Farmaci SNA

INTRODUZIONE ALLA FARMACOLOGIA DEL SNA

trasmissione chimica

Nel sistema nervoso la dell'informazione nervosa è operata da

neurotrasmettitori

sostanze che vengono chiamate e che sono riversati negli spazi sinaptici

e si legano ad un recettore specifico della cellula post-sinaptica attivandola o inibendola.

farmaci che riproducono o bloccano l’azione dei neurotrasmettitori

Utilizzando

è possibile modificare in maniera selettiva molte funzioni autonome.

ANATOMIA DEL SNA

Il SNA origina dai nuclei del SNC

che emettono fibre pregangliari

efferenti che terminano nei gangli

motori. ortosimpatico

Il sistema ha i suoi

midollo spinale

nuclei a livello del

toracico e lombare

(SNA “toracolombare”) e le fibre

nervi

pregangliari attraversano i

spinali toracici e lombari , :

sono più fibre pregangliari

• brevi che terminano nei

catene

gangli delle

paravertebrali

ci sono alcune fibre gangliari

• lunghe che terminano nei

gangli prevertebrali

(superficie ventrale aorta)

da tali gangli si dipartono le fibre postgangliari che arrivano ai loro bersagli.

parasimpatico craniale sacrale

Il sistema ha nuclei a livello e , e le sue fibre pregangliari

nervi cranici III, VII, IX e X III e IV radice spinale sacrale

viaggiano assieme ai , e la

per raggiungere: cellule gangliari diffuse

soprattutto nella parete degli organi innervati

• gangli

ma anche posti nelle immediate vicinanze dell'organo bersaglio

•

sistema nervoso enterico

Il , è una rete di neuroni localizzata nella parete del tratto GI

(Plesso sottomucoso di Meissner e mioenterico di Auerbach).

Riceve:

fibre pregangliari del parasimpatico

• fibre dell'ortosimpatico

• che inviano impulsi motori modulatori (il SNE funziona in modo semi-autonomo)

• fibre sensoriali del lume intestinale

• , con informazioni chimiche e meccaniche

ed integra tutte le informazioni inviando informazioni sensitive al SNC e controllando:

motilità intestinale

muscolatura liscia intestinale ( )

• secrezione intestinale

cellule secretorie mucosa intestinale ( )

•

Morfologia della sinapsi autonoma (differenze con sinapsi classica)

SINAPSI CLASSICA SINAPSI AUTONOMA

(Interneuronale, Neuromuscolare)

La fibra nervosa termina con piccoli Le fibre postgangliari termina con

Bottoni sinaptici Catene di varicosità

ristretta larghe

Fessura sinaptica (sinapsi compatta) Fessure sinaptiche sono più

Effetti con latenza di insorgenza più lunga,

rapidi localizzati:

Effetti e prodotti dall'attivazione di molte cellule

liberazione di neurotrasmettitore in maggiori Azione lenta e delocalizzata

effettrici ( ):

quantità e su un'area minore liberazione di neurotrasmettitore in minori

quantità e su un'area maggiore

NEUROTRASMETTITORI DEL SNA:

Tutte le fibre pregangliari acetilcolina

utilizzano (Ach) come mediatore,

• indifferentemente dal fatto di appartenere al sistema simpatico o parasimpatico

maggior parte delle fibre postgangliari parasimpatiche alcune

La , e

• simpatiche colinergiche

, sono .

maggior parte delle fibre postgangliari ortosimpatiche

La utilizzano

• noradrenalina dopamina

, ma alcune di esse utilizzano anche .

Fibre colinergiche (Acetilcolina):

Tutte le fibre pregangliari autonome

• Fibre motrici somatiche

• (Quasi tutte le fibre efferenti che partono dal SNC)

• Maggior parte delle fibre postgangliari parasimpatiche

• Alcune fibre postgangliari simpatiche

•

Fibre noradrenergiche (Noradrenalina):

Maggior parte delle fibre postgangliari simpatiche

• Cellule della midollare surrenalica (embriologicamente analoghe a fibre postgangliari

• simpatiche)

La maggior parte dei nervi autonomi rilascia contemporaneamente:

Neutrotrasmettitori primari

• Cotrasmettitori

•

Il “ciclo vitale” di questi neurotrasmettitori è scandito da diversi passi:

sintesi

• deposito nei siti di accumulo

• rilascio, che provoca l’ attivazione recettoriale

• termine dell’azione

•

Su ognuno dei diversi livelli è possibile agire farmacologicamente per modificare la funzione

neurotrasmettitoriale.

TRASMISSIONE COLINERGICA SNAPs:

synaptosome-

associated proteins

VMPs:

vesicle-associated

membrane proteins

L’immagine mostra il “ciclo vitale” dell’acetilcolina e la trasmissione colinergica:

Sintesi dell’Acetilcolina nel citoplasma mediante Colina acetiltransferasi a partire da:

• Acetil-CoA sintetizzata nei mitocondri

• Colina captata dal liquido extracellulare da parte di un simporto chiamato

• Emicolinio

Trasportatore della colina Na-dipendente (bloccato dall’ )

L’Acetilcolina viene trasportata dal citoplasma nelle vescicole da un antiporto con H+

• Vesamicolo

chiamato Trasportatore associato alle vescicole (bloccato dal )

Le vescicole sintetizzate nel corpo neuronale sono trasportate nella terminazione

• neuronale mediante Trasporto assonale.

A livello della terminazione neuronale sono presenti due tipi di vescicole:

• Piccole vescicole chiare contenenti Acetilcolina

•

(1000/50000 molecole per vescicola):

legate alla superficie interna della membrana terminale mediante

• SNARE

l'interazione di proteine

più numerose

• sono presenti al loro interno anche: peptidi, ATP e proteoglicani

•

Grandi vescicole dense contenenti Cotrasmettitori :

• più lontane dalla superficie interna della membrana terminale

• meno numerose

• vescicole VAMP (v-SNARE Sinaptobrevina

Le piccole contengono , come la )

• proteine di membrana associate alle vescicole, che hanno la funzione di allineare le

membrana terminale

vescicole ai siti di rilascio della superficie interna della che

SNAP (t-SNARE, come la Sintaxina e la SNAP-25)

contengono , proteine

associate al sinaptosoma nervoso. Canali del Ca voltaggio-

Il rilascio avviene con meccanismo calcio-dipendente (

• dipendenti ) che si attiva all'arrivo del potenziale d'azione a livello della terminazione

pre-sinaptica, grazie all'interazione delle proteine VAMP e SNAP che indirizzano la

vescicola alla fusione con la membrana plasmatica.

tossina botulinica

Questo processo viene inibito dalla , che cliva due aminoacidi da

una o più proteine coinvolte nella fusione. Colinocettori

L'Acetilcolina liberata nello spazio sinaptico interagisce con i della

• Acetilcolinesterasi

membrana post-sinaptica e successivamente viene scissa dall' in

Colina e Acetato (Emivita dell'Acetilcolina breve, frazioni di secondo).

L'Acetilcolinesterasi è presente a livello della membrana post-sinaptica e della glia.

TRASMISSIONE ADRENERGICA: 1: Uptake 1

of norepinephrine

2: Uptake 2

of norepinephrine

L’immagine mostra il “ciclo vitale” della noradrenalina e la trasmissione

noradrenerica: La sintesi dei neurotrasmettitori catecolaminergici è più complessa di

quella dell'Acetilcolina in quanto in base alla sede può dare diversi prodotti finali:

Noradrenalina nella maggior parte dei neuroni simpatici postgangliari

• Adrenalina nella midollare surrenalica

• Dopamina nei neuroni dopaminergici

• Tyrosine (molecola precursore) is transported into the noradrenergic ending or

• varicosity by a sodium-dependent carrier

Tyrosine is converted to dopamine, which is transported into the vesicle by a carrier

• VMAT

( ) that transports also norepinephrine and other amines into these granules.

La conversione della Tirosina in Dopa è una tappa limitante la velocità di sintesi

• Metirosina

dei neurotrasmettitori catecolaminergici e può essere inibita dalla ,

un analogo della Tirosina. Reserpina

Il trasportatore VMAT può essere inibito dalla con conseguente

• depauperimento dei granuli di deposito

Dopamine is converted to NE in the vesicle by dopamine-hydroxylase.

• Release of transmitter occurs when an action potential opens voltage-sensitive calcium

• channels and increases intracellular calcium. Fusion of vesicles with the surface

membrane results in expulsion of norepinephrine and cotransmitters.

Release can be: Guanethidine Bretylium

blocked by drugs such as and .

• Tiramina Amfetamine Efedrina Simpaticomimetici

improved by , ed ( )

•

After release, norepinephrine diffuses out of the cleft or is transported into:

• NET

the cytoplasm of the terminal by carrier called (Trasportatore della

• Cocaine Tricyclic antidepressants

Noradrenalina) (Uptake 1), blocked by , )

the postjunctional cell (Uptake 2)

•

Altri trasportatori della ricaptazione dei neutrotrasmettitori sono:

DAT

: ricaptazione di dopamina

• SERT

: ricaptazione di serotonina (anch'esso bersaglio molecolare di alcuni

• antidepressivi)

Fine della trasmissione noradrenergica:

• Diffusione semplice dal sito recettoriale al plasma (Metabolismo epatico)

• Ricaptazione da parte del NET

• =

BIOSYNTHESIS OF CATECHOLAMINES

COTRASMETTITORI

All'interno delle vescicole, oltre al neurotrasmettitore principale, sono presenti anche

cotrasmettitori, molecole che hanno la funzione di:

modulare gli effetti del neurotrasmettitore principale

• regolare la trasmissione (più lenta o più veloce)

• partecipare all'inibizione a feedback

•

Sono sostanze neurotrasmettitrici molto importanti nei

tessuti effettori autonomi non-colinergici non-adrenergici (NANC) come

il tratto GI (SNE), le vie aeree e la vescica, e agiscono come potenti agonisti a livello dei

tessuti effettori autonomi.

Alcuni esempi:

ATP, Encefaline, VIP, Serotonina, Neuropeptide Y, Sostanza P, Neuroteinsina, Somatostatina,

Colecistochinina

RECETTORI DEL SNA

I recettori del SNA vengono detti:

Adrenergici: legano le catecolamine (adrenalina, noradrenalina, dopamina):

• Alpha

• Beta

• Dopaminergici

•

Colinergici : legano l’acetilcolina:

• Muscarinici (dal nome degli alcaloidi agonisti usati

• Nicotinici originariamente per la loro identificazione)

•

RECETTORI COLINERGICI

Sono recettori di membrana accoppiati a:

Proteine G (Recettore metabotropico) muscarinici

: Colinocettori

• Canali ionici (Recettore ionotropico): Colinocettori nicotinici

•

RECETTORI MUSCARINICI

Sono costituiti da 7 domini transmembrana

Vi sono 5 tipi distinti di recettori muscarinici.

M1 neuronali

I recettori (" "): effetti eccitatori (riduzione della conduttanza K)

• SNC

• Neuroni periferici

• Cellule parietali dello stomaco: aumento della secrezione gastrica conseguente a

• stimolazione vagale.

M2 cardiaci

I recettori (" "): inibitori (aumento della conduttanza K)

• Cuore: inibizione vagale del cuore

• Terminazioni presinaptiche di neuroni periferici e centrali.

• M3 ghiandolari muscolatura liscia

I recettori (" , "): eccitatori

• Stimolazione della secrezione ghiandolare

• Contrazione della muscolatura liscia dei visceri.

• M4 M5 SNC

I recettori e sono confinati prevalentemente nel , e il loro ruolo

• funzionale non è stato ancora chiarito completamente.

dispari ciclo dei

I membri designati con numero (M1, M3 e M5) agiscono tramite il

fosfoinositoli (PI) con secondi messaggeri il Diacilglicerolo l'Inositolo trifosfato,

pari inibendo l'adenilato

mentre quelli contraddistinti da numero (M2 e M4) agiscono

ciclasi e riducendo pertanto le concentrazioni intracellulari di cAMP.

RECETTORI NICOTINICI

Sono costituiti da un polipeptide transmembrana di 5 subunità che forma un canale ionico

selettivo. Si suddividono in: neuronale N

Recettori nicotinici di tipo :

• N

gangliari

I recettori : gangli

• simpatici e parasimpatici:

Gangli autonomi

• Cellule secretorie della

• midollare del surrene

SNC

I recettori del

• muscolare N

Recettori nicotici di tipo :

• M

placca neuromuscolare delle fibre

motrici somatiche

Viene permesso il flusso di:

Na, ma anche di Ca in entrata

• K in uscita

•

REGOLAZIONE DEL SNA

Si basa soprattutto sul meccanismo di feedback negativo e si suddivide in:

Regolazione centrale

• Regolazione periferica

•

REGOLAZIONE CENTRALE SNA sistema endocrino

A livello del mesencefalo e del bulbo il è integrato con il .

• interazioni tra

A livello del tronco encefalico e del midollo spinale vi sono numerose

• il sistema simpatico ed il sistema parasimpatico :

le fibre sensitive del sistema parasimpatico esercitano un controllo riflesso sull'attività

motoria del sistema simpatico a livello di:

barocettori carotidei/aortici: riflessi vegetativi che controllano la P arteriosa.

• parete vescicale

• parete intestinale

•

REGOLAZIONE PERIFERICA

Regolazione pre-sinaptica

• Regolazione post-sinaptica

•

REGOLAZIONE PRE-SINPATICA

La presenza di recettori a livello della membrana pre-sinaptica riduce il rilascio del

Meccanismo di retroinibizione pre-sinaptica

neurotrasmettitore principale ( ).

recettori pre-sinaptici

Questi possono essere:

Autorecettori : in genere sono inibitori (ma possono essere anche facilitatori) e

• rispondono ai neurotrasmettitori rilasciati dalle terminazioni nervose riducendone il

rilascio a livello del terminale presinaptico.

In sintesi: la liberazione stessa del neurotrasmettitore può agire come fattore di

regolazione della attività sinaptica .

- α2

Es: Recettori (Inibitorio su Noradrenalina)

- β

Recettori (Facilitatorio su Noradrenalina)

Eterorecettori : legano una serie di sostanze che possono provenire da terminazioni

• nervose che contraggono sinapsi con il bersaglio e hanno con effetti simili ai

precedenti.

Es: A livello del miocardio alcune fibre vagali fanno sinapsi con terminazioni

simpatiche

REGOLAZIONE POST-SINPATICA

A livello post-sinaptico i fenomeni regolatori fanno capo invece ai meccanismi di:

trasmissione sinaptica

Modulazione da parte della :

• Upregolazione downregolazione

e

• Desensibilizzazione recettoriale

• altri fenomeni

Modulazione da parte di

•

I meccanismi di upregulation e downregulation, ovvero di aumento e riduzione del numero

dei recettori, avvengono in risposta ad una diminuita e ridotta attivazione dei recettori

rispettivamente.

Downregulation :

l’internalizzazione mediata da ligando che riguarda i recettori ad attività tirosin-chinasica,

Upregulation

:

Supersensibilità da denervazione del tessuto verso gli attivatori di quel tipo di

• recettore. La denervazione chirurgica causa l'upregulation dei recettori colinergici

nicotinici su tutta la superficie della fibra muscolare (non solo a livello della placca

motrice). Reserpina

Dopo la somministrazione prolungata di (che depaupera i depositi di

• Noradrenalina) causa una mancata attivazione dei recettori post-sinaptici della

muscolatura liscia e cardiaca con conseguente aumento della sensibilità.

desensibilizzazione

La è spesso il risultato di effetti attivati dal legame ligando-recettore

oppure da altri trasmettitori che agiscono sul post-sinaptico.

Ad esempio nelle cellule post-gangliari:

in seguito all'interazione ligando-recettore (Recettore colinergico nicotinico) si

1. Potenziale post-sinaptico eccitatorio EPSP

sviluppa un ( ) rapido che evoca un

Potenziale d'azione (Spike)

Potenziale post-sinaptico inibitorio IPSP

seguito da un ( ) iperpolarizzante, e quindi

2. desensibilizzante, lento ma di più lunga durata (apertura dei canali K da parte dei

recettori muscarinici M2 con possibile partecipazione dell'attivazione dopaminergica)

L'IPSP a sua volta è seguito da un piccolo Potenziale post-sinaptico eccitatorio lento

3. Slow EPSP

( ) (chiusura dei canali K da parte dei recettori muscarinici M1)

Late, slow EPSP

e infine un EPSP tardivo molto lento ( ) evocato da peptidi rilasciati

4. da altre fibre.

I potenziali lenti hanno la funzione di modulare la capacità della cellula post-sinaptica a

rispondere ad una successiva attività nervosa presinaptica eccitatoria.

FARMACI BLOCCANTI RECETTORI COLINERGICI

Come gli agonisti, anche gli antagonisti colinergici vengono suddivisi in:

Nicotinici

: comprendono

• Bloccanti gangliari

• Bloccanti della giunzione neuromuscolare

•

Muscarinici : alcuni farmaci nell’ambito dei muscarinici possono avere una selettività

• ancor più spiccata agendo solo su un tipo di recettore muscarinico, ovvero:

M1

: SNC e neuroni postgangliari simpatici

• M2

: miocardio, muscolo liscio e alcuni siti neuronali

• M3

: cellule ghiandolari e muscolatura liscia

• M4 M5

ed : sono meno importanti e sembra che la loro azione sia più rilevante a

• livello del SNC piuttosto che nei tessuti periferici.

ANTAGONISTI MUSCARINICI

parasimpaticolitici

Questi farmaci vengono a volte chiamati , poiché dovrebbero dare effetti

provocati dal blocco della trasmissione parasimpatica, ma poiché alcuni effetti non sono

prevedibili è preferibile la definizione

Antimuscarinici

di .

Atropina

L’ è il prototipo degli

Antimuscarinici, ma vi sono anche:

alcaloidi naturali analoghi

• come la Scopolamina

composti antimuscarinici

• (semi)sintetici.

ATROPINA (Iosciamina)

alcaloide estere dell'Acido tropico

E' un gruppo amminico terziario

contenente un