Farmaci SNA

REGOLAZIONE DEL SNA

Si basa soprattutto sul meccanismo di feedback negativo e si suddivide in:

Regolazione centrale

• Regolazione periferica

•

REGOLAZIONE CENTRALE SNA sistema endocrino

A livello del mesencefalo e del bulbo il è integrato con il .

• interazioni tra

A livello del tronco encefalico e del midollo spinale vi sono numerose

• il sistema simpatico ed il sistema parasimpatico :

le fibre sensitive del sistema parasimpatico esercitano un controllo riflesso sull'attività

motoria del sistema simpatico a livello di:

barocettori carotidei/aortici: riflessi vegetativi che controllano la P arteriosa.

• parete vescicale

• parete intestinale

•

REGOLAZIONE PERIFERICA

Regolazione pre-sinaptica

• Regolazione post-sinaptica

•

REGOLAZIONE PRE-SINPATICA

La presenza di recettori a livello della membrana pre-sinaptica riduce il rilascio del

Meccanismo di retroinibizione pre-sinaptica

neurotrasmettitore principale ( ).

recettori pre-sinaptici

Questi possono essere:

Autorecettori : in genere sono inibitori (ma possono essere anche facilitatori) e

• rispondono ai neurotrasmettitori rilasciati dalle terminazioni nervose riducendone il

rilascio a livello del terminale presinaptico.

In sintesi: la liberazione stessa del neurotrasmettitore può agire come fattore di

regolazione della attività sinaptica .

- α2

Es: Recettori (Inibitorio su Noradrenalina)

- β

Recettori (Facilitatorio su Noradrenalina)

Eterorecettori : legano una serie di sostanze che possono provenire da terminazioni

• nervose che contraggono sinapsi con il bersaglio e hanno con effetti simili ai

precedenti.

Es: A livello del miocardio alcune fibre vagali fanno sinapsi con terminazioni

simpatiche

REGOLAZIONE POST-SINPATICA

A livello post-sinaptico i fenomeni regolatori fanno capo invece ai meccanismi di:

trasmissione sinaptica

Modulazione da parte della :

• Upregolazione downregolazione

e

• Desensibilizzazione recettoriale

• altri fenomeni

Modulazione da parte di

•

I meccanismi di upregulation e downregulation, ovvero di aumento e riduzione del numero

dei recettori, avvengono in risposta ad una diminuita e ridotta attivazione dei recettori

rispettivamente.

Downregulation :

l’internalizzazione mediata da ligando che riguarda i recettori ad attività tirosin-chinasica,

Upregulation

:

Supersensibilità da denervazione del tessuto verso gli attivatori di quel tipo di

• recettore. La denervazione chirurgica causa l'upregulation dei recettori colinergici

nicotinici su tutta la superficie della fibra muscolare (non solo a livello della placca

motrice). Reserpina

Dopo la somministrazione prolungata di (che depaupera i depositi di

• Noradrenalina) causa una mancata attivazione dei recettori post-sinaptici della

muscolatura liscia e cardiaca con conseguente aumento della sensibilità.

desensibilizzazione

La è spesso il risultato di effetti attivati dal legame ligando-recettore

oppure da altri trasmettitori che agiscono sul post-sinaptico.

Ad esempio nelle cellule post-gangliari:

in seguito all'interazione ligando-recettore (Recettore colinergico nicotinico) si

1. Potenziale post-sinaptico eccitatorio EPSP

sviluppa un ( ) rapido che evoca un

Potenziale d'azione (Spike)

Potenziale post-sinaptico inibitorio IPSP

seguito da un ( ) iperpolarizzante, e quindi

2. desensibilizzante, lento ma di più lunga durata (apertura dei canali K da parte dei

recettori muscarinici M2 con possibile partecipazione dell'attivazione dopaminergica)

L'IPSP a sua volta è seguito da un piccolo Potenziale post-sinaptico eccitatorio lento

3. Slow EPSP

( ) (chiusura dei canali K da parte dei recettori muscarinici M1)

Late, slow EPSP

e infine un EPSP tardivo molto lento ( ) evocato da peptidi rilasciati

4. da altre fibre.

I potenziali lenti hanno la funzione di modulare la capacità della cellula post-sinaptica a

rispondere ad una successiva attività nervosa presinaptica eccitatoria.

FARMACI BLOCCANTI RECETTORI COLINERGICI

Come gli agonisti, anche gli antagonisti colinergici vengono suddivisi in:

Nicotinici

: comprendono

• Bloccanti gangliari

• Bloccanti della giunzione neuromuscolare

•

Muscarinici : alcuni farmaci nell’ambito dei muscarinici possono avere una selettività

• ancor più spiccata agendo solo su un tipo di recettore muscarinico, ovvero:

M1

: SNC e neuroni postgangliari simpatici

• M2

: miocardio, muscolo liscio e alcuni siti neuronali

• M3

: cellule ghiandolari e muscolatura liscia

• M4 M5

ed : sono meno importanti e sembra che la loro azione sia più rilevante a

• livello del SNC piuttosto che nei tessuti periferici.

ANTAGONISTI MUSCARINICI

parasimpaticolitici

Questi farmaci vengono a volte chiamati , poiché dovrebbero dare effetti

provocati dal blocco della trasmissione parasimpatica, ma poiché alcuni effetti non sono

prevedibili è preferibile la definizione

Antimuscarinici

di .

Atropina

L’ è il prototipo degli

Antimuscarinici, ma vi sono anche:

alcaloidi naturali analoghi

• come la Scopolamina

composti antimuscarinici

• (semi)sintetici.

ATROPINA (Iosciamina)

alcaloide estere dell'Acido tropico

E' un gruppo amminico terziario

contenente un ,

Atropa belladonna

che si trova nelle piante

e Datura stramonium.

Questa molecola è più attiva sotto forma di

stereoisomero l(-) , essendo 100 volte più

efficace rispetto alla forma d(+).

COMPOSTI ANTIMUSCARINICI

SINTETICI

Composti terziari

• Compositi quaternari: minore effetto

• sul SNC

NOTA:

Antistaminici Antipsicotici

Molti , e

Antidepressivi hanno strutture simili ai

composti antimuscarinici e pertanto

presentano effetti antimuscarinici.

ASSORBIMENTO terziari ben assorbiti

Gli alcaloidi naturali ed i farmaci sintetici sono attraverso

• intestino congiuntiva cute

, e (possibile somministrazione transdermica - cerotto).

I farmaci quaternari invece vengono assorbiti solamente per il 10-30% dopo

• somministrazione orale.

DISTRIBUZIONE

quaternari non SNC

I composti giungono in concentrazione significativa il e quindi

• sono relativamente privi di effetti collaterali.

terziari

I composti (come atropina e scopolamina, quest’ultima in misura maggiore)

• SNC limitare la dose massima tollerata

raggiungono rapidamente il e questo può a

causa degli effetti collaterali.

METABOLISMO ED ELIMINAZIONE

L’atropina viene eliminata in due fasi:

Fase rapida con t1/2 fase di 2h

• Fase lenta con t1/2 di 13h

• urine

Il 50% della dose viene eliminata immodificata attraversi le mentre la restante parte

subisce idrolisi e coniugazione.

effetti dei farmaci antimuscarini svaniscono rapidamente in tutti i tessuti tranne che

Gli

nell’occhio , dove gli effetti su iride e muscoli ciliari possono durare anche per 72h.

FARMACODINAMICA

L’atropina e gli altri antagonisti muscarinici agiscono impedendo reversibilmente il legame:

dell’acetilcolina al recettore muscarinico. In passato venivano considerati dei composti che

avevano il solo effetto di occupare il sito recettoriale inibendo il legame del ligando endogeno

mentre evidenze recenti sembrano indicare che i recettori muscarinici siano costitutivamente

agonisti inversi

attivi e che i farmaci che bloccano le azioni dell’acetilcolina siano che

spostano l’ equilibrio verso lo stato inattivo del recettore.

SELETTIVITA'

Atropina

L’ è selettiva per i

recettori muscarinici ma

non mostra selettività per

i sottotipi di recettori muscarinici.

farmaci antimuscarinici

Gli altri

(mostrati nella tabella a lato)

mostrano:

minore selettività riguardo

• ai recettori non muscarinici

predilezione per determinate

• sottocategorie di recettori .

EFFETTI DEI FARMACI ANTIMUSCARINICI

SNC : stimolante

Effetto :

• Atropina: soprattutto sui centri midollari parasimpatici

• Scopolamina: a dosi tossiche causa allucinazioni e coma

• sedativo

Effetto sul cervello: la scopalamina può provocare amnesia anche alle dosi

• raccomandate nei soggetti sensibili

tremore parkinsoniano

Il può essere trattato con i farmaci antimuscarinici poiché

• neutralizza l’eccesso relativo di acetilcolina derivato dall’assenza di produzione

endogena di dopamina.

Occhio : A livello oculare gli antimuscarinici inducono:

Midriasi (dilatazione della pupilla a causa della prevalenza del sistema simpatico

• sull’attivazione del costrittore della pupilla dopo somministrazione del farmaco)

Cicloplegia , ovvero paralisi del muscolo ciliare, che rende impossibile il processo

• dell’accomodazione (quindi impossibilità di mettere a fuoco per vedere da vicino)

Riduzione della secrezione lacrimale (Occhi sabbiosi)

•

Sistema cardiovascolare :

Tachicardia : inibizione dell’attività vagale sul NSA. A dosi minori si può avere

• un’iniziale bradicardia a causa del blocco dei recettori muscarinici presinaptici M1

presenti sulle fibre vagali postgangliari, che limitano il rilascio di acetilcolina a livello

del NSA, seguita comunque dalla tachicardia.

Aumento della conduzione del NAV con riduzione dell'intervallo PR

• Blocco recettori muscarinici della muscolatura atriale (Importante nel flutter e nella

• fibrillazione atriale). I ventricoli sono poco influenzati in quanto presentano un controllo

muscarinico minore

Blocco della vasodilatazione del letto vascolare:

• coronarico (Fibre parasimpatiche)

• della muscolatura scheletrica (Fibre simpatiche colinergiche)

•

L’effetto sulla pressione arteriosa è limitato (anche perché i ventricoli NON sono

• dotati di molti recettori muscarinici)

Sistema respiratorio :

Broncodilatazione

• Riduzione delle secrezioni tracheobrtonchiali .

•

Per questo motivo gli antimuscarinici vengono prima della somministrazione di anestetici

inalatori irritanti per ridurre l’accumulo di secrezioni tracheali.

Tratto gastrointestinale :

I farmaci antimuscarinici sono utili nel controllo delle secrezioni e della motilità intestinale,

anche se non è possibile inibire completamente la funzione GI in quanto l'apparato intestinale è

dotato di un sistema nervoso proprio.

diminuiscono la motilità intestinale

Gli antimuscarinici , con conseguente

• allungamento del tempo