farmacodinamica e farmacocinetica

Farmacologia

La farmacologia può essere definita come lo studio di sostanze che interagiscono con i sistemi viventi tramite processi chimici e per mezzo di legami con molecole regolatrici. Un farmaco può essere definito come una qualsiasi sostanza in grado di indurre modifiche in funzioni biologiche; nella maggior parte dei casi, il farmaco interagisce con un recettore, una molecola con un ruolo regolatore. Un farmaco per essere utile deve avere le proprietà necessarie ad essere trasportato dal sito di somministrazione a quello d’azione e deve essere eliminato dall’organismo ad una velocità ragionevole così che le sue azioni abbiano un’appropriata durata.

• Le azioni del farmaco sull’organismo sono definite processi farmacodinamici.
• Le azioni dell’organismo sul farmaco sono definite processi di farmacocinetica.

Farmacodinamica

I farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le proprietà biochimiche e biofisiche.

Tipi di interazioni farmaco-recettore

a) I farmaci agonisti si legano e attivano il recettore che determina l’effetto, per esempio l’apertura di un canale ionico; i farmaci antagonisti legandosi al recettore impediscono il legame di altre molecole, riducendo l’azione dei farmaci agonisti.

b) Agonisti che inibiscono le loro molecole leganti ed agonisti parziali: alcuni farmaci si comportano da agonisti, in quanto essi inibiscono le molecole che interrompono l’attività di un agonista endogeno.

Durata d’azione dei farmaci

La cessazione dell’azione di un farmaco a livello recettoriale è il risultato di diversi processi; in alcuni casi il farmaco permane finché occupa il recettore oppure l’effetto può persistere fino a che il complesso farmaco-recettore non viene distrutto.

Recettori e siti inattivi di legame

Per essere un recettore, la molecola deve essere selettiva nei confronti dei ligandi e deve modificare la sua funzione subito dopo l’instaurarsi del legame in modo tale che la funzionalità del sistema biologico possa essere modificata. I recettori sono divenuti il centro delle ricerche sugli effetti dei farmaci e sul loro meccanismo d’azione e sembra siano costituiti da proteine regolatrici.

I recettori determinano in gran parte le relazioni quantitative tra dose ed effetto, in quanto l’affinità con cui il recettore si lega al farmaco determina la concentrazione di farmaco richiesta per formare i complessi farmaco-recettore.

I recettori sono responsabili della selettività dell’azione farmacologica in quanto la struttura e la carica elettrica di un farmaco determinano il legame con il recettore. I recettori mediano l’azione degli antagonisti farmacologici; l’effetto di un antagonista puro in un paziente è determinato dal fatto che esso previene il legame con il recettore dell’agonista e ne blocca le azioni biologiche.

Relazione tra concentrazione di farmaco e risposta

Nell’ambito delle basse dosi, le risposte di un farmaco aumentano in proporzione diretta alla dose, ma con il crescere delle dosi, l’incremento di risposta si attenua fino a raggiungere delle dosi dove non vi è risposta. Questa relazione è descritta da una curva iperbolica, la cui rappresentazione grafica migliora se si diagramma l’effetto del farmaco verso il logaritmo della dose rendendo così la curva un sigmoide e rendendo più agevole il confronto con diverse curve.

Il mutamento conformazionale che avviene nel momento in cui si verifica un legame con il recettore è solo la prima tappa per avere una risposta farmacologica completa. L’accoppiamento, cioè il processo tra occupazione dei recettori e il processo di trasduzione, è parzialmente determinato dall’iniziale variazione conformazionale del recettore, che sarà totale in caso di agonisti totali. Un’altra efficienza si interpreta con i recettori di riserva quando il massimo della risposta farmacologica può essere ottenuto con concentrazioni di farmaco insufficienti ad occupare tutti i recettori disponibili.

Antagonisti competitivi ed irreversibili

Gli antagonisti recettoriali agiscono legandosi al recettore senza però attivarlo; generalmente gli effetti degli antagonisti derivano dal prevenire il legame con l’agonista. Essi si suddividono in due classi a seconda se competano o meno con il legame dell’agonista. L'antagonismo è detto di tipo competitivo perché l'antagonista compete per lo stesso recettore con la sostanza agonista. Entrambe le sostanze si possono legare allo stesso recettore ed è proprio per questo che si crea una sorta di competizione tra le due. Se in questa competizione prevale la funzione dell'antagonista, quest'ultimo impedirà la risposta biologica della cellula perché va ad occupare il recettore all'agonista. Il legame dell'antagonista al recettore è un legame reversibile, che può essere rotto aumentando la sola quantità dell'agonista. Possiamo dire che in base alla concentrazione delle due sostanze prevarrà la sostanza maggiore.

Nel caso di antagonismo di tipo non competitivo le sostanze antagoniste si vanno sempre a legare al recettore, però il legame è di tipo covalente, quindi irreversibile. Ciò vuol dire che una volta che la sostanza si lega covalentemente al recettore non la si può più staccare dal sito di legame, nemmeno con l'aumento della sostanza agonista. Il farmaco che va a bloccare il recettore è dotato di ottima affinità con il recettore, ma non possiede attività intrinseca.

L’antagonismo chimico (antidotismo) non coinvolge alcun recettore, un farmaco può antagonizzare le azioni di un altro farmaco inattivandolo. L’antagonismo fisiologico detto anche "funzionale", consiste nel fatto che il suo effetto è contrario a quello di un'altra sostanza, non per azione sugli stessi recettori, ma per azione sulla funzione controllata.

Agonisti parziali e totali

Gli agonisti possono essere suddivisi in due classi in base alla risposta farmacologica massima che si verifica quando tutti i recettori sono occupati: agonisti totali e parziali, caratterizzati i secondi dalla capacità di produrre, con occupazione recettoriale completa, una risposta massima inferiore a quella dei primi. Questa differenza non è dovuta ad una ridotta affinità nel legame recettoriale, in quanto questi farmaci competono con alta affinità per l’occupazione dei recettori.

Meccanismi di trasduzione del segnale e azione farmacologica

Il segnale transmembrana è realizzato attraverso pochi meccanismi. Gruppi di proteine comprendono recettori extracellulari, intracellulari, enzimi che generano ed amplificano la trasduzione post-recettoriale sintetizzando un’altra molecola circolatoria: il secondo messaggero. I meccanismi di trasduzione sono essenzialmente cinque:

• Recettori intracellulari per agenti liposolubili: diversi segnali biologici sono liposolubili e sono capaci, quindi, di attraversare la membrana plasmatica e agire su sostanze recettive intracellulari. I recettori per i corticosteroidi, ormoni sessuali, vitamina D, ormone tiroideo, stimolano la trascrizione dei geni del nucleo attraverso il legame con particolari sequenze di DNA.
• Enzimi transmembrana regolati da ligandi: sono recettori che presentano un dominio extracellulare che lega l’ormone e uno citoplasmatico costituito da una proteinachinasi a tirosina o serina; in questo tipo di recettori i due domini sono in comunicazione da un segmento che oltrepassa il doppio strato fosfolipidico.
• Recettori per le citochine: gruppo eterogeneo di ligandi peptidici con un meccanismo d’azione simile ai precedenti, ma l’attività tirosinchinasica non è intrinseca della molecola recettoriale.
• Canali ionici regolati da ligandi: molti farmaci agiscono mimando o bloccando le azioni di ligandi endogeni che regolano il flusso di ioni attraverso i loro canali. Essi comprendono acetilcolina, amminoacidi eccitatori, ecc. tutti questi agenti sono trasmettitori sinaptici che trasmettono il loro segnale attraverso la membrana plasmatica incrementando la conduttanza trasmembrana dello ione relativo e quindi alterando il potenziale elettrico.
• Molti ligandi extracellulari agiscono aumentando la concentrazione di secondi messaggeri; questo è un sistema di trasmissione costituito da tre componenti tra cui il ligando extracellulare che viene riconosciuto da un recettore di membrana, che attiva a sua volta una proteina G localizzata sul lato citoplasmatico; quest’ultima attivata permette la modificazione dell’attività di un effettore, un enzima o un canale ionico, che determina una variazione di concentrazione di un secondo messaggero intracellulare. Questi recettori accoppiati a proteine G sono strutturalmente collegati tra loro e vengono definiti come ‘recettori a serpentina’.

Relazione tra dose di farmaco e risposta clinica

La scelta di un determinato farmaco avviene in base al dosaggio che porterà a un massimo beneficio e minima tossicità. Le interazioni tra farmaco e recettore sono alla base della dose e della risposta del paziente. Per poter scegliere tra i diversi farmaci il medico deve conoscere la potenza farmacologica, che dipende in parte dall’affinità dei recettori nel legare il farmaco e in parte dall’efficienza con cui l’interazione farmaco-recettore è accoppiata alla risposta, si riferisce quindi alla concentrazione (EC₅₀) o dalla dose (ED₅₀) del farmaco necessaria a produrre una risposta del 50% di quella massima. Deve, inoltre, conoscere anche l’efficacia massima di un farmaco che dipende non solo dalla sua potenza, ma dalla capacità di raggiungere i relativi recettori. Essa può essere determinata dal modo di interagire del farmaco con il recettore o dalle caratteristiche del sistema recettore-effettore in gioco.

Gli individui possono presentare considerevoli variazioni nel modo di rispondere ai farmaci, si possono verificare delle risposte insolite o idiosincratiche in genere dovute a differenze genetiche nel metabolismo del farmaco; un paziente può manifestare iperattività e avrà un’intensità di effetto che potrà...