Farmacognosia- prof Mazzanti

Farmacognosia e fitoterapia

Parte introduttiva

Il termine farmacognosia deriva dal greco “farmacos” ossia veleno/farmaco e “gnosis” ossia conoscenza; è la disciplina che si occupa della conoscenza dei prodotti di origine naturale (vegetali, animali e minerali) aventi proprietà farmacologiche, impiegati o come medicamenti o per la preparazione di medicamenti. Con questo termine, verso la metà del XIX secolo, si volle indicare la disciplina che si occupava di studiare le droghe medicinali dal punto di vista storico, etimologico, tassonomico e tecnico-farmaceutico.

Comunemente per droga si intende una sostanza da abuso capace di provocare un effetto stupefacente o allucinogeno; al contrario, in farmacognosia, si intende la parte dell’organismo vegetale o animale utilizzata in terapia (radici, foglia, corteccia, secrezioni della pianta), contenente una o più sostanze farmacologicamente attive. Va sottolineato che la droga è un prodotto di natura complessa e non una molecola pura. Questo la distingue dal farmaco. Infatti, il farmaco è un prodotto chimico puro dotato di proprietà farmacologiche capace di provocare una variazione a livello fisiologico (morfina pura isolata = farmaco vs oppio = droga).

Anche alcuni alimenti e spezie sono considerati “droghe”; esempi sono l’aglio, la cannella, lo zafferano, la noce moscata, chiodi di garofano.

• Naturali (vegetali, animali o minerali)
• Artificiali o sintetiche (sintetizzate in laboratorio)

Le piante officinali sono quelle utilizzate in ambito farmaceutico, cosmetico, industriale, liquoristico ecc., mentre quelle medicinali sono, secondo la definizione che dà l’OMS, quelle che contengono in uno o più organi sostanze che possono essere usate ai fini terapeutici o come precursori di sintesi chimico-farmaceutica.

Droga deriva dal tedesco troken ossia secco, asciutto in riferimento al fatto che la maggior parte delle droghe viene essiccata per inattivare gli enzimi idrolitici che causerebbero un progressivo danneggiamento dei principi attivi. Si definisce principio attivo (PA) la componente farmacologicamente attiva che può essere estratta direttamente dalla droga oppure sintetizzata come sostanza pura in laboratorio e quindi chimicamente identica all’estratto della droga stessa.

Le droghe possono trovarsi in commercio come tali, cioè come sono fornite dalla natura, dopo mondatura ed appropriato essiccamento, oppure snaturate, cioè decorticate, raschiate, sbucciate, spezzettate, polverizzate o addirittura sotto forma di estratti grezzi, purificati e/o concentrati. Le droghe vengono raccolte nel loro tempo balsamico, ossia il periodo dell’anno in cui la concentrazione dei principi attivi è massima.

Morfologia delle droghe

A seconda della loro morfologia, le droghe possono distinguersi in organizzate e non organizzate: le prime sono quelle che presentano una struttura cellulare, le seconde risultano invece prive di elementi cellulari. Pertanto le droghe vegetali risultano organizzate quando sono costituite da tutto il corpo del vegetale o da una parte di questo (foglie, semi, radici, rizoma, bulbi, fusti), mentre non sono più organizzate quando sono costituite da un prodotto secreto o comunque fuoriuscito dalle cellule o dai vasi o estratto dai tessuti vegetali (latice, succhi, mucillagini, gomme, resine, essudati, balsami, oli essenziali).

• Radici: organi prevalentemente sotterranei con funzione di ancoraggio al terreno di varia tipologia (a fittone, tuberosa, fascicolata)
• Fusti: possono essere ipogei senza clorofilla o epigei con clorofilla. Gli ipogei possono assumere diversa disposizione e in base all’orientamento si distinguono in rizomi, tuberi e bulbi
• Succhi: liquidi acquosi derivanti dalla spremitura o torchiatura preceduta da tagli o incisioni
• Latici: liquidi acquosi biancastri e lattescenti presenti nei tubi lattiferi. Contengono alcaloidi, tannini, gomme e resine
• Mucillagini: polisaccaridi complessi che in acqua danno soluzioni colloidali viscose
• Essudati: prodotti patologici riversati all’esterno a seguito di lesioni, ferite o punture di insetti.

Fitocomplesso

Il fitocomplesso è l’insieme dei componenti chimici della droga. Al suo interno si individua un complesso che è il maggior responsabile degli effetti e delle proprietà, detto appunto principio attivo. Esempi di fitocomplesso sono:

• Coca: il PA è la cocaina (titolo 1:5, 1 g di droga è estratto con 5 ml di alcool)
• Ginseng: i ginsenosidi sono il fitocomplesso poiché non esiste un PA unico
• Camomilla: i capolini sono la droga e in essi è contenuta una miscela di flavonoidi, oli essenziali e sostanze di natura polisaccaridica.

Evoluzione della farmacognosia

La farmacognosia si occupa per lo più di droghe vegetali in quanto sono più abbondanti e maneggevoli. Tale disciplina si è evoluta passando dall’organoterapia attraverso l’opoterapia fino all’ormonoterapia.

• Organoterapia: è una bioterapia che tratta l'organo o il tessuto malato mediante la somministrazione di organi o tessuti omologhi sani diluiti.
• Opoterapia: dal greco “opos” ossia succo, in riferimento all’estratto dell’organo. Tali metodiche presentavano una serie di inconvenienti: il contenuto in principi attivi era troppo basso in quanto essi sono dispersi nell’organo animale e le quantità somministrabili sono limitate. Inoltre, se l’organo contiene più principi attivi con effetti fisiologici diversi, tali principi si ritrovano tutti nell’estratto totale, che non consente quindi di effettuare una terapia mirata ad ottenere un solo effetto (ad es. un estratto di ipofisi posteriore possiede attività ossitocica, antidiuretica e ipertensiva; l’impiego di un tale preparato per ottenere un effetto ossitocico comporterebbe come effetto collaterale un aumento della pressione arteriosa). Questo fatto limita l’uso dei preparati totali alla terapia sostitutiva in caso di ipofunzione dell’intera ghiandola corrispondente. Gli organo e gli opoterapici sono somministrabili quasi esclusivamente per via orale, raramente per via sottocutanea quelli parzialmente purificati, ma mai per via endovenosa, poiché essendo ricchi di materiale proteico eterologo possiedono attività antigenica e possono dar luogo a reazioni di ipersensibilità. Un esempio, è l’insulina che viene estratta dal pancreas bovino o suino. Per la determinazione del contenuto di principi attivi, essenziale per poter stabilire la dose terapeutica, non sempre è possibile utilizzare i metodi chimici, ma spesso è necessario ricorrere ad una titolazione biologica con tutte le difficoltà che essa comporta.
• Ormonoterapia: per tutti questi motivi, si è passati all’ormonoterapia, ovvero il principio attivo è estratto dall’organo e poi purificato. Ad ogni modo, i farmaci biotecnologici hanno sostituito tutte queste terapie.

Concetti fondamentali in farmacologia

Un concetto fondamentale in farmacologia è quello di dose poiché è dalla dose somministrata che dipende l’effetto di un farmaco; per stabilire il dosaggio di un farmaco è però necessario conoscerne il contenuto in principio attivo. La titolazione dei medicamenti si effettua generalmente o con metodi chimico-fisici o con metodi biologici.

I metodi chimico-fisici (titolazione acido-base, spettrofotometria, gas-cromatografia, HPLC ecc.) sfruttano una reazione specifica del principio attivo che si presta ad una quantificazione dello stesso; essi vengono generalmente preferiti perché sono semplici da eseguire, sono rapidi e forniscono risultati riproducibili. I metodi biologici si basano sulla quantificazione di un effetto specifico evocato dalla sostanza in esame su di un reattivo biologico che può essere un animale o un organo isolato di un animale o un fluido biologico.

La titolazione biologica è generalmente più complessa; è più difficilmente ripetibile perché si basa su una risposta biologica che è variabile, quindi necessita di essere ripetuta più volte per bilanciare la variabilità; è generalmente più costosa e non ultimo pone il problema dell’uso degli animali nella sperimentazione. Tuttavia essa possiede delle peculiarità rispetto al metodo chimico; in particolare, essendo basata sulla quantificazione di un effetto biologico, permette di titolare l’attività di un preparato che è dovuta a più principi differenti strutturalmente. È ad es. questo il caso dell’eparina, una miscela di mucopolisaccaridi con peso molecolare diverso che sarebbe difficoltoso titolare chimicamente uno ad uno. La titolazione biologica inoltre permette di quantificare l’attività di un preparato anche quando non è nota la struttura chimica del principio attivo. Vale la pena di ricordare a questo proposito che quando fu scoperta la penicillina la struttura chimica dell’antibiotico non era ancora nota; per poterlo dosare e utilizzare in terapia si ricorse allora alla titolazione biologica; oggi, per valutare il contenuto di estrogeni nelle carni di vitello si ricorre di nuovo alla titolazione biologica.

Infine la titolazione biologica è l’unica via possibile quando non è stato individuato un metodo chimico di dosaggio o quando il metodo chimico rischia di alterare i principi attivi. Da quanto detto si evince come il saggio biologico come mezzo di titolazione dei medicamenti sia tuttora molto attuale, in particolare per i preparati di origine animale che per la natura chimica dei principi attivi (spesso si tratta di peptidi o proteine) o per la loro composizione (miscele di principi attivi) sono difficili da titolare chimicamente.

Si misura l’effetto evocato dal preparato in esame a concentrazioni opportune, scelte in prove preliminari, su un reattivo biologico che può essere un animale (ormai poco usati) o un organo di animale o un liquido biologico. L’effetto che viene misurato è generalmente quello che viene sfruttato in terapia, ma in alcuni casi può anche essere diverso, purché sia un effetto specifico del principio attivo e sia proporzionale alla dose somministrata. Il saggio viene sempre condotto in confronto con una preparazione a titolo noto della sostanza in esame o con una preparazione di riferimento chiamata campione internazionale o Standard Internazionale. È questo un preparato purificato della stessa sostanza o di una sostanza avente la stessa attività biologica, ottenuto con procedimenti codificati e messo a disposizione generalmente dall’OMS. I risultati ottenuti somministrando una serie di dosi scalari della sostanza in esame e di quella di riferimento vengono analizzati con metodi statistici. L’attività del preparato viene espressa in Unità Internazionali: l’Unità Internazionale (UI) corrisponde ad una quantità definita dello Standard Internazionale.

Fattori che influenzano la qualità e il contenuto dei principi attivi

I diversi organismi viventi utilizzano per i loro processi vitali un numero piuttosto limitato di sostanze: carboidrati, lipidi, proteine, acidi nucleici, coenzimi, vitamine ecc. La biosintesi e la degradazione di queste sostanze, indispensabili per lo sviluppo ed il funzionamento delle strutture biologiche, costituiscono il metabolismo primario.

Esempi di metabolismo primario sono la degradazione anaerobica ed aerobica del glucosio, la sintesi degli acidi nucleici e delle proteine. Il metabolismo primario o essenziale è abbastanza simile in tutte le forme viventi, dai batteri alle piante all’uomo, e le sostanze che si formano rappresentano i metaboliti primari.

I vegetali però sono spesso capaci di sintetizzare una grande varietà di altre sostanze, alcune semplici, altre alquanto complesse da un punto di vista chimico. La biosintesi di tali sostanze, che avviene attraverso vie metaboliche che utilizzano prodotti intermedi del metabolismo primario, costituisce il metabolismo secondario e le sostanze che si formano costituiscono i metaboliti secondari. Questi sono prodotti in quantità significative dalle piante, sono di solito ubiquitari, sono sintetizzati in un organo ben preciso (per lo più nelle radici) e si accumulano in un organo che può essere diverso da quello deputato alla loro sintesi: gli alcaloidi tropanici, ad es., sono sintetizzati nelle radici, ma si accumulano nelle foglie. Oltre ai metaboliti primari e secondari esistono anche nella cellula, dei prodotti intermedi il cui accumulo può avvenire sostanzialmente per due ragioni: per un’inibizione enzimatica e/o per una imperfezione biochimica della cellula (un sistema enzimatico diviene aspecifico e pertanto trasforma un substrato diverso da quello prestabilito). I metaboliti secondari si formano quindi in conseguenza di un difetto metabolico o di una imperfezione biochimica della cellula.

In uno stesso vegetale coesistono, dunque, metaboliti primari, prodotti intermedi e metaboliti secondari: sono questi ultimi quelli più interessanti da un punto di vista farmacologico, tanto da essere comunemente chiamati principi attivi.

Fattori che influenzano il contenuto e la qualità dei principi attivi

Il contenuto in principi attivi di una droga non è affatto costante, ma soggetto a variazioni anche significative. I fattori che influenzano il contenuto in principi attivi di una droga sono numerosi: alcuni dipendono dalla pianta che fornisce la droga (fattori genetici o endogeni), altri dall’ambiente (fattori ecologici o esogeni e fattori biotici) nel quale la pianta si sviluppa, altri ancora riguardano la raccolta, la preparazione e la conservazione della droga stessa.

Fattori endogeni

I progressi raggiunti nel campo della chimica estrattiva hanno evidenziato che molte piante superiori, sebbene morfologicamente somiglianti, contengono (o producono) principi attivi completamente differenti (chemiotipi). Le piante che producono l’essenza di eucalipto sono ad es. morfologicamente identiche; ciò nonostante i caratteri organolettici dell’essenza risultano diversi da pianta a pianta. Le differenze fisiologiche e biochimiche vengono oggi sfruttate per migliorare le piante medicinali, attraverso la selezione di varietà che producono un tenore costante in principi attivi. Il miglioramento può essere fatto innanzitutto agendo sui fattori endogeni (intrinseci o genetici) delle piante, cioè sul loro genoma. La selezione massale e genealogica, l’ibridazione e le mutazioni sono alcune delle tecniche che oggi vengono impiegate a detti scopi. La selezione massale si pratica utilizzando i semi di piante che possiedono i caratteri desiderati in modo da avere una coltura d’élite. Questa selezione, ripetuta nel corso degli anni, consente di evitare la degenerazione della varietà selezionata. La selezione genealogica consiste nell’utilizzare un individuo particolare e di seguirne la discendenza attraverso generazioni. L’ibridazione consiste nell’incrociare varietà della stessa specie (specifica) o di specie vicine (interspecifica). Gli ibridi che si ottengono sono più resistenti ai parassiti, più vigorosi e quindi più facilmente coltivabili (es. Mentha piperita). Il contenuto in principi attivi di una pianta può anche essere migliorato modificando il numero di cromosomi (mutazione genomica) o la struttura di un cromosoma (mutazione cromosomica).

Fattori esogeni

È ovvio che la pianta medicinale deve essere innanzitutto capace di sintetizzare determinati principi attivi, ma è anche vero che le caratteristiche dell’ambiente (clima, latitudine ed altitudine, tipo di terreno ecc.) ne influenzano lo sviluppo e la capacità di sintetizzare metaboliti secondari. Le condizioni climatiche possono, infatti, agire sullo sviluppo della pianta, sulla fioritura e sulla maturazione dei frutti, ma anche condizionare la disponibilità dei metaboliti indispensabili per la biosintesi dei principi attivi. Numerose ricerche hanno ad es. dimostrato che la luce influenza la produzione dei principi attivi di una pianta. Anche la temperatura esercita un’influenza significativa sul contenuto in principi attivi. Un clima freddo, nel periodo primaverile, rallenta l’accumulo di oli essenziali nella lavanda ed in altre droghe essenziere, ma aumenta la presenza di bisabolossido nella camomilla comune.

Sostanziali differenze possono essere poi determinate dalla latitudine. Spostandosi dai climi più caldi a quelli più freddi la presenza di acidi grassi insaturi aumenta. Per quanto riguarda l’altitudine, si osserva che in alta montagna aumentano le sostanze amare nella genziana. Nelle aree umide e piovose le piante possono perdere in parte la capacità di accumulare principi attivi. Le ombrellifere perdono in parte il loro aroma. Anche la carenza di acqua limita l’accumulo di oli essenziali. La pianta in ambiente arido tende ad ossidare i componenti dell’olio; i prodotti dell’ossidazione, influenzando i fenomeni osmotici cellulari, riducono la traspirazione conferendo così alla pianta una maggiore resistenza alla siccità.

Anche la tessitura ed il pH del terreno influenzano la produzione di principi attivi. È facile dunque immaginare che una pianta, al di fuori del proprio habitat, può perdere quasi completamente la capacità di sintetizzare determinati principi attivi; di conseguenza, la droga che ne deriva può risultare inattiva. Così l’aconito, ma anche la cicuta, droghe molto tossiche nei Paesi mediterranei, sono praticamente innocue o poco tossiche se provengono da Paesi freddi. È logico quindi pensare che al di là delle capacità intrinseche, la pianta per continuare a produrre principi attivi deve crescere in un ambiente favorevole per clima e natura del terreno: più questi requisiti si avvicinano all’habitat naturale più la pianta conserva le sue caratteristiche iniziali.

Comunque, non bisogna trascurare il fatto che le piante vegetano il più delle volte le une accanto alle altre e questo può influenzare, entro certi limiti, la germinazione del seme.