farmacologia, prof Micheli

Fans

i fans (farmaci antinfiammatori non steroidei) sono farmaci di prima scelta nel

trattamento del dolore, sono molto impiegati in campo odontoiatrico sia per il

dolore che per i processi infiammatori del cavo orale.

si dividono in due grandi categorie in base alla selettività, cioè la capacità di

inibire una o più ciclossigenasi:

- selettivi, detti anche coxib, inibiscono selettivamente le ciclossigenasi

- non selettivi, inibiscono in modo indiscriminato tutte le ciclossigenasi

alcuni di questi farmaci possono essere anche definiti preferenziali come la

nimesulide che preferisce inibire la ciclossigenasi 2 anche se in realtà inibisce

pure la 1.

gli effetti analgesici, antipiretici e antinfiammatori sono correlati alle inibizioni

delle ciclossigenasi e in modo particolare all’inibizione della sintesi delle

prostaglandine o trombossano.

gli effetti collaterali sono sempre correlati all’inibizione della sintesi delle

prostaglandine che hanno un ruolo fisiologico.

interazioni

i fans hanno interazioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche. tra le

farmacocinetiche le più importanti sono con gli anticoagulanti orali e con gli

ipoglicemizzanti orali.

sono interazioni farmacocinetiche in quanto avvengono nell’ambito della

farmacocinetica quando i due farmaci sono presenti contemporaneamente

nell’organismo. i fans hanno la capacità di legare in alta percentuale le

albumine plasmatiche e, essendo molto affini all’albumina, spiazzano dal

legame gli altri farmaci come gli anticoagulanti orali e ipoglicemizzanti orali; se

il dosaggio di questi non è adeguato, quando vengono somministrati

cronicamente con i fans, queste due categorie di farmaci rischiano di

raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche e di dare i conseguenti effetti

collaterali. nel caso degli anticoagulanti le conseguenze consistono nel rischio

di sanguinamento e potenzialmente anche emorragia; nel caso degli

ipoglicemizzanti consistono nel rischio di ipoglicemia.

anche il bicarbonato di sodio (un antiacido) può interagire con i fans,

riducendone il loro assorbimento.

le interazioni farmacodinamiche prevedono ancora le interazioni con gli

anticoagulanti perché tutti i fans, inibendo le prostaglandine, inibiscono la

sintesi del trombossano che promuove l’aggregazione piastrinica e quindi, se

riduco la sintesi del trombossano, le piastrine non si aggregano, o sono

ostacolate nell’aggregazione, e conseguono rischi di sanguinamenti.

già i fans sottopongono al rischio di sanguinamento, se somministrati insieme

ad anticoagulanti ovviamente il rischio aumenta.

altre interazioni ci sono con farmaci per l’ipertensione, come i risparmiatori di

potassio.

interazione fans-fans

non si somministrano mai due fans contemporaneamente in una terapia

continuata, se accade una volta è ammissibile (es. la mattina prendo

nimesulide e la sera ibuprofene). l’uso di due fans non aumenta né l’attività

antinfiammatoria, né l’analgesica né l’antipiretica, ma aumenta molto gli effetti

collaterali.

ci sono delle molecole che appartengono alla categoria degli antinfiammatori

non steroidei, che non hanno attività antinfiammatoria ma sono solamente

analgesici. sono per esempio i principi attivi della novalgina, usata negli anni

passati non solo come analgesico ma anche come antipiretico. oggi non viene

usata molto come in passato a causa degli sbalzi pressori, infatti abbassa

troppo la pressione; qualcuno ancora oggi la usa perché sono gocce e agiscono

velocemente facendo passare il mal di testa.

tra questi c’è il paracetamolo che è un fans atipico, anomalo. è talmente

atipico che può essere somministrato insieme ad altri fans, insieme all’acido

acetilsalicilico per esempio e infatti ci sono addirittura delle forme

farmaceutiche già precostituite, delle specialità già pronte, che contengono

aspirina e paracetamolo.

è un fans atipico perché è un ottimo analgesico, è un ottimo antipiretico, ma

non è un antinfiammatorio; diventa antinfiammatorio solo ad altissime dosi che

però sono tossiche, quindi non ha senso assumere alte dosi per raggiungere

quell’effetto. se voglio un effetto antinfiammatorio non devo usare il

paracetamolo.

la dose media come antipiretico è 500 mg come la tachipirina, quella come

analgesico va bene la compressa da 1 g.

il dosaggio consiste in quattro somministrazioni giornaliere, ovviamente divise

equamente nell’arco della giornata, circa ogni 6 ore, per arrivare ad un

massimo di 4g/die se prendo la compressa da 1 g.

il motivo della tossicità è l’epatotossicità.

per quanto riguarda il meccanismo d’azione del paracetamolo sembra che non

inibisca o inibisca pochissimo la ciclossigenasi 1; questo significa che non ha

effetti gastrolesivi e infatti si può assumere a stomaco vuoto, non ha effetti sul

trombossano, per cui non dà sanguinamento, ma inibisce la ciclossigenasi 3.

quindi sembra che l’effetto analgesico e antipiretico siano correlati all’inibizione

della ciclossigenasi 3.

recenti studi verificano come abbia un effetto analgesico correlato ai recettori

dei cannabinoidi. quindi il meccanismo analgesico non è dovuto solo alla

inibizione della cox3 ma anche alla modulazione dei recettori dei cannabinoidi.

poiché inibisce poco o nulla le cox 1-2 non ha nessun effetto sul sistema

cardiovascolare, respiratorio, gastrointestinale ecc ecc., che invece sono

influenzati dagli altri fans.

alcune condizioni possono aumentare l’epatotossicità: la malnutrizione e il

digiuno possono diminuire il glutatione e di conseguenza abbassare anche la

dose del paracetamolo che induce epatotossicità.

in america si avvelenano con paracetamolo; in altri paesi hanno addirittura

ridotto il numero delle compresse contenute nelle confezioni di paracetamolo

per scoraggiare le persone ad uccidersi con questo.

è molto importante conoscere l’epatotossicità del paracetamolo, non solo in

ambito adulto ma anche in quello pediatrico, perché è molto usato per

abbassare la temperatura nei bambini. spesso si usa lo sciroppo e dobbiamo

stare molto attenti a dosarlo perché non è che si uccide il bambino ma si

danneggia il fegato se si somministrano dosi sbagliate.

un altro aspetto interessante, in studio, riguarda il metabolita intermedio n-

acetil-para-benzochinoneimina, responsabile dell’epatotossicità; sembra che

moduli i recettori dei cannabinoidi, o comunque il sistema dei cannabinoidi, e

sia responsabile in qualche modo dell’analgesia. rappresenta quindi da una

parte un metabolita tossico ma dall’altra un metabolita che contribuisce

all’effetto analgesico.

gli inibitori selettivi della cox2 (coxib) non sono migliori degli altri come

antinfiammatori, ma hanno la stessa potenza; apparentemente sembrava

avessero meno effetti collaterali e invece, anche se non mostrano

gastrolesività, hanno altri effetti collaterali; inoltre produrli costa molto e quindi

ad oggi non sono molto impiegati. in ambito odontoiatrico sono riservati solo

ed esclusivamente ai pazienti che sono ad alto rischio di gastrolesività, cioè

pazienti che stanno bene ma che hanno magari un’ulcera o problemi a livello

gastrointestinale.

i fans sono strettamente correlati alla variabilità genetica e così anche i rischi

degli effetti collaterali dei coxib, degli inibitori della cox2, sono correlati alla

differenza genetica. sembra che anche gli effetti tossici a livello

cardiovascolare di questi farmaci siano molto differenti tra persona e persona;

in definitiva c’è comunque la nota che non vanno usati in chi ha avuto

precedenti patologie cardiovascolari.

come si sceglie un fans?

in genere si sceglie quello che il paziente normalmente usa. se il paziente

abitualmente usa, anche per altri motivi che non siano odontoiatrici, un fans, è

perché funziona e non ha effetti collaterali, quindi l’odontoiatria chiede e

prescrive lo stesso fans. non ha senso cambiarlo perché non si sa innanzitutto

se è efficace e soprattutto se ha effetti collaterali. se il paziente è giovane e

non ha mai usato un fans ad oggi quello ritenuto meno tossico e quindi quello

di prima scelta è, come analgesico, il paracetamolo mentre, come

antinfiammatorio, l’ibuprofene.

l’acido acetilsalicilico, usato comunque come antinfiammatorio in odontoiatria,

non deve essere somministrato in gravidanza perché se preso frequentemente

aumenta la gestazione e potrebbe provocare una chiusura prematura del dotto

di botallo e addirittura alla fine della gravidanza potrebbe provocare emorragie

post-parto.

in più non viene usato sotto i 12 anni (meglio 16) perché c’è una correlazione

tra l’uso di acido acetilsalicilico, specie in presenza di un virus come l’herpes, e

la sindrome di reye.

iniziare con basse dosi; la terapia strategica dell’odontoiatra consiste di una

settimana, se non funziona è inutile continuare e se ci sono effetti collaterali

ovviamente va cambiato il fans.

gli effetti collaterali più importanti a livello gastrointestinali sono con poche

dosi; altri effetti come gli effetti renali invece si osservano solo quando si usano

per molto tempo.

quindi i fans sono ottimi farmaci e prevale il beneficio rispetto ai rischi; gli

effetti gastrointestinali, come emorragie, sono quelli da ricordare e di cui si

deve preoccuparsi; per diminuire questi effetti collaterali bisogna

somministrare prima il dosaggio minimo, per il minor tempo possibile, evitare

le co-somministrazioni e le interazioni pericolose e quindi valutare sempre i

rischi del paziente.

in conclusione: stanno studiando nuovi fans, l’atb 346, che non è molto diverso

dai vecchi fans perché è il naprossene con attaccato un gruppo sulfidrico. ci

sono anche altri farmaci in studio con attaccato invece il gruppo no perché

sembra che questo gruppo aumenti il potere antinfiammatorio e addirittura,

come nel caso del atb 346, ne riduca la gastrolesività.

la ricerca si muove nella direzione di un antinfiammatorio privo di

gastrolesività.

l’uso di terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico non va sospesa

durante trattamenti odontoiatrici.

farmaci antinfiammatori steroidei

sono poco impiegati in campo odontoiatrico, ma fanno comunque parte del kit

d’emergenza dell’odontoiatra.

i farmaci antinfiammatori steroidei sono molecole simili alle sostanze steroidee

fisiologiche, note anche come sostanze ormonali o steroidi corticosurrenalici

perché prodotti dalla corteccia del surrene, e che hanno un ruolo fondamentale

nel metabolismo intermedio, a livello del sistema sessuale e a livello

dell’equilibrio salino, quindi del controllo della pressione.

queste sostanze endogene hanno molteplici funzioni (es. il cortisolo è

considerato l’ormone dello stress). tutte queste funzioni fisiologiche sono così

importanti che, quando si utilizzano farmaci aventi una struttura simile,

possono in qualche modo modificare, ostacolare e a volte danneggiare queste

funzioni fisiologiche che hanno le sostanze endogene.

è quindi già chiaro il perché questi farmaci abbiano molti effetti collaterali.

in ambito odontoiatrico non vengono usati proprio per questo.

sono sostanze molto liposolubili, sono composti da 19 a 21 atomi di carbonio e

hanno tutti un precursore comune, ossia il colesterolo.

gli steroidi corticosurrenalici con attività ormonale si dividono in:

glucocorticoidi:

- il cortisolo è il capostipite, ha grande importanza nel

metabolismo intermedio

mineralcorticoidi:

- l’aldosterone è il capostipite, fa parte del sistema

renina-angiotensina-aldosterone

androgeni ed estrogeni

-

sono tutti sintetizzati a partire dal colesterolo; circolano nel nostro organismo

legati alle alfa2-globuline (si legano a queste perché sono altamente liposolubili

e ne hanno bisogno per potersi muovere nel sangue); sono metabolizzati a

livello epatico; i metaboliti e le sostanze vengono eliminati per via renale e

biliare.

cortisolo

il è endogeno, mentre il farmaco usato nel caso in cui fosse carente è

l’idrocortisone .

il cortisolo è un glucocorticoide che partecipa

- al metabolismo intermedio

- nella crescita

- nelle funzioni cardiovascolari

- nella funzione immunitaria.

meccanismo d’azione

i recettori per gli steroidi, in particolare per i glucocorticoidi, sono recettori

intracellulari.

lo steroide che circola nel sangue legato alle alfa2-globuline arriva in prossimità

del tessuto bersaglio, essendo altamente liposolubile, si stacca dalle proteine

ed entra nelle cellule per diffusione semplice perché il recettore si trova nel

citoplasma.

il recettore nel citoplasma è “ancorato” a proteine, dette “piccole proteine”,

perché contengono circa 90 aminoacidi, o “heat shock protein 70-90” (hsp),

dove 70 o 90 indicano sempre il numero degli aminoacidi.

queste proteine legano il recettore affinché questo non si sposti fino a quando

non si legherà l’agonista, in questo caso o la sostanza endogena o il farmaco.

una volta legato l’agonista, il recettore insieme all’agonista si stacca dalle hsp

ed insieme migrano nel nucleo.

a livello del nucleo viene modulata la trascrizione genica:

- può essere attivata;

- può essere aumentata l’espressione di alcune proteine codificanti ad

esempio per citochine antinfiammatorie o anticorpi;

- può essere inibita la sintesi di alcune proteine, come per esempio la

sintesi della ciclossigenasi2.

per quanto riguarda il ruolo fisiologico e farmacologico, questi farmaci in campo

odontoiatrico sono usati prevalentemente come antinfiammatori e

antiedemigeni. comunque si possono trovare anche nel trattamento di

patologie come le ulcere del cavo orale o altre patologie che colpiscono sempre

la cavità orale.

vengono usati prevalentemente come antinfiammatori perché sono efficaci nel

controllo dell’infiammazione sia in fase precoce che in fase cronica.

come possono, modulando la trascrizione genica, diventare antinfiammatori?

1) da una parte hanno una modulazione negativa, ossia riducono la sintesi

di tutte le citochine pro-infiammatorie, come il-1, tnf-alfa ecc;

2) dall’altra inibiscono la sintesi della cox2, e di conseguenza delle

prostaglandine che sono correlate alla vasodilatazione, all’aumento della

temperatura corporea ecc...

3) riducono anche l’attivazione della fosfolipasi a2, che stacca l’acido

arachidonico dai fosfolipidi di membrana, e come conseguenza riducono

ancora le prostaglandine e il trombossano ecc...

hanno quindi molte più attività rispetto ai fans. quelli di sintesi hanno quindi

tutte queste possibilità che li fanno usare come antinfiammatori in campo

odontoiatrico, mentre in medicina, poiché hanno anche molti altri effetti,

vengono usati anche per le patologie che hanno una componente immunitaria,

per patologie del sistema ematopoietico, per altre patologie come lo shock

settico o addirittura come diagnostici.

classificazione

la classificazione più semplice tiene conto della semivita, correlata quindi alla

durata d’azione. la classificazione in base alla semivita dipende dall’uso che ne

voglio fare: se voglio fare una terapia breve è inutile che scelga un farmaco con

lunga semivita e di conseguenza con molti più effetti collaterali.

sono a durata d’azione breve-intermedia (breve semivita):

 - idrocortisone

- cortisone

sono a durata d’azione intermedia (semivita intermedia):

 - triamcinolone

- parametasone

sono a durata d’azione lunga (lunga semivita); importanti in campo

 reumatologico ma anche per uso topico:

- betametasone (contenuto nel gentalyn beta)

- desametasone

l’idrocortisone ha 8 ore di semivita; il betametasone ha 54 ore.

sono somministrabili praticamente per tutte le vie.

seguono poi i mineralcorticoidi che non hanno interesse in ambito

odontoiatrico.

azioni dei cortisonici

queste molecole partecipano al: metabolismo glucidico,

- metabolismo intermedio, ossia intervengono nel

aumentano per esempio la glucogenesi e se aumentano la glucogenesi

aumentano la glicemia. una terapia prolungata con questi farmaci

provoca il cosiddetto diabete steroideo che si chiama così perché è

proprio provocato dalla terapia con corticosteroidei.

metabolismo proteico,

- interferiscono con il ossia aumentano il

catabolismo proteico. quindi possono provocare danni a livello muscolare,

ritardi della crescita e a volte riducono la cicatrizzazione delle ferite.

ricambio idrico-salino;

- dato che l’aldosterone è importante per il

riassorbimento idrico, interferendo con questo possono aumentare

l’eliminazione di calcio e quindi portano ad osteoporosi. una terapia

prolungata con questi farmaci può portare anche ad osteoporosi

importante. (tenere presente tra gli effetti collaterali)

metabolismo lipidico;

- poiché quelli endogeni aumentano il catabolismo

lipidico si possono osservare ridistribuzioni dei lipidi. tipico di chi prende

anche per qualche giorno questi farmaci è la facies lunare, la faccia a

luna piena. sistema nervoso centrale,

- hanno effetti sul perché il cortisolo è l’ormone

dello stress, e per questo motivo in alcune persone danno insonnia e

agitazione, disturbi psichici fino a convulsioni.

crasi ematica,

- possono alterare la aumentano i globuli rossi (policitemia)

e possono dare riduzione dei linfociti.

effetti collaterali

quindi da una parte sono ottimi come antinfiammatori e infatti vengono usati in

molte patologie infiammatorie specie in campo ortopedico, dermatologico, ma

anche patologie impo