Farmacognosia

LA FARMACOGNOSIA

La farmacognosia si occupa del riconoscimento e della descrizione dei farmaci di origine naturale.

La stra grande maggioranza dei principi attivi di origine naturale deriva dalle piante, quindi gran

parte dell’attività della farmacognosia è occupata allo studio di piante medicinali

medicinale: piante che contengono, in uno o più dei suoi organi, sostanze che

Def. pianta

possono essere utilizzate a fini terapeutici o che sono precursori di emisintesi

chemiofarmaceutiche.

una pianta è definita pianta medicinale anche se intrinsecamente non possiede una molecola

à

con attività biologica, purché possieda molecole utili alla sintesi, come molecole di partenza o

come intermedi, di una molecola dotata di attività biologica

officinale: pianta utile in campo farmaceutico, ma anche in campo cosmetico,

Def. pianta

liquoristico o industriale. Cioè una pianta utilizzata in ambiti più ampi rispetto a quello

semplicemente farmaceutico

Da un prodotto naturale si possono ottenere sia molecole utili per la

sintesi di un farmaco, ma è possibile anche ottenere molecole

biologicamente attive che potranno anche servire, come punto di pa

rtenza, per ottenere molecole simili o prodotti di sintesi.

Il prodotto naturale di partenza che può entrare nei vari processi può anche derivare da dei

processi che interessano piante che non sono utilizzate come piante medicinale, cioè da piante il

cui utilizzo principale non è quello di essere una sorgente di principi attivi. Infatti, il punto

piante tecnologiche piante alimentare

dipartenza possono essere anche (es Canapa) o (es

Ulivo) perché è possibile che prodotti di scarto o prodotti secondari entrino nell’industria

farmaceutica, cioè nella linea che porta a prodotti terapeutici proprio perché all’interno della

trasformazione di piante tecnologiche o alimentari si vengono a creare prodotti di scarto che sono

di interesse farmaceutico.

Esempio: nella produzione dell’olio di oliva si generano quantità estremamente significative di

scarti di lavorazione, cioè le acque di vegetazione. Tali acque sono ricchissime di antiossidanti

idrosolubili che non vengono mantenute nella componente lipidica, quando si separa l’olio, ma

che rimangono nelle acque di vegetazione. Gli antiossidanti idrosolubili sono stati oggetto di

interesse farmaceutico, cioè come materia prima per l’estrazione di sostanze ad attività

antiossidante come l’idrossitirosolo

droga: parte della piante (corpo vegetale) che contiene, assieme ad altre componenti inattive

Def

o di scarso interesse farmacologico, una o più sostanze farmacologicamente attive dette principi

attivi della droga

La parte della pianta medicinale utilizzata che contiene il principio attivo viene definita droga.

à

Una stessa pianta può anche essere sorgente di droghe diverse, cioè ogni parte della pianta può

avere un contenuto particolare di una specifica classe di molecole di interesse biologico

Esempio Ribes Nigrum: la droga è rappresentata da parti diversa della pianta, infatti il frutto del ribes

è una droga ricca di antociani e flavonoidi; le foglie presentano invece un contenuto significativo di

polifenoli; i semi possiedono acidi grassi polinsaturi oltre ad avere componenti antiossidanti; le gemme

sono molto ricche di ormoni vegetali della crescita

Oltre che nella pianta, piuttosto che in una parte della pianta, la droga può essere costituta anche

da derivati della pianta come:

Succhi

• che si possono ottenere da un frutto 1

Essudati

• generati da una pianta (molto spesso il tronco di una pianta che subisce un

trauma meccanico produce essudati)

Latice

• componente responsabile dell’azione farmacologia della droga. Cioè la

Def Principio attivo:

struttura chimica, all’interno della droga che fa parte della pianta medicinale, che presenta la

molecola biologicamente attiva

La pianta rappresenta una complessità molto maggiore, dove vi sono anche parti che non sono di

interesse farmacologico; la complessità si riduce selezionando la droga, cioè quelle parti della

estrazione frazionamento

pianta che sono di interesse farmacologico; attraverso i processi di o

dalla droga è possibile arrivare ad ottenere il principio attivo isolato che, tipicamente, diventa un

farmaco. Al girono d’oggi si utilizzano molte molecole pure, cioè come un farmaco, anche se sono

.

di origine vegetale come per esempio la digitale

Fermandoci allo stadio di complessità

superiore, cioè che arriva prima del principio

attivo isolato, è necessario ricordare che in

questo intervallo la complessità molto

maggiore rispetto al principio attivo isolato, ma

è anche relativamente ridotta rispetto a tutto

quello che è presente nella pianta in toto.

Tuttavia, nella complessità rappresentata da

diverse molecole che NON sono rilevanti dalla

loro specifica attività biologica, in questa

complessità risiedono alcune caratteristiche

che rendono una droga diversa dal principio

attivo nel suo effetto finale

Questo stadio di complessità maggiore del principio attivo isolato, rappresentato da tutte le

fitocomplesso.

molecole che sono presenti in una droga, dà luogo a quello che è definito Il

fitocomplesso è il principio attivo insieme a tutte le altre molecole, anche prive di attività biologica

o dotate di attività biologiche accessorie o molto poche potenti, ma che nel loro complesso

possono contribuire a dare un profilo della droga diverso da quello che si può ottener utilizzando

solo il principio attivo.

Insieme di sostanze funzionali contenuto nella pianta che includono principi

Def. Fitocomplesso:

attivi e molecole ad attività̀ minore ma in grado nell’insieme di influenzare le caratteristiche

farmacocinetiche e farmacodinamiche dei principi attivi effetti additivi, sinergici,

tutte le molecole presenti nel fitocomplesso possono dare luogo ad di

à

potenziamento antagonismo

o di che alla fine danno l’attività biologica

Effetto sinergico:

• due componenti, che da sole danno attività molto modesta, quando

vengono messe insieme danno luogo ad un effetto decisamente maggiore rispetto a

quello che si osserva se si prendono singolarmente

Potenziamento:

• una delle due componenti che interagiscono in questo effetto è

completamente priva di attività biologica, ma che potenzia l’attività biologica dell’altra

componente

Effetto additivo e sommazione:

• in un fitocomplesso si possono avere molecole che sono

presenti in quantità insufficiente a dare un effetto biologico, ma che sommandosi ad altre

componenti che presentano la stessa attività, insieme danno un effetto osservabile

Antagonismo:

• nel fitocomplesso possono esserci molecole che modulano in senso

negativo gli effetti. Non è necessariamente è negativo modulare nella direzione

dell’inibizione perché permette, magari, di avere un effetto maggiormente bilanciato

proprio grazie ad una componente antagonista

2

All’interno della pianta vi sono due principali classi di prodotti di metabolismo e di attività

di metabolismo:

METABOLISMO PRIMARIO:

• rappresentato dalla produzione, da parte della pianta

essenziali

stessa, di un numero limitato di sostanze che sono per il funzionamento delle

strutture biologiche. Quindi, carboidrati, lipidi, proteine e acidi nucleici sono strutture

necessarie, cioè essenziali, perché se una pianta non è in grado di sintetizzare queste

classi di molecole non è i grado di sopravvivere

Esempio: senza acidi nucleici la pianta non è in grado di riprodursi, senza proteine la pianta

non è in grado di esercitare attività essenziali ecc..

METABOLISMO SECONDARIO:

• è rappresentato dalla biosintesi e dalla degradazione di

grande quantità di molecole, metaboliti secondari.

una definiti Tale sintesi ha luogo in

organi ben specifici della pianta, a differenza dei metaboliti primari che sono caratteristici

di tutte le cellule della pianta. Quindi i metaboliti secondari possono essere limitati a parti

della pianta, cioè solo a cellule specifiche.

NON sono essenziali, possono essere sintetizzati ma non è necessario che tutte le

à

cellule le sintetizzano.

Molto spesso i metaboliti secondari sono generati a partire da intermedi presenti nel

metabolismo primario, come per esempio dal Glucosio da cu si formano gli zuccheri

semplici utili per la sintesi di glicsidi; dall’AcetillCoA da cui deriva l’acido shilkimico da cui

derivano una quantità enorme di fenoli o l’acido mevalonico da cui deriva una grande

numero di terpeni; dagli amminoacidi derivano molto spesso gli alcaloidi (le piante sono i

grado di sintetizzare gli amminoacidi a partire dal metabolismo dei carboidrati)

nella stra grande maggioranza dei casi i principi attivi rappresentano metaboliti secondari

à mattoni biosintetici

Esistono quindi dei che sono il punto di partenza dal quale le piante,

attraverso reazioni anche molto complesse, possono andare a sintetizzare i metaboliti secondari.

Infatti, a differenza dei metaboliti primari, i metaboliti secondari sono in un numero estremamente

molto maggiore.

Caratteristiche dei metaboliti secondari: non hanno un ruolo definito e essenziale

all’interno di una pianta medicinale, ma ciononostante essi NON sono privi di attività per la pianta

odori

stessa. Infatti, i metaboliti secondari possono essere responsabili degli caratteristici di

colori sapori.

alcune piante, piuttosto che di e Quindi, i metaboliti secondari conferiscono virtù

uniche in termine culinario, medicinale o di tossicità.

Un’altra caratteristica dei metaboliti secondari è che essi vengono prodotti in quantità aumentata

quando la pianta medicinale è sottoposta ad uno stress, che può essere di tipo meccanico

(incisione del tronco di una pianta), o dovuti ad agenti microbiologici, infatti anche la pianta

subisce l’attacco di microrganismi dai quali devono difendersi.

La pianta si difende anche dall’ambiente perché esso può avere irradiazioni UV che possono

essere dannose per la pianta stessa, quindi attraverso la sintesi di alcuni metaboliti secondari la

pianta si difende.

Alcuni metaboliti secondari si pensa che posseggano specifici ruoli, anche fisiologici, seppur NON

essenziali, per esempio:

• Alcuni oli essenziali facilitano la riparazione dei tessuti o possono regolare la traspirazione

(importante negli ambienti aridi)

• Gli alcaloidi, che contengono azoto, possono rappresentare una riserva di azoto per la

pianta stessa

• I tannini difendono la infezioni da funghi

• I flavonoidi conferiscono colori caratteristici e per questo hanno un ruolo

nell’impollinazione 3

LA FARMACOGNOSIA OGGI

biotecnologie vegetali

Le sono un aspetto molto importante nell’ambito della farmacognosia.

Infatti, le biotecnologie vegetale, che si occupano delle sviluppo di tecnologie mirate alla

produzione di prodotti attivi, sono un interessante fonte di prodotti di interesse farmaceutico.

cultura di cellule vegetali

Proprio per questo sono state sviluppate tecniche di che permettono di

evitare di usare pesticidi e altre sostanze su piante in natura che costituirebbero un problema nel

momento in cui si separa il principio attivo.

affrancarsi dalla cultura in campo per avere a disposizione cellule che possono essere

à

sviluppate in ambiente controllato, cioè in vitro, rappresenta un aspetto molto importante

Le culture di cellule vegetali di solito si ottengono trattando le cellule vegetali stesse con un

cellulasi,

enzima, che degrada la parete della cellula in modo tale che la cellula sia “nuda”, cioè si

protoplasto.

forma quello che è chiamato I protoplasti si fanno poi crescere in un terreno di

coltura che contiene ormoni vegetali che favoriscono al crescita e la divisone delle cellule stesse,

callo.

formando così un ammasso di cellule indifferenziate, chiamato Questo tipo di cultura di

cellule vegetali non ha grande interesse da un punto di vista farmacognostico proprio perché

esiste una correlazione molto stretta tra l’espressione di specifiche vie di metabolismo secondario

e la differenziazione, cioè la morfologica e la citologica.

una cellula indifferenziata NON si presta ad essere una sorgetene di metaboliti secondari

à certa di

Proprio per queste ragioni si è tentato di attuare delle culture che presentino una

differenziazione, come per esempio culture di germogli o di radici, cioè culture derivate da cellule

d’organo e queste presentano anche una maggiore stabilità genetica e la produzione di metaboliti

colture di organo

secondari. Quindi, le sono vantaggiose perché mostrano:

• Maggior stabilità genetica

• Buona capacità i produzione

• Produzione di metaboliti secondari durante la fase di crescita

Una specie particolare di culture che possono essere utilizzate per la produzione di metaboliti

culture di Hairy roots,

secondari sono le cioè un tipo particolare di radici filamentose che si

rhizogenes).

ottengono infettando delle culture con uno specifico battere (Agrobacterium La

caratteristica particolare è che il trasferimento di DNA del battere rende le cellule infettati capaci

di sintetizzare essere stesse l’Auxina, che è codificata nel DNA batterico, ma che per la pianta

rappresenta un ormone di crescita essenziale, quindi le infezioni con questo batterio rende le

culture autosufficienti, cioè capaci di espandersi senza la necessità che vengano forniti ormoni

vegetali

Questa NON è l’unica modalità con cui vengono utilizzate le culture di Hairy roots, infatti sono

specifiche reazioni di biotrasformazione,

anche utilizzate per portare avanti delle cioè quando

le reazioni chimiche sono molto complesse e difficili da portare avanti le Hairy roots sono in

grado, tramite specifici enzimi, di compiere varie reazioni in modo altamente controllato e

stereospecifico

Esempio: riduzioni, ossidazioni, acetilazioni, isomerizzazioni ecc..

Quindi, partendo da un substrato, tramite reazioni altamente specifiche è possibile ottenere

à

molecole di interesse come la nicotina, e la chitina

Esempio atropina: l’atropina può essere convertita dalle colture di Hairy roots in scopolamina, con

introduzione di un epossido all’interno dell’anello tropanico e tale reazione è molto complessa

vantaggi

I delle Hairy roots sono:

• Non richiedono auxina esogena per la crescita

• Generalmente non ricedono incubazione alla luce, perché tipicamente sono radici

• Sono colture relativamente stabili e quindi le rese di prodotto sono riproducibili perché le

cellule mantengono le loro caratteristiche anche in presenza di molti passaggi di

proliferazione

In realtà, per quanto gli esempi di possibile utilizzo sono numerosi, questo approccio è poco

praticabile dal punto di vista commerciale, infatti è usato per la produzione di:

4 1. Ginseng

2. Scicoina

3. Paclitaxel

Esistono anche una serie di problematiche principalmente dovute alle difficoltà tecnologiche e

sostenibili da un punto di vista commerciale. Tuttavia, alcuni esempi di prodotti di interesse

industriale sono:

• Alcaloidi come l’atropia, l’iosciamina: hanno rese molto basse, quindi anche se c’è molto

interesse, oggi non sono ancora praticabili

• Digitalie: grande interesse nell’ottenere una produzione in vitro come alternativa alla

coltura in campo aperto, ma anche in quetso caso le rese sono molto basse e non sono

praticabili dal punto di vita economico.

• Composti antitumorali: anche nelle piante in campo aperto, questi composti sono prodotti

in rese molto basse perché si trovano in parti della pianta che hanno un lento sviluppo

• Taxolo: grande interesse alla sintesi mediante colture cellulare perché questa è una

molecola con grande domanda, quindi sono necessarie grandi quantità di Taxus che

devono essere abbattute. Per evitare questo si utilizzano anche colture cellulari di

T.brevifolia che producono nell’ordine di mg di taxolo dopo decine di giorni di incubazione.

Per la produzione di roots sono in corso anche grandi lavori per le Hairy roots proprio

perché si sta cercando di sostituire l’utilizzo della pianta, che non è sostenibile anche dal

punto di vista ecologico

• Ginseng: si è cercato di produrre ginseng tramite colture cellulari perché il ginseng ha

grande interesse e mercato. Le saponine che si riescono a produrre dalle colture cellulari

hanno valori che, in alcuni casi, sono interessanti infatti radici ridifferenziate possono

produrne il 27,4% mentre le radici naturali del 4,1%

• Antocinaine: la produzione con colture cellulari è stata dismessa a causa dei costi

maggiormente elevati per la produzione di biomassa e per l’estrazione rispetto

all’estrazione di anotcinaine da piante in campo aperto

le culture vegetali sono di grande interesse, le biotecnologie si applicano per massimizzare la

à

produzione di molecole di interesse farmacologico, ma le problematiche di sostenibilità

economica sono molto elevate LA FITOCHIMICA

Lo studio della fitochimica è lo studio delle vie metaboliche che le piante utilizzano per la

produzione dei principi attivi, cioè dei metaboliti secondari. Infatti, attraverso la conoscenza delle

vie metaboliche, si cerca di aumentare, nella pianta in quanto tale, la produzione di metaboliti

secondari di interesse.

Proprio per le caratteristiche dei principi attivi, che sono metaboliti secondari e quindi NON

essenziali per la pianta, esiste un’ampia varia