Farmaci SNA

STIMOLANTI COLINERGICI

E INIBITORI DELLA COLINESTERASI

Farmaci colinomimetici

I farmaci che mimano l'Acetilcolina ( ) si suddividono in:

Stimolanti dei recettori dell'acetilcolina :

• ad azione diretta

agiscono legandosi direttamente (vengono infatti detti ) ai recettori

nicotinici o muscarinici con loro successiva stimolazione

Inibitori della colinesterasi :

• ad azione indiretta

agiscono indirettamente (sono infatti detti ) bloccando

reversibilmente irreversibilmente

o l’azione dell’acetilcolinesterasi e aumentando

quindi l’emivita dell’Ach fisiologicamente prodotta (amplificazione dell'ACh

endogena)

FARMACI DIRETTI

Classificazione in base a:

Struttura chimica:

• Esteri della colina (Acetilcolina)

• Alcaloidi (Muscarina e Nicotina)

•

Azione:

• Non selettiva (+): su entrambi i recettori colinergici, producendo effetti

• sistemici di grande portata.

Selettiva: evitando o minimizzando quindi gli effetti indesiderati.

•

ESTERI DELLA COLINA

Acetilcolina

• Metacolina

• Caracolo

• Betanecolo

• gruppo amminico quaternario

Idrofili : contengono un

• perennemente ionizzato per la presenza del quarto azoto +.

Siccome sono relativamente insolubili nei lipidi:

sono scarsamente assorbiti

• raggiungono il SNC in quantità trascurabile

•

Idrolizzati dal tratto GI: meno attivi per via orale

• Diversa suscettibilità alla colinesterasi:

• 1. Acetilcolina: rapida idrolisi

2. Metacolina: media resistenza all’idrolisi

3. Carbacolo, betanecolo e A. carbammico:

elevata resistenza all’idrolisi

Maggiore è la resistenza alla colinesterasi

e minore è la dose e maggiore è la durata degli effetti

Il gruppo metilico di Metacoina e Betanecolo

• riduce la potenza dei farmaci nei confronti dei

recettori nicotinici

TABELLA RIASSUNTIVA:

ALCALOIDI

Si classificano in:

Ammine terziarie :

• Nicotina

• Pilocarpina

• Loelina

•

Sono più facilmente assorbite nel tratto GI

Escrezione accelerata acidificando

le urine con Cloruro di ammonio

Ammonio quaternario Muscarina

:

• Viene assorbita meno facilmente

Escrezione soprattutto renale

MODALITÀ DI AZIONE:

L’acetilcolina rilasciata dai nervi parasimpatici può agire attraverso due meccanismi

principali:

modifica direttamente la funzione dell'organo

• modificando

inibisce il rilascio di neurotrasmettitori agendo su terminali nervosi

• indiretto

quindi la funzione dell'organo in modo .

L'effetto del legame acetilcolina-recettore determina:

Recettori muscarinici:

Per i

• IP3 – DAG 

Attivazione della via apertura canali del calcio e rilascio del

• calcio del reticolo endoplasmatico

cGMP

aumento della concentrazione di con modifica della conduttanza al K

• nelle cellule muscolari cardiache (+) e lisce (+)

in alcuni tessuti, come cuore e intestino, diminuzione della concentrazione di

• adenilatociclasi

cAMP (inibizione dell’ ).

Recettori nicotinici:

Per i

• dato che questi sono canali ionici l’effetto di una loro attivazione si traduce in una

variazione di potenziale di membrana . Questi recettori sono stati molto ben

due siti di

studiati e si sa che sono permeabili a Na, K e Ca e che posseggono

legame per il ligando :

se una sola molecola di ligando è legata al recettore la probabilità di apertura

• del canale aumenta di poco.

Quando invece entrambi i siti recettoriali sono occuparti la probabilità di

• apertura diventa molto elevata con depolarizzazione di membrana della cellula

nervosa o della placca neuromuscolare

EFFETTI DEI COLINOMIMETICI DIRETTI

Effetti sul cuore: Agonisti muscarinici M2

aumento di una corrente del K nelle cellule muscolari atriali e dei nodi

• riduzione della corrente lenta del Ca nelle cellule cardiache

• Iperpolarizzazione

con conseguente e quindi:

Accorciamento del potenziale d'azione

• Ridotta contrattilità delle cellule atriali

• Diminuzione della frequenza cardiaca

•

riduzione di una corrente attivata dall’iperpolarizzazione che determina la

• depolarizzazione diastolica.

Bisogna tenere in considerazione che l’innervazione parasimpatica a livello atriale è molto

maggiore rispetto a quella presente nei ventricoli, quindi gli effetti parasimpatici di

più pronunciati negli atri.

iperpolarizzazione sono

Effetti sulla vascolatura: Agoninsti muscarinici M3

L’effetto sui vasi è duplice e dipende da due diversi meccanismi:

A basse e medie dosi vasodilatazione

si ha (riduzione della resistenza vascolare

• periferica e quindi della pressione sanguigna) mediata dai recettori M3 dell'endotelio

che inducono la liberazione di EDRF, che causa il rilasciamento della muscolatura

Tachicardia riflessa

liscia per aumento del cGMP. L'effetto ipotensivo causa una

mediata dal simpatico (Glomi carotidei ed aortici)

Ad alte dosi Bradicardia

oltre all'effetto ipotensivo si ha anche , per modulazione

• muscarinica degli effetti simpatici (inibizione del rilascio di noradrenalina)

danno endoteliale

In caso di viene meno la produzione di EDRF e si ha azione

• vasocostrizione

diretta dell'ACh sulla muscolatura liscia con mediante attivazione

dei recettori M3 e sintesi di IP3 e liberazione di Ca.

Questo è importante in caso di Aterosclerosi coronarica.

Effetti su SNC : tremore

NOTA:

Nicotina :

Ha effetti sul cervello attraverso i recettori colinergici nicotinici:

• dopamina

provoca rilascio di nel sistema mesolimbico, responsabile dell'azione

eccitatoria centrale (maggiore vigilanza) e dell'induzione della dipendenza)

provoca liberazione di adrenalina dal surrene

• diminuisce il rilascio di insulina

•

Effetti su SNP: N

Sistema cardiovascolare: effetti simpatici (Ipertensione e Tachicardia)

• Tratto GI, Tratto urinario: effetti parasimpatici

•

Effetti sulla giunzione neuromuscolare: N

Fascicolazioni fino a forte contrazione

• L'azione prolungata causa un blocco della depolarizzazione fino alla Paralisi flaccida.

•

USI CLINICI COLINOMIMETICI DIRETTI:

Disturbi del ritmo cardiaco

• Affezioni vasospastiche periferiche

• Disturbi gastroenterici

• Ritenzione urinaria acuta o cronica

•

FARMACI INDIRETTI

I farmaci indiretti agiscono inibendo l’attività dell’acetilcolinesterasi e della

pseudocolinesterasi (butirrilcoinesterasi) inibendo quindi la degradazione del

neurotrasmettitore, che può di conseguenza agire più a lungo.

Questi farmaci possono essere divisi in tre categorie:

Alcoli semplici Edrofonio

:

• un gruppo ammonico quaternario

Carbammati :

• Neostigmina)

gruppo ammonico quaternario (

Fisostigmina)

oppure amminico terziario (

Organofosfati Ecotiopato

:

• derivati organici dell’acido fosforico.

(Gas nervini: Tabun, Sarin, Soman, VX)

FARMACOCINETICA

Neostigmina:

non viene assorbita efficientemente attraverso

le membrane biologiche (congiuntiva, polmoni, pelle):

dosi elevate se somministrati per os

• basse dosi sono sufficienti per la somministrazione

• endovenosa.

Distribuzione al SNC trascurabile

•

Fisostigmina:

ben assorbita con qualsiasi metodo di somministrazione

e in più si distribuisce anche al SNC

(maggiori effetti tossici)

Inibitori organofosforici

sono ben assorbiti attraverso le membrane biologiche e sono di conseguenza pericolosi per

l’uomo (SNC) in quanto massicciamente usati ad es. in agricoltura come insetticidi.

Se disciolti in acqua hanno un’emivita abbastanza limitata poiché poco stabili, ma

l’ecotiopato, è invece altamente polare e quindi viene spesso usato in soluzione acquosa per

uso oftalmico dato che mantiene la sua attività per settimane.

FARMACODINAMICA

Tutte e tre le tipologie di inibitori della colinesterasi agiscono inibendo l’azione dell’enzima,

con diversi meccanismi molecolari:

Alcoli - Edrofonio reversibilmente

: interagiscono attraversi legami idrogeno e

• interazioni

ionici con il sito attivo, impedendo all’acetilcolina di accedervi. Queste

deboli breve tempo

sono e quindi il legame inibitore-enzima sopravvive per (2-10

minuti)

Carbammati Neostigmina Fisostigmina covalentemente

– e : si legano

• più

all’enzima nella seconda tappa dell'idrolisi e quindi occupano il sito attivo per

tempo 30 mi ore

che va da a 6 .

Organofosfati – Edrofonio: si legano attraverso legami covalenti restando legati al

• sito attivo per centinaia di ore. Durante questo tempo la proteina (acetilcolinesterasi)

può subire il processo di invecchiamento, ovvero formazione di un legame fosforo-

enzima ancora più forte. Questo dannoso meccanismo può essere evitato qualora

venga somministrata una sostanza fortemente nucleofila come la Pralidossima,

prima che esso abbia fatto il suo corso (una volta avvenuto l’invecchiamento anche in

presenza di Pralidossima il legame fosforo-enzima viene scisso difficilmente).

NOTA:

Pralidossima : per contrastare l'effetto degli organofosforici presenti nel gas nervino

o in alcuni pesticidi.

Classificazione in base alla durata d'azione:

irreversibili

Inibitori organofosforici: Inibitori “ ”

• reversibili

Carbamati e Alcoli: Inibitori “ ”

•

EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI

Effetti sul cardiovascolare:

L’inibizione della colinesterasi causa:

• cuore predominano

l’attivazione dei gangli simpatici e parasimpatici ma sul

• gli effetti parasimpatici

attivazione dei recettori colinergici delle cellule miocardiche

• inibizione del rilascio di noradrenalina

•

con effetti dell’attivazione vagale:

effetto cronotropo, dromotropo e inotropo negativo .

dosi moderate

A possono indurre un aumento delle resistenze vascolari periferiche e

• della pressione arteriosa, che deriva dall’effetto dei farmaci a livello di:

simpatici

gangli per i farmaci carichi – ammonio quaternario

• centri vasomotori simpatici per gli agenti liposolubili

•

A dosi elevate si ha ipotensione

•

Effetti sul SNC:

eccitatoria

Diffusa risposta fino alle convulsioni, al coma e all'arresto respiratorio.

Effetti sulla Giunzione neuromuscolare (Effetti nicotinici):

Aumento forza di contrazione (Miastenia gravis)

• Fascicolazioni muscolari

• Blocco neuromuscolare da depolarizzazione

•

Effetti occhio, GI, respiratorio, urinario : sistemi ben innervati dal SNA

parasimpatico e quindi gli effetti sono simili agli agonisti colinergici diretti.

USI CLINICI DEI FARMACI COLINOMIMETICI

Glaucoma

Occhio: (aumento P endoculare)

Stimolanti muscarinici e Inibitori della colinesterasi per ridurre la P endoculare ,

facilitando l’efflusso dell’umor acqueo e riducendo la velocità della sua secrezione.

Per il trattamento del galucoma cronico però questi farmaci sono stati sostituiti dai

• beta-bloccanti o dai derivati delle prostaglandine per uso topico.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso (causato da problematiche prettamente

• meccaniche che determinano una chiusura dell’angolo irido-corneale, impedendo

all’umore acqueo di essere eliminato dall’occhio) costituisce un'emergenza clinica

trattata inizialmente con un agonista muscarinico e un inibitore

Pilocarpina+Fisostigmina

dell’acetilcolinesterasi ( ) e con successivo intervento

Tratto gastrointestinale e urinario :

Gli agonisti ad azione muscarinica sia diretta (Betanecolo) che indiretta (Neostigmina)

depressione dell’attività della

vengono usati nei disordini clinici che presentano

muscolatura senza ostruzione (in caso di ostruzione l'aumento della contrattilità

causerebbe aumento della P a monte con possibile perforazione)

ileo post-operatorio

• megacolon congenito

• ritenzione urinaria post-operatoria o post-partum

• Vescica neurogena

•

Vengono usati anche per:

Esofagite da reflusso, pper aumentare il tono dello sfintere esofageo inferiore

• Xerostomia da Sindrome di Sjogren o da Radiazioni

•

Giunzione neuromuscolare Myastenia gravis

:

inibitori delle colinesterasi

Gli (Piridostigmina, Neostigmina) vengono utilizzati

• terapia

nella della Myastenia gravis, patologia nella quale sono presenti Ab diretti

contro la subunità alfa1 del recettore nicotinico presente alla giunzione.

Una dose eccessiva può causare:

crampi, diarrea, bradicardia fino alla Crisi colinergica, affrontata con Atropina

• blocco della depolarizzazione con debolezza

•

Edrofonio diagnostico

L' viene utilizzato come mezzo della Myastenia gravis

• mediante confronto della forza muscolare pre e post iniezione.

Intossicazione da farmaci antimuscarinici : Fisostigmina (SNC e SNP)

Atropina

• Antidepressivi triciclici ad alte dosi per scopo suicida

•

SNC : deficit cognitivi del pz affetti da Morbo di Alzheimer.

TOSSICITA'

Dipende da:

Grado di assorbimento

• Accesso al SNC

• Metabolismo

• ←

Effetti muscarinici: Colinomimetici diretti e Funghi

Aumento di tutte le secrezioni : prominent parasympathetic signs summarized in

• SLUDGE

the mnemonic device, :

Salivation, Lacrimation, Urination, Diarrhea, Gastrointestinal motility / vomiting.

Ipersecrezione bronchiale e broncospasmo

• Incontinenza urinaria

• Sudorazione

• Vasodilatazione cutanea

• Miosi

•

crisi colinergica muscarinica

La , da somministrazione eccessiva di colinomimetici

Atropina (bloccante

diretti e ingestione di funghi del genere Inocybe, viene trattata con

dei recettori muscarinici)

←

Effetti nicotinici: Nicotina (Insetticidi)

Tossicità acuta:

• Convulsioni, Coma e Arresto respiratorio

• Fascicolazioni muscolari

• Blocco neuromuscolare da depolarizzazione con paralisi respiratoria

• Ipertensione e Aritmie cardiache

•

Tossicità cronica: Dipendenza

• ←

Inibitori delle colinesterasi Organofosfati Pesticidi Armi chimiche

: come e

Iperattivazione muscarinica (Soman – Gas nervino)

• Blocco neuromuscolare depolarizzante

•

Trattamento :

Atropina + Pralidossima: some of the nerve agents attack and destroy

• acetylcholinesterase by phosphorylation, so the action of acetylcholine becomes

pralidoxime

prolonged, (2-PAM) is the cure for organophosphate poisoning because

it can cleave this phosphorylation.

Atropina + Piridostigmina : protezione di militari (siringhe per l'autoiniezione) e

• Piridostigmina

civili dalle armi chimiche. La che, legandosi all'enzima prima

dell'esposizione al gas nervino, impedisce il legame dell'agente organofosforico.

Pesticidi e Armi chimiche causano:

SLUDGE

• DUMBBELSS: Diarrhea, Urination, Miosis, Muscle weakness, Bronchoconstriction,

• Bradycardia, Emesis, Lacrimation, Salivation, Sweating.

FARMACI SIMPATICOLITICI

Si suddividono in base alla loro selettività:

α-antagonisti α2)

(α1 e agonista recettore a2 presinaptico

• β-antagonisti con inibizione del rilascio di NA

• (Clonidina:antipertensivo centrale)

Dopamino-antagonisti centrali

•

FARMACI ALPHA-ANTAGONISTI :

Gli antagonisti dei recettori alpha possono essere:

Reversibili : si dissociano dal recettore e la velocità con cui questo avviene, assieme

• all’emivita di eliminazione plasmatica, ne determina la durata d’azione.

Es: Fentolamina, Prazosina

Irreversibili : il legame con il recettore è covalente e di conseguenza esso rimane

• inattivo per lungo tempo, fino al momento in cui non viene sintetizzato nuovo recettore

(anche giorni)

Es: Fenossibenzamina

EFFETTI FARMACOLOGICI DEGLI A-ANTAGONISTI

Effetti cardiovascolari:

• α1

Riduzione delle resistenze vascolari periferiche arteriose ( ) e venose

• (più ristagno di sangue) con riduzione della P arteriosa soprattutto Ipotensione

tachicardia riflessa

posturale e . Quest'ultima risulta più accentuata nel caso

α2

presinaptici

antagonisti non selettivi a causa del blocco dei recettori a livello

cardiaco che comporta una maggiore liberazione di noradrenalina.

α β)

Nell'utilizzo dell'adrenalina (agonista e l'antagonismo recettoriale selettivo a

• può trasformare una risposta pressorio in una ipotensiva, un cambiamento di

Inversione dell'Adrenalina

risposta chiamato .

Miosi

• ostruzione nasale

Senso di

• Riduzione della resistenza urinaria a livello della vescica e della prostata

•

Riassumendo

α α1

antagonisti → Riduzione vasocostrizione α2

Tachicardia: Riflesso barocettoriale + (meno noradrenalina)

PRINCIPALI FARMACI

Fenossibenzamina

si lega covalentemente al recettore, con

• un blocco della durata di circa 12-48 ore.

α1

è blandamente selettiva per i recettori ,

• ma inibisce anche i recettori per

istamina, acetilcolina e serotonina

e la ricaptazione della noradrenalina.

diminuzione

l’effetto più importante è la della

• vasocostrizione indotta da eccesso di catecolamine

feocromocitoma

( trattamento del ).

Effetti collaterali:

• Ipotensione posturale : inibizione maggiore quando il SN simpatico è attivato

• Tachicardia sia di natura riflessa, sia a causa del blocco dei recettori presinaptici

• α2 dei nervi simpatici cardiaci.

Senso di occlusione nasale

• Inibizione dell'eiaculazione

• Affaticamento e Sedazione (attraversa BEE)

• α1 α2

Fentolamina : è un antagonista competitivo e :

Abbassa le resistenze periferiche

• Tachicardia (vedi sopra)

• Effetti collaterali sono collegati alla stimolazione cardiaca, che può culminare in gravi

• tachicardie, aritmia e ischemia miocardica.

feocromocitoma

 trattamento del α1

Praziosima α2)

: è molto selettiva per i recettori (essendo 1000 volte meno efficace sugli

ed agisce tramite antagonismo competitivo:

Rilasciamento della muscolatura liscia vasale e prostatica α

non blocca gli 2

È efficace nel trattamento dell’ipertensione e grazie alla sua selettività ( )

non causa una tachicardia rilevante rispetto agli altri farmaci.

La sua biodisponibilità orale è limitata al 50% dalla captazione epatica nel first pass effect e

l’emivita è di circa tre ore.

Terazosina

ha caratteristiche molto simili alla precedente, ma dispone di un’emivita maggiore (9-12 ore) e

maggiore biodisponibilità (anche se non completamente esente dal metabolismo epatico).

Doxazosina ha una lunghissima emivita (22 ore) ma una moderata biodisponibilità

Riassumendo!!! α1 Praziosima, Terazosina, Doxazosina

Questi tre farmaci selettivi per i recettori ( ) trovano

impiego nel trattamento di:

Ipertensione

• Ipertrofia prostatica benigna : l’effetto terapeutico è dovuto alla riduzione della

• contrazione della muscolatura liscia della prostata ipertrofica e della base della vescica

Tamsulosina è un farmaco particolare per struttura chimica e per capacità di inibire

IPB

maggiormente la contrattilità del muscolo liscio prostatico ( ) rispetto agli altri antagonisti

α1 selettivi. Dispone inoltre di una lunga emivita (9-15 ore) e di un’elevata biodisponibilità

Altri farmaci sono: α1

Alfluzosina: selettiva (IPB) e biodisponibile al 60% dopo somministrazione orale

• α1

Indoramina: selettiva (Ipertensione arteriosa)

• α1 β

Urapidil: antagonista, 5HT agonista e debole agonista (IA e IPB)

• α β

Labetalolo: e antagonista

• α1.

Trozodone: farmaco antidepressivo, ha la capacità di bloccare i recettori

• α2

Ioimbina: antagonista (Ipotensione ortostatica)

•

IMPIEGHI CLINICI DEGLI ALPHA ANTAGONISTI:

α antagonisti non selettivi: Feocromocitoma

• α1 antagonisti selettivi: Ipertensione essenziale, Ipertrofia prostatica benigna

•

Feocromocitoma Fenossibenzamina Fentomalina

: e vengono utilizzate:

sintomatologia

per contrastare la data dall'eccesso di catecolammine

• (Ipertensione arteriosa intermittente o stabile, cefalea, palpitazioni ed iperidrosi)

trattamento pre-operatorio e operatorio

nel (1-3 settimane prima) poiché d’ausilio nel

• tenere sotto controllo la pressione arteriosa che può subire dei picchi nel corso della

manipolazione chirurgica del tumore. inoperabile o metastatico

Nel trattamento cronico del feocromocitoma , a volte trattato

• con metirosina, un inibitore competitivo della tirosina ossidrilasi interferendo con la

sintesi di adrenalina, noradrenalina e dopamina.

α β

Una volta istituito il blocco può rendersi necessario un blocco per antagonizzare gli effetti

cardiaci dell'eccesso di catecolamine.

β α

NOTA bloccanti non devono essere utilizzati prima degli bloccanti

: I perchè questo

potrebbe causare un'ipertensione da aumentata da vasocostrizione.

Ipertensione :

I farmaci antagonisti alpha non vengono utilizzati molto nelle emergenze ipertensive

• acute (solo il labetalolo trova impiego in questi casi).

Nel caso dell’ipertensione cronica lieve o moderata invece vengono utilizzati gli

• α1

antagonisti selettivi della famiglia della prazosina:

Effetti indesiderati come l’ipotensione posturale.

• Nono causano alterazioni del profilo delle lipoproteine plasmatiche, anzi causano

• in alcuni pazienti un aumento delle HDL.

Ostruzione urinaria:

Miglioramento del deflusso urinario mediante inibizione della contrazione della muscolatura

α1 antagonisti

liscia della prostata e della base della vescica. Nell’IPB sono utilizzati :

Prazosina, Doxazosina e Terazosina sono particolarmente utilizzate soprattutto in pazienti che

soffrono anche di ipertensione arteriosa.

Tamsulosina scarso effetto

La ha effetti positivi nel trattamento dell’ostruzione urinaria ed ha

sulla pressione arteriosa se usata a basse dosi. Questo potrebbe evitare ai pazienti soggetti ad

ipotensione posturale quando trattati con gli altri farmaci.

Malattie vascolari periferiche: α2 antagonisti

Sperimentalmente, si stanno testando gli effetti degli nel trattamento di

Malattie vascolari periferiche:

Fenomeno di Reynaud

• Diabete di tipo II (possono infatti inibire la sintesi di insulina)

•

FARMACI BETA-ANTAGONISTI antagonismo competitivo

I farmaci beta-antagonisti agiscono mediante meccanismi di , ed i

pochi farmaci che legano covalentemente il recettore sono utilizzati solo per scopi sperimentali,

ma non in clinica: Antagonisti puri

Nella maggior parte dei casi sono : l'occupazione del recettore non

• causa attivazione

Agonisti parziali

Alcuni sono : inducono attivazione parziale in assenza di agonista

• mentre inibiscono l'attivazione dei recettori in caso di elevate concentrazioni di agonista

NOTA: Gli agonisti parziali possono essere utili nell’evitare effetti indesiderati come

l’insorgere di un attacco d’ asma oppure bradicardia completa (dicloroisoproterenolo)

Agonisti inversi

Altri sono (Betaxololo, Metoprololo): inibiscono l'attivazione

• costitutiva dei recettori. L’importanza di questa loro caratteristica in clinica è sconosciuta

Importanti sono le caratteristiche di: β1 β2:

Selettività per i sottotipi recettoriali e

• β-blocante β1,

poiché nessun di uso clinico ha selettività assoluta per i recettori la

selettività viene determinata solamente in base al dose

(Maggiore è la dose e minore è la selettività)

Farmacocinetica

• Effetto stabilizzante di membrana ,

• che è alla base dell'azione anestetica locale.

FARMACOCINETICA

La maggior parte di questi farmaci viene assorbita

bene dopo somministrazione orale e

il picco di concentrazione plasmatica

viene raggiunto dopo 1-3 ore.

bassa biodisponibilità

Una caratterizza quasi

β-bloccanti

tutti i (eccezione pindololo, betaxololo,

il penbutololo ed il sotalolo).

β-bloccanti

I (soprattutto il propanololo)

first pass effect

sono soggetti ad un notevole ,

che mostra una notevole variabilità interindividuale

con conseguenti concentrazioni plasmatiche

diverse tra i pazienti.

Il propanololo ed il penbutololo sono molto lipofili ed attraversano facilmente la BEE.

• L’emivita di questa classe di farmaci è piuttosto costante (3-10h) tranne l’esmololo ha

• (10 minuti) e il nadololo (24 h)

Il metoprololo viene metabolizzato dal CYP2D6 e le variazioni genetiche di questo

• enzima influenzano il suo metabolismo, ed esistono infatti metabolizzatori lenti e

metabolizzatori veloci. Atenololo, Celiprololo e pindololo sono metabolizzati in modo

meno completo mentre il nadololo non subisce alcun metabolismo e viene escreto

immodificato nelle urine.

EFFETTI DEI FARMACI BETA-BLOCCANTI:

β

Blocco dei recettori -adrenergici

• β

Agonismo parziale sui recettori -adrenergici : potrebbe essere utile nei pz che

• sviluppano bradicardia o broncocostrizione con gli antagonisti b adrenergici puri

Azione anestetica locale : deriva dal blocco dei canali del Ca, ma si evidenzia solo

• sperimentalmente in quanto nella clinica le concentrazioni plasmatiche di una

somministrazione sistemica sono troppo basse a livello locale.

Effetti cardiovascolari

Vasi sanguigni:

• Riduzione della pressione arteriosa nel lungo periodo a causa di:

• Inibizione Sistema Renina-Angiotensina (β1)

• Effetti sul SNC

• β2

In acuto questi farmaci si oppongono alla vasodilatazione indotta dai recettori

• α-mediati

con conseguente aumento delle resistenze in quanto gli effetti non

trovano opposizione e il SNS viene attivato dall'abbassamento della P arteriosa

data dalla riduzione della gittata cardiaca.

Cuore (β1): Riduzione inotropismo, cronotropismo e conduzione AV (Allungamento PR)

•

Effetti respiratori β2 broncocostrizione

Il blocco dei recettori causa specialmente nei pz affetti da asma.

L’utilizzo di questi farmaci deve essere sempre monitorato e valutato in termini di rapporto

rischio/beneficio nei pz asmatici o in quelli che abbiano una iper-reattività bronchiale. I farmaci

β1 β

selettivi

relativamente (Metoprololo e Atenololo) sono preferibili agli Antagonisti non

β2

selettivi, ma comunque NON eliminano del tutto gli effetti broncocostrittivi

Effetti oculari

Riduzione della P endoculare (Galucoma) tramite inibizione della produzione di umor acqueo

Effetti endocrino-metabolici

Inibizione della lipolisi

• glicogenolisi compromettono

Inibizione della : non si sa fino a che punto questi farmaci

• il recupero da un’ipoglicemia . Ne è pertanto sconsigliato l'uso nei pz Diabetici

insulino-dipendenti, che rispetto ai Diabetici di tipo 2 vanno più incontro a crisi

ipoglicemiche

Aumento VLDL e diminuzione delle HDL

•

PRINCIPALI BETA BLOCCANTI:

Propanololo β-bloccanti

prototipo

: dei

bassa biodisponibilità per l'effetto di primo passaggio e pertanto utilizzato anche in una

• formulazione a cessione protratta che può far continuare l’assorbimento per circa 24 ore.

può antagonizzare alcuni recettori serotoninergici centrali, ma non si conosce il

• significato di questa azione.

Metoprololo Atenololo β1

e : selettivi

Vengono utilizzati nei pz affetti da:

BPCO con infarto miocardico: sono più sicuri dei farmaci non selettivi per quanto

• riguarda iper-reattività bronchiale.

Diabete insulino-dipendente

• Vasculopatie periferiche

• β1

Nebivololo : più selettivo disponibile

Induce inoltre vasodilatazione (ipotesi: induce la sintesi endoteliale di NO)

Nadololo : lunga durata d'azione

Timololo : particolarmente efficace nell’indurre riduzione della P endoculare nel glaucoma

Levobunololo Betaxololo

e : sono utilizzati per somministrazione topica nell’occhio.

Pindololo, Acebutolo, Cartelolo, Bopindolo, Oxprenololo, Celiprololo e Penbutolo

β-antagonisti

sono i dotati di agonismo parziale, efficaci nelle principali applicazioni

cardiovascolari, poiché è meno probabile che determinino bradicardia e alterazione del profilo

lipidico.

Labetaololo è un farmaco particolare (ha due centri chirali) che:

α

l'isomero (S,R) è un potente bloccante

• β

l'isomero (R,R) è un potente bloccante.

•

L’ipotensione indotta da questo farmaco è accompagnata in minor grado da tachicardia, se

paragonata a quella indotta dall'α-bloccante Fentolamina.

Carvedilolo, Bucindololo e Medroxalolo sono inibitori non selettivi dei recettori beta, e

hanno qualche effetto anche sul recettore adrenergico alpha1.

Esmololo emivita molto breve

: presenta una (10 min) in quanto contiene un legame estere

rapidamente scisso dalle esterasi degli eritrociti. Questa emivita molto breve è essere utile nei

pazienti che sono a rischio (aritmie, infarto acuto) che necessitano un antagonista beta

infusione endovenosa sospendere

adrenergico poiché in si ha la possibilità di

immediatamente nel caso compaiano effetti collaterali

la somministrazione .

USI CLINICI B-BLOCCANTI

Apparato cardiovascolare : β

Ipertensione arteriosa : i bloccanti sono più spesso usati in associazione con un

• diuretico od un vasodilatatore.

Malattia ischemica cardiaca : Timololo, Metoprololo e Propanololo

• (Angina e Infarto miocardio)

Riduzione della frequenza degli episodi anginosi con miglioramento della

• tolleranza all'esercizio fisico per riduzione del lavoro cardiaco e della domanda di

ossigeno.

Usati nella fase acuta dell'infarto del miocardio

•

Aritmie : Sotalolo (b bloccante + bloccante canali ionici)

• Sopraventricolari: aumentando il periodo refrattario del NAV proteggono il

• ventricolo in caso di flutter o fibrillazione atriale

Sottoventricolari: riduzione di extrasistoli ventricolari

•

Insufficienza cardiaca cronica : Metoprololo, Bisoprololo e Carvedilolo

• La somministrazione acuta può peggiorare la patologia ma un uso attento a lungo termine

può prolungare la sopravvivenza per la riduzione del rimodellamento miocardico e del

rischio di morte improvvisa.

Cardiomiopatia ostruttiva

• Aneurisma dissecante dell'aorta

•

Occhio Glaucoma

( ): Timololo, Betaxololo, Carteololo, Levobunololo e Metipranololo

sono approvati per il trattamento del glaucoma mediante somministrazione topica, ma in

pazienti anche la dose assorbita tramite l’occhio può portare a effetti

molto sensibili piccola

indesiderati a carico del cuore e delle vie aeree.

Ipertiroidismo :

contrastano l’iperattività adrenergica data dall'ipersecrezione di ormoni tiroidei,

• tachicardie sopraventricolari

soprattutto le

inibiscono la conversione del T4 in T3

•

SNC : emicrania

Il Propranololo riduce la frequenza degli attacchi di e piccole dosi dello

• ansia

stesso possono inibire le manifestazioni somatiche dell’ .

Sindrome da astinenza da alcool

•

Ipertensione portale

β

I bloccanti riducono la pressione della vena porta in pz cirrotici riducendo l'incidenza di

sanguinamento di varici esofagee .

SCELTA FARMACOLOGICA

È molto importante prestare attenzione alle linee guida che descrivono accuratamente quale

farmaco beta bloccante utilizzare nelle diverse patologie perché non è detto che l’efficacia di un

determinato b-bloccante sia paragonabile a quella di un altro farmaco che sulla carta ha le stesse

proprietà (non sono farmaci intercambiabili)

EFFETTI INDESIDERATI :

Cuore riduzione della contrattilità e frequenza cardiaca

:

• β

In caso di pz con insufficienza cardiaca compensata bisogna usare i bloccanti con molta

attenzione perchè potrebbe venire meno il meccanismo compensatorio del SN simpatico

Controindicazioni: Bradicardia, Ipotensione arteriosa, Insufficienza ventricolare sinistra,

Shock, Arresto cardiaco

ATTENZIONE: β

Interazione farmacologica bloccanti e Verapamil

• β

Evitare interruzione brusca di un trattamento prolungato con bloccanti a causa

• del fenomeno dell'up regulation con conseguente esasperazione degli effetti

simpatici β

Respiratorio asma

(uso di bloccanti non selettivi): peggioramento di una preesistente

• o di altre patologie ostruttive delle vie aeree (no nei pz normali)

β1

Soluzione: farmaci selettivi

SNC sedazione, insonnia e depressione

(nel caso di farmaci lipofili):

• Soluzione: utilizzo di farmaci idrofili come Nadololo e Atenololo

Diabete tipo 1 con episodi ipolgicemici.

• FARMACI SIMPATICOMIMETICI

I neuromediatori del sistema simpatico sono:

Noradrenalina : rilasciata dalle terminazioni nervose (neurotrasmettitore)

• Adrenalina : rilasciata a livello della midollare del surrene (ormone)

•

I farmaci simpaticomimetici vengono suddivisi in base a:

Modalità d'azione

• Recettori che attivano (Selettività)

•

MODALITÀ D'AZIONE

diretta

Ad azione : interagiscono direttamente con i recettori

• Gli effetti farmacologici dipendono da:

• Via di somministrazione

• Selettività relativa per sottotipi recettoriali

• Espressione relativa dei sottotipi recettoriali

• indiretta:

Ad azione

• inducendo rilascio di catecolamine immagazzinate nei terminali nervosi

•

(Amfetamina)

inibendo ricaptazione delle catecolamine (Cocaina, Antidepressivi ciclici)

•

Gli effetti farmacologici dipendono dall'attivazione del sistema nervoso simpatico in

termini di:

Rilascio di noradrenalina

• Contenuto di noradrenalina nei siti di deposito

•

MECCANISMI DELL’AZIONE SIMPATICOMIMETICA:

I recettori adrenergici sono accoppiati a proteine G e vengono divisi:

Alpha

• Beta

•

Esse si caratterizzano per la diversa potenza relativa che i neuromediatori hanno nei loro

confronti:

recettori alpha : adrenalina > noradrenalina >> isoprenalina

• recettori beta : Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

•

Altri recettori delle catecolamine molto importanti sono i recettori D della dopamina.

Questi rivestono una grande importanza soprattutto a livello di:

SNC

• vasi splancnici

• vasi renali

•

I geni codificanti queste proteine subiscono molto il fenomeno del polimorfismo:

esistono infatti cinque isoforme, due di tipo D1 (D1, D5) e tre di tipo D2 (D2,D3,D4),

che sono anche soggette a splicing alternativo degli esoni.

Recettori alpha1 fosfolipasi C

Il loro effetto dipende dall’attivazione della da parte della subunità alpha della

Gq

proteina attivata, che porta alla formazione di:

IP3 : mediatore a livello citoplasmatico (è un mediatore idrosolubile)

• calcio

Promuove la liberazione di dai siti di deposito intracellulari con attivazione di

varie proteinchinasi calcio-dipendenti.

Diacilglicerolo : mediatore di membrana (è un mediatore liposolubile).

•

Recettori alpha2

Determinano inibizione dell’adenilciclasi e quindi riduzione della concentrazione di cAMP

mediante la proteina inibitoria Gi.

Recettori beta (1,2 e 3)

L’azione di tutte e tre le categorie di recettori beta determina aumento della concentrazione di

cAMP attraverso l’attivazione dell’adenilciclasi da parte di una proteina attivatoria Gs.

Recettori dopaminergici:

I recettori D1 determinano attivazione dell’adenilciclasi

• I recettori D2 sono associati ad una inibizione dell'adenilciclasi ed in più provocano

• apertura dei canali del potassio e diminuzione dell’afflusso di calcio.

SELETTIVITA ' selettività tipo recettoriale

Molti agonisti simpaticomimetici mostrano una verso un :

esistono infatti molecole che si legano preferenzialmente ai recettori alpha1, alpha2 o beta,

senza sottogruppi

però poter distinguere i di questi gruppi maggiori.

Va tenuto presente che la selettività non è assoluta e non va confusa con la specificità.

Quest’ultima infatti viene intesa come la capacità di un farmaco di legarsi esclusivamente con

un determinato sottogruppo di recettori NON interagendo affatto con gli altri.

REGOLAZIONE

La regolazione dei recettori adrenergici è affidata principalmente al fenomeno della

desensibilizzazione (tolleranza, abitudine, tachifilassi). Grazie a questo fenomeno la risposta

(e quindi l’effetto finale) dopo esposizione prolungata ad un agonista decresce, determinando

farmacologicamente una diminuzione dell’efficacia dei simpaticomimetici.

Meccanismi di desensibilizzazione:

La desensibilizzazione può essere:

Lenta (ore, giorni):

• Trascrizione

• Trasduzione

• Migrazione recettoriale a livello della membrana

•

Rapida (minuti):

• modificazione di siti critici del recettore:

• *

Fosforilazione da Chinasi dei recettori associati alle proteine G )

• Feedback : recettore attiva Proteinchinasi che lo fosforilano

• β-adrenergico

(Recettore e Proteinchinasi A)

• β -arrestine

associazione del recettore con altre proteine (ad es , attivate dalle

• chinasi con impedimento sterico ed endocitosi recettoriale)

localizzazione

cambiamento della del recettore.

• *

Omologa esclusiva

: la perdita di risposta è dei recettori che sono stati attivati per

• lungo tempo dall'agonista

Eterologa non

: perdita di risposta da parte di recettori di membrana che sono stati

• direttamente attivati dall'agonista

feedback mediato da secondi messaggeri

Es. , come proteinchinasi A o C attivate in

grado di fosforilare qualsiasi recettore strutturalmente simile al recettore che le ha

attivate per legame con l'agonista

REUPTAKE

Una volta rilasciata la noradrenalina viene ricaptata dal Trasportatore della Noradrenalina

(NET) prsente nella membrana neuronale presinaptica. Il NET può riuscire a captare fino al

90% della noradrenalina (come nelle giunzioni cardiache, nelle quali è molto efficace), ma

quella che sfugge a questo sistema va nel circolo sistemico o viene metabolizzata dalle cellule

extraneuronali mediante la COMT. La noradrenalina che viene ricaptata può essere re-

invescicolata oppure metabolizzat dalle MAO (monoaminossidasi).

In NET ha un’affinità molto alta anche per la dopamina, infatti in molte aree cerebrali è questa

proteina che si occupa della sua ricaptazione.

Altri trasportatori: DAT (Dopamina), SERT (Serotonina)

NET

Modificazioni farmacologiche del :

Amfetamina : causa trasporto inverso e inibizione della ricaptazione di Noradrenalina

• Cocaina : inibisce la ricaptazione di Noradrenalina e Dopamina

•

CHIMICA DEI SIMPATICOMIMETICI

Il nome catecolammina deriva dal

Nucleo catecolico caratteristico (di lato)

Il prototimo dei farmaci simaticomimetici è

Feniletilammina

la costituita da un anello

benzenico con una catena laterale

etilamminica.

Gli agenti simpaticomimetici sono

caratterizzati da diverse sostituzioni di quella

struttura base su:

1) Anello benzenico

2) Gruppo amminico terminale α β

3) Atomi di carbonio in posizione o

Variazioni nella struttura rendono ragione delle variazioni di:

affinità verso i diversi tipi di recettori alpha o beta

• sensibilità all’azione degli enzimi metabolizzanti.

•

1) SOSTITUZIONI DELL'ANELLO BENZENICO

Catecolamine : sostituzione con gruppi OH nelle posizioni 3 e 4: massimo dell'attività

• adrenergica, ma ridotta biodisponibilità per somministrazione orale a causa delle COMT

intestinali ed epatiche Efedrina

La mancanza di uno o entrambi gruppi OH sull'anello benzenico ( ,

• Amfetamina Fenilefrina

, ):

Riduce l'affinità verso i recettori adrenergici

• Accresce la biodisponibilità dopo somministrazione orale per resistenza alle

• COMT intestinale ed epatica

Maggiore distribuzione a livello del SNC

• Azione prolungata

•

2) SOSTITUZIONI SUL GRUPPO AMMINICO TERMINALE β

La presenza di sostituenti sul gruppo amminico aumenta l’attività per i recettori in maniera

β

direttamente proporzionale alla dimensione del sostituente. L'attività di agonisti selettivi

α

presentano sostituenti di grandi dimensioni che riducono l'attività

β2,

(Metile: nella noradrenalina dà luogo all'adrenalina ad attività e Isopropile)

3) SOSTITUZIONI SUL CARBONIO ALFA (Composti alfa-sostituiti)

Aumenta la resistenza all’azione delle MAO. Es: Efedrina e Amfetamina

α-metilati

I composti sono chiamati Fenilsopropilammine resistenti alle MAO e in grado di

spiazzare le catecolamine dai siti di deposito nervosi.

4) SOSTITUZIONI SUL CARBONIO BETA

Importante per il deposito in vescicole nervose delle amine simpaticomimetiche.

EFFETTI DEI SIMPATICOMIMETICI

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

Gli effetti più importanti dei simpaticomimetici si manifestano a livello cardiovascolare in

quanto i recettori adrenergici sono ampiamente diffusi livello di cuore, vasi e sistemi nervosi e

ormonali coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna (Meccanismi riflessi

barorecettoriali)

Catecolamine endogene :

α β

attivando i recettori sia che inducono effetti cardiovascolari complessi

Recettori alpha-1 = Letti vascolari :

Vasocostrizione arteriosa : aumento resistenze periferiche

• Vasocostrizione venosa : riduzione della capacità venosa

• con Aumento della Pressione arteriosa

• Diminuzione della frequenza cardiaca :

• riflesso vagale mediato dai barorecettori

NOTA: questo effetto è un che si manifesta

a causa dell’aumento della pressione arteriosa derivante dai precedenti effetti.

La neuropatia autonoma (assenza del meccanismo barorecettoriale) e l'assunzione di

bloccante gangliare Trimetafano comportano significativo aumento della pressione e

della frequenza α-agonisti

Clinica: pz neuropatici con ipotensione ortostatica trattati con (vedi oltre)

Modesta azione inotropa positiva

•