi o anni di trattamento nel 20-40% dei pazienti. È disabilitante e irreversibile anche dopo la sospensione del trattamento stesso.
2. Iperprolattinemia causata dal blocco dei recettori D della via tubero-infundibulare. Si ha ingrossamento della ghiandola mammaria, dolore e lattazione in entrambi i sessi.
3. Sonnolenza e sedazione, diminuiscono con il tempo dovuti all'antagonismo dei recettori istaminici.
4. Ipotensione ortostatica.
5. Reazioni idiosincrasiche, come ittero, leucopenia,

agranulocitosi rare, reazioni cutaneeorticarioidi e sindrome maligna antipsicotica rara con possibile morte nel 10-20% dei casi.

Farmacocinetica l'assorbimento degli antipsicotici dopo somministrazione orale è irregolare. La concentrazione plasmatica e il loro effetto clinico è variabile perciò il dosaggio deve essere variato in base all'osservazione dei risultati ottenuti. L'emivita è di 15-40 ore e la loro clearance dipende dalla trasformazione epatica. In casi di urgenza possono essere somministrati per iniezione intramuscolare. Si trovano in preparazioni a lento rilascio.

Altri utilizzi antipsicoticisono utilizzati anche per la fase maniacale acuta del disturbo bipolare, depressione maggiore con caratteristiche psicotiche, sindrome di Tourette.

FARMACI COME MEZZI DI RICERCA

Quando si parla di comportamento finalizzato alla gratificazione si deve tener conto del condizionamento, il quale può essere:

• Classico o