Farmacognosia

Farmacologia

Farmacologia = studio degli effetti delle sostanze chimiche (farmaci, nutrienti, agenti tossici e xenobiotici in generale = agenti biologicamente attivi estranei al nostro organismo => non li produciamo ma sono in grado di interferire con il nostro organismo) sulle funzioni degli esseri viventi. È lo studio di come una sostanza chimica interferisce con le funzioni del nostro organismo ed include sia le attività terapeutiche che quelle tossiche.

Tossine e farmaci

Tossine colerica e pertossica non sono farmaci ma sono agenti farmacologici usati come tool farmacologici = mezzi usati in laboratorio per studiare le reazioni in una cellula. "Farmaco" in greco significa sia medicina che veleno: le attività dipendono dalla dose, si parla infatti di effetti collaterali dei farmaci.

Farmacognosia

Farmacognosia = branca della farmacologia che si occupa dello studio dei farmaci (droghe) di natura animale o vegetale a cui sono ispirati i farmaci di sintesi. Per droga si intende anche la parte della pianta/animale che contiene la maggior quantità di principio attivo. I principi attivi più pregiati sono potentissimi e vengono usati quindi in quantità piccolissime, e vengono spesso usati dalla pianta/animale per difendersi da qualcosa di esterno. Per questo non tutto quello che è naturale fa bene come spesso si pensa!

Farmacopea

Farmacopea = elenco di tutte le sostanze impiegate come farmaci in territorio nazionale. Solo in un caso l'uomo è riuscito a superare la natura in quanto a potenza di una tossina: la diossina.

Sviluppo della farmacologia

È una scienza sviluppatasi a partire da antichi principi terapeutici pre-scientifici, coinvolta nel commercio a partire dal XVII secolo e che ha acquistato rispettabilità grazie ai progressi della biochimica a partire dalla metà del XIX secolo. Noi conosciamo le proprietà medicamentose dei farmaci da millenni: già prima del 3000 a.C. l'uomo utilizzava sostanze naturali per porre rimedio ai malesseri, ad esempio quando si aveva la febbre, se si beveva succo di salice, si avevano effetti positivi. Tutto era però empirico, basato sull'esperienza e non c'era nessuna base scientifica nell'utilizzo di queste sostanze.

Fra le spezie che si trasportavano si trovavano le droghe usate come medicinali => ci sono stati scambi di queste sostanze fra le varie culture => diffusione dei principi attivi (via della seta). Si era già capito che il modo migliore per non rovinare la droga era l'essiccamento. Il salto di qualità c'è stato a partire dal 1800 con le nuove scoperte: con la scoperta della chimica è stata effettuata la purificazione della morfina dall'oppio per poterne studiare la struttura pura; con la nascita della biologia e della fisiologia, si inserisce su queste scienze la moderna farmacologia, che è una scienza trasversale perché raccoglie da tutte le scienze affini.

La farmacologia moderna

La farmacologia che facciamo si basa sulla relazione di causa-effetto, cosa che non avviene ad esempio in altre culture (cinese o giapponese, perché la loro farmacopea si basa esclusivamente sulla globalità dell'azione della droga, ma non gli interessa sapere quali sono i principi attivi responsabili: non esiste una cultura di caratterizzazione della droga).

Cosa succede ad un farmaco una volta che è entrato nel nostro organismo?

• Viene degradato e poi assorbito a livello gastrico o intestinale.
• Va nel plasma (tranne il farmaco di uso topico), lega le proteine plasmatiche ed è trasportato da queste ai vari distretti corporei: il sangue è il veicolo che permette al farmaco di essere portato nel punto che si desidera.
• Raggiunge il suo sito bersaglio, lo lega ed esplica la sua attività farmacologica e curativa.
• Viene metabolizzato e trasformato in metaboliti più idrosolubili, soprattutto nel fegato, ma anche nel rene, cervello, polmone e cute: il nostro organismo opera tutta una serie di reazioni su tutto quello che viene somministrato.
• Viene escreto (eliminato) per via fecale/renale.

Nutrienti = vitamine, acidi grassi. Per poter esplicare la sua azione, il farmaco deve raggiungere una concentrazione adeguata nei tessuti bersaglio. È importantissima la sua liposolubilità: il farmaco per arrivare al suo bersaglio deve superare delle barriere che sono poi le membrane biologiche => è estremamente importante che il farmaco sia stato studiato dal punto di vista chimico-fisico, in maniera che possa superare queste barriere.

Un farmaco può entrare in una cellula se è in grado di superare il doppio strato fosfolipidico (idrofobico) per raggiungere il plasma (che è invece idrofilico).

Modalità di diffusione

• Diffusione passiva: sempre secondo gradiente di concentrazione, dipende solo dalla liposolubilità di un farmaco se passa attraverso lo strato fosfolipidico. Può sfruttare delle proteine = acquaporine: canali acquosi per il trasporto di sostanze poco lipofile che non sfruttano energia.
• Diffusione attiva: anche contro gradiente di concentrazione purché sia fornita energia, può essere mediata da un carrier endogeno = proteina trasportatrice che si trova nella membrana e che trasporta all'interno della cellula quelle sostanze poco liposolubili. Il carrier sfrutta energia (in genere sono pompe ATPasiche).

Barriera ematoencefalica

Sono particolarmente presenti a livello dei tubuli renali, nell'epitelio gastroenterico e nella barriera ematoencefalica = barriera che impedisce al sangue che entra nel cervello di venire a diretto contatto con le cellule cerebrali perché gli elementi circolanti contenuti nel sangue non devono mai venire a contatto con il tessuto cerebrale perché potrebbero distruggerlo. È una struttura composta da cellule endoteliali unite ad astrociti (= cellule gliali con dei prolungamenti - piedini - che si legano da una parte al tessuto cerebrale e dall'altra alle cellule endoteliali), ricchi di trasportatori per permettere il passaggio di sostanze dal sangue al tessuto nervoso. I carrier sono importanti per i farmaci chimicamente simili a sostanze endogene.

Nel caso dell'ictus la mancanza di O₂ locale genera una disfunzione della barriera ematoencefalica: si aprono dei pori che permettono alle cellule circolanti del sangue di entrare nel cervello, e queste lo distruggono. Questo succede anche in tutti i casi in cui c'è un'alterazione di questa barriera: malattie neuro-degenerative (Alzheimer e Parkinson) e neuro-infiammatorie (sclerosi multipla).

Fattori importanti nell'assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci

• Liposolubilità, pH e ionizzazione: tutti i trasporti sono regolati primariamente dalla liposolubilità del farmaco, che non deve però essere eccessiva, perché il farmaco deve avere anche parziali caratteristiche di idrofilicità per potersi dissolvere nei liquidi corporei (saliva, sangue e muscoli).
• Per un farmaco che è acido debole (ha funzione COOH), la forma dissociata (COO-) è più idrosolubile (polare, idrofila) perché forma ponti con l'acqua, mentre quella indissociata (COOH) è più liposolubile (lipofila, apolare, idrofobica), e passa più facilmente le membrane.
• Un farmaco che è base debole (ha funzione NH₂), arrivato a livello gastrico sarà presente in forma ionizzata e protonizzata NH₃⁺ e non sarà quindi assorbito. Sarà invece assorbito a livello intestinale dove c'è un ambiente leggermente basico perché sarà presente in forma indissociata.

NB: La lipofilia di una sostanza descrive la sua tendenza a sciogliersi in un solvente apolare, come l'etere o il cloroformio, invece che in acqua. Le sostanze apolari instaurano deboli interazioni con l'acqua (di van der Waals) e sono definite lipofile o idrofobiche. Le sostanze polari stabiliscono interazioni più forti con l'acqua (ione-dipolo, dipolo-dipolo, legami a idrogeno) e sono definite idrofile.

Legame alle proteine plasmatiche

Il farmaco non si lega mai al 100% alle proteine plasmatiche. In genere si lega all'albumina, ma una parte rimane sempre libera e viaggia come tale. Questo è importante perché esiste un equilibrio tra forma libera e legata e solo la forma libera, indissociata potrà agire a livello del bersaglio. Per la presenza di questo equilibrio, man mano che la forma indissociata (libera) interagisce con il bersaglio, la quota legata si distacca dalle proteine per poter mantenere l'equilibrio presente tra le due forme.

Inoltre, una volta che il sangue arriva al fegato, questo metabolizza solo la forma libera, permettendo un ulteriore distacco della parte legata dalle proteine (sempre per l'equilibrio). => NB: La quota di farmaco attiva è sempre e solo quella libera. Le due quote sono in equilibrio tra loro.

Ripartizione nei grassi corporei e in altri tessuti

La penetrazione e conservazione dei farmaci in alcuni scomparti corporei, come i grassi, avviene se il farmaco è particolarmente lipofilo: entra nel pannicolo adiposo, sottraendosi al sangue e viene poi liberato lentamente per giorni o mesi anche se la somministrazione è terminata da tempo. Questo può dar luogo ad effetti collaterali protratti nel tempo (succede soprattutto in persone anziane).

Farmacocinetica

Si occupa di cosa succede al farmaco dal punto di vista cinetico quando entra nell'organismo: come viene sciolto, metabolizzato per essere poi espulso. => studia quantitativamente l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione dei farmaci; studia gli effetti dell'organismo sul farmaco => i processi che condizionano il raggiungimento e il mantenimento di un'adeguata concentrazione di farmaci nei vari compartimenti.

NB: Così come è molto importante che il farmaco sia liposolubile all'inizio per poter superare le barriere, è anche importante che per essere eliminato sia idrofilico perché altrimenti si localizza ad esempio nel tessuto adiposo e vi rimane => l'organismo deve renderlo più idrofilico.

Farmacodinamica

Studia gli effetti del farmaco sull'organismo, la sua interazione con i bersagli terapeutici e il suo meccanismo d'azione. NB: la quota di farmaco che agisce è solo quella libera! Si occupa di come il farmaco esplica la sua attività terapeutica. Molto spesso il bersaglio è un recettore di membrana (il 70% dei farmaci in commercio agiscono su recettori di membrana, altri su recettori canale e altri ancora su recettori Ag-proteina). I farmaci sono efficaci perché bersagliano nella maggior parte dei casi i recettori di membrana. La maggior parte dei farmaci va inoltre ad agire su enzimi, modificando la loro attività.

Biodisponibilità = quantità di farmaco che passa nel circolo sistemico intatta dopo che l'ho somministrata => non tutto il farmaco che somministro arriva al sangue perché o non tutto si scioglie, oppure si scioglie tutto ma in parte viene degradato => non tutto il farmaco somministrato raggiunge il circolo sistemico.

Vie di somministrazione

Lo scopo di tutte le vie di somministrazione è arrivare al plasma!

A. Orale/rettale

Compresse e supposte. Entrambe le vie bersagliano come prima azione il sistema gastroenterico. L'assorbimento dipende dalla rete di capillari che circondano stomaco ed intestino. Dato che questa rete è molto estesa, questa via di somministrazione è molto efficiente => diffonde nel sangue e viene portato a vasi via via più grossi. Dall'intestino viene però convogliato nella vena porta che arriva al fegato. Questo può essere un vantaggio ma anche uno svantaggio perché con il metabolismo del fegato si può avere un effetto di primo passaggio: il farmaco viene metabolizzato e la quota disponibile di farmaco può essere molto bassa quando arriva all'organo bersaglio => si abbassa la quota di farmaco efficace (il tecnologo deve sapere queste cose quando formula un farmaco!).

Sempre attraverso il sangue, il farmaco per essere escreto, passa dall'organo bersaglio al rene, che filtra tutte le molecole presenti nel sangue, incluso il farmaco, producendo urina. Un'altra via di espulsione del farmaco è quella intestinale con le feci. Farmaci molto polari, che non sono per niente assorbiti, possono esser fatti apposta molto idrofili in modo che non passino al sangue ma rimangano nell'intestino per essere utilizzati come disinfettanti intestinali e poi vengono eliminati da qui con le feci. Il farmaco non va in circolo => non ha effetti su altri organi all'infuori dell'intestino.

B. Sublinguale

Poco usata ma molto efficace. Una compressa posta sotto la lingua raggiunge il sangue molto velocemente perché sotto la lingua c'è una fitta rete capillare => va subito nel circolo sistemico, evitando l'effetto di primo passaggio perché arriva dopo al fegato. NB: è poco usata perché è molto variabile la quantità di farmaco assorbita in quanto dipende da persona a persona, è poco prevedibile.

[Profarmaci = molecole che si attivano solo quando metabolizzate dall'organismo; sono sostanze di per sé inattive. In questo caso è molto efficace ed utile l'effetto di primo ordine perché si produce molto in fretta il metabolita chimicamente attivo].

C. Intravenosa

Non c'è assorbimento, si somministra il farmaco direttamente nel vaso e non ci sono barriere da passare => c'è una grandissima sicurezza del fatto che tutto o quasi la dose somministrata entra in circolo. Richiede però un'iniezione endovena che può fare solo una persona specializzata => è più complessa ed è il tipo di somministrazione che si fa in caso di emergenza oppure solo per determinati farmaci (antitumorali).

D. Intramuscolo

Di solito avviene nella parte alta del gluteo e può essere molto dolorosa in base al farmaco che si inietta (acido/basico) e si possono iniettare solo piccole dosi. È molto utile per farmaci poco idrofili come alcuni antibiotici (penicilline: si rompono molto facilmente e il modo per tenerli il più intatti possibile è questa via).

E. Inalazione

Aerosol, fumi: si usa una forma volatile del farmaco per farlo arrivare alla via respiratoria oppure si possono usare anche farmaci liquidi che vengono poi volatilizzati. È molto efficace se si vuole far arrivare il farmaco ai polmoni per curare polmonite/asma; ma oltre ad agire localmente, questa è una via che consente anche un certo assorbimento perché il sangue arriva all'epitelio polmonare, molto ricco di capillari => agisce anche a livello sistemico (da considerare in caso di trattamenti cronici che perdurano per molto tempo). È anche la via di somministrazione per alcuni anestetici.

F. Intratecale

Somministrazione direttamente nel SNC. In genere il passaggio di farmaci al cervello è limitato dalla barriera emato-encefalica: solo farmaci molto liposolubili arrivano anche al cervello. I farmaci psicoattivi sono infatti sempre molto lipofili perché così possono giungere al cervello.

In alcuni casi però il farmaco non è abbastanza lipofilo da passare la barriera e si usa quindi la via intratecale: si deve bucare la calotta cranica e si deve inserire l'ago in una delle cavità craniche che contengono il liquido cefalo-rachidiano; si può usare anche la via intraspinale: si buca lo spazio tra una vertebra e l'altra per raggiungere anche qui lo spazio in cui è contenuto il liquor. In questo caso l'azione è un po' più lenta perché ci vuole più tempo prima che la sostanza raggiunga il SNC. Il farmaco deve essere somministrato solo dall'anestesista.

NB: La via intratecale viene utilizzata in caso di tumori; mentre la via intraspinale viene utilizzata anche in caso di anestesie spinali, locali.

G. Cutanea

Utilizzata in dermatologia per curare lesioni cutanee (eczemi, eritemi etc). Si utilizzano unguenti e pomate per un'azione diretta, ma avviene anche assorbimento! Questo soprattutto in bambini (che hanno una cute molto semplice e sottile, con gli strati non ancora del tutto cheratinizzati => i farmaci passano al sangue e bisogna quindi limitare la zona di applicazione), e in anziani (perché tutto funziona più lentamente e l'epitelio è meno spesso perché meno elasticizzato e più degradato).

H. Spray nasali

Si usano per problemi della mucosa nasale o per ridurre l'eccessivo edema delle mucose in caso di raffreddore (decongestionanti nasali). È un'altra via sottovalutata, ma è importantissima, che raggiunge molto velocemente il cervello perché la mucosa è molto vascolarizzata e perché la barriera emato-encefalica è più sottile in alcune parti, come sopra i setti nasali => arriva subito alla corteccia frontale => è una via preferenziale per farmaci che si devono concentrare nella corteccia.

È una via utilizzata anche per droghe d'abuso come la cocaina, e in alcuni casi si può osservare la neurodegenerazione dei lobi frontali che sono quelli dell'intelligenza. Anche eroina può essere somministrata in questo modo. NB: In genere però i farmaci antitumorali per tumore al cervello non sono somministrati attraverso questa via, perché questi devono raggiungere il cervello e non solo la corteccia frontale.

I. Gocce oftalmiche

Per gli occhi, hanno una composizione che cerca di avvicinarsi il più possibile a quella della lacrima.

J. Sottocutanea

Iniezione del farmaco sollevando leggermente la cute e iniettando il farmaco dove inizia il derma. È poco usata perché, come per la sublinguale, è imprevedibile la quantità che viene assorbita. Raggiunge molto facilmente il sangue ed è sensibilizzante perché può indurre risposte anticorpali al farmaco iniettato.

Vantaggi e svantaggi

Via orale: semplice, sicura, economica e...