Farmaci SNA
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STIMOLANTI COLINERGICI
E INIBITORI DELLA COLINESTERASI
Farmaci colinomimetici
I farmaci che mimano l'Acetilcolina ( ) si suddividono in:
Stimolanti dei recettori dell'acetilcolina :
• ad azione diretta
agiscono legandosi direttamente (vengono infatti detti ) ai recettori
nicotinici o muscarinici con loro successiva stimolazione
Inibitori della colinesterasi :
• ad azione indiretta
agiscono indirettamente (sono infatti detti ) bloccando
reversibilmente irreversibilmente
o l’azione dell’acetilcolinesterasi e aumentando
quindi l’emivita dell’Ach fisiologicamente prodotta (amplificazione dell'ACh
endogena)
FARMACI DIRETTI
Classificazione in base a:
Struttura chimica:
• Esteri della colina (Acetilcolina)
• Alcaloidi (Muscarina e Nicotina)
•
Azione:
• Non selettiva (+): su entrambi i recettori colinergici, producendo effetti
• sistemici di grande portata.
Selettiva: evitando o minimizzando quindi gli effetti indesiderati.
•
ESTERI DELLA COLINA
Acetilcolina
• Metacolina
• Caracolo
• Betanecolo
• gruppo amminico quaternario
Idrofili : contengono un
• perennemente ionizzato per la presenza del quarto azoto +.
Siccome sono relativamente insolubili nei lipidi:
sono scarsamente assorbiti
• raggiungono il SNC in quantità trascurabile
•
Idrolizzati dal tratto GI: meno attivi per via orale
• Diversa suscettibilità alla colinesterasi:
• 1. Acetilcolina: rapida idrolisi
2. Metacolina: media resistenza all’idrolisi
3. Carbacolo, betanecolo e A. carbammico:
elevata resistenza all’idrolisi
Maggiore è la resistenza alla colinesterasi
e minore è la dose e maggiore è la durata degli effetti
Il gruppo metilico di Metacoina e Betanecolo
• riduce la potenza dei farmaci nei confronti dei
recettori nicotinici
TABELLA RIASSUNTIVA:
ALCALOIDI
Si classificano in:
Ammine terziarie :
• Nicotina
• Pilocarpina
• Loelina
•
Sono più facilmente assorbite nel tratto GI
Escrezione accelerata acidificando
le urine con Cloruro di ammonio
Ammonio quaternario Muscarina
:
• Viene assorbita meno facilmente
Escrezione soprattutto renale
MODALITÀ DI AZIONE:
L’acetilcolina rilasciata dai nervi parasimpatici può agire attraverso due meccanismi
principali:
modifica direttamente la funzione dell'organo
• modificando
inibisce il rilascio di neurotrasmettitori agendo su terminali nervosi
• indiretto
quindi la funzione dell'organo in modo .
L'effetto del legame acetilcolina-recettore determina:
Recettori muscarinici:
Per i
• IP3 – DAG
Attivazione della via apertura canali del calcio e rilascio del
• calcio del reticolo endoplasmatico
cGMP
aumento della concentrazione di con modifica della conduttanza al K
• nelle cellule muscolari cardiache (+) e lisce (+)
in alcuni tessuti, come cuore e intestino, diminuzione della concentrazione di
• adenilatociclasi
cAMP (inibizione dell’ ).
Recettori nicotinici:
Per i
• dato che questi sono canali ionici l’effetto di una loro attivazione si traduce in una
variazione di potenziale di membrana . Questi recettori sono stati molto ben
due siti di
studiati e si sa che sono permeabili a Na, K e Ca e che posseggono
legame per il ligando :
se una sola molecola di ligando è legata al recettore la probabilità di apertura
• del canale aumenta di poco.
Quando invece entrambi i siti recettoriali sono occuparti la probabilità di
• apertura diventa molto elevata con depolarizzazione di membrana della cellula
nervosa o della placca neuromuscolare
EFFETTI DEI COLINOMIMETICI DIRETTI
Effetti sul cuore: Agonisti muscarinici M2
aumento di una corrente del K nelle cellule muscolari atriali e dei nodi
• riduzione della corrente lenta del Ca nelle cellule cardiache
• Iperpolarizzazione
con conseguente e quindi:
Accorciamento del potenziale d'azione
• Ridotta contrattilità delle cellule atriali
• Diminuzione della frequenza cardiaca
•
riduzione di una corrente attivata dall’iperpolarizzazione che determina la
• depolarizzazione diastolica.
Bisogna tenere in considerazione che l’innervazione parasimpatica a livello atriale è molto
maggiore rispetto a quella presente nei ventricoli, quindi gli effetti parasimpatici di
più pronunciati negli atri.
iperpolarizzazione sono
Effetti sulla vascolatura: Agoninsti muscarinici M3
L’effetto sui vasi è duplice e dipende da due diversi meccanismi:
A basse e medie dosi vasodilatazione
si ha (riduzione della resistenza vascolare
• periferica e quindi della pressione sanguigna) mediata dai recettori M3 dell'endotelio
che inducono la liberazione di EDRF, che causa il rilasciamento della muscolatura
Tachicardia riflessa
liscia per aumento del cGMP. L'effetto ipotensivo causa una
mediata dal simpatico (Glomi carotidei ed aortici)
Ad alte dosi Bradicardia
oltre all'effetto ipotensivo si ha anche , per modulazione
• muscarinica degli effetti simpatici (inibizione del rilascio di noradrenalina)
danno endoteliale
In caso di viene meno la produzione di EDRF e si ha azione
• vasocostrizione
diretta dell'ACh sulla muscolatura liscia con mediante attivazione
dei recettori M3 e sintesi di IP3 e liberazione di Ca.
Questo è importante in caso di Aterosclerosi coronarica.
Effetti su SNC : tremore
NOTA:
Nicotina :
Ha effetti sul cervello attraverso i recettori colinergici nicotinici:
• dopamina
provoca rilascio di nel sistema mesolimbico, responsabile dell'azione
eccitatoria centrale (maggiore vigilanza) e dell'induzione della dipendenza)
provoca liberazione di adrenalina dal surrene
• diminuisce il rilascio di insulina
•
Effetti su SNP: N
Sistema cardiovascolare: effetti simpatici (Ipertensione e Tachicardia)
• Tratto GI, Tratto urinario: effetti parasimpatici
•
Effetti sulla giunzione neuromuscolare: N
Fascicolazioni fino a forte contrazione
• L'azione prolungata causa un blocco della depolarizzazione fino alla Paralisi flaccida.
•
USI CLINICI COLINOMIMETICI DIRETTI:
Disturbi del ritmo cardiaco
• Affezioni vasospastiche periferiche
• Disturbi gastroenterici
• Ritenzione urinaria acuta o cronica
•
FARMACI INDIRETTI
I farmaci indiretti agiscono inibendo l’attività dell’acetilcolinesterasi e della
pseudocolinesterasi (butirrilcoinesterasi) inibendo quindi la degradazione del
neurotrasmettitore, che può di conseguenza agire più a lungo.
Questi farmaci possono essere divisi in tre categorie:
Alcoli semplici Edrofonio
:
• un gruppo ammonico quaternario
Carbammati :
• Neostigmina)
gruppo ammonico quaternario (
Fisostigmina)
oppure amminico terziario (
Organofosfati Ecotiopato
:
• derivati organici dell’acido fosforico.
(Gas nervini: Tabun, Sarin, Soman, VX)
FARMACOCINETICA
Neostigmina:
non viene assorbita efficientemente attraverso
le membrane biologiche (congiuntiva, polmoni, pelle):
dosi elevate se somministrati per os
• basse dosi sono sufficienti per la somministrazione
• endovenosa.
Distribuzione al SNC trascurabile
•
Fisostigmina:
ben assorbita con qualsiasi metodo di somministrazione
e in più si distribuisce anche al SNC
(maggiori effetti tossici)
Inibitori organofosforici
sono ben assorbiti attraverso le membrane biologiche e sono di conseguenza pericolosi per
l’uomo (SNC) in quanto massicciamente usati ad es. in agricoltura come insetticidi.
Se disciolti in acqua hanno un’emivita abbastanza limitata poiché poco stabili, ma
l’ecotiopato, è invece altamente polare e quindi viene spesso usato in soluzione acquosa per
uso oftalmico dato che mantiene la sua attività per settimane.
FARMACODINAMICA
Tutte e tre le tipologie di inibitori della colinesterasi agiscono inibendo l’azione dell’enzima,
con diversi meccanismi molecolari:
Alcoli - Edrofonio reversibilmente
: interagiscono attraversi legami idrogeno e
• interazioni
ionici con il sito attivo, impedendo all’acetilcolina di accedervi. Queste
deboli breve tempo
sono e quindi il legame inibitore-enzima sopravvive per (2-10
minuti)
Carbammati Neostigmina Fisostigmina covalentemente
– e : si legano
• più
all’enzima nella seconda tappa dell'idrolisi e quindi occupano il sito attivo per
tempo 30 mi ore
che va da a 6 .
Organofosfati – Edrofonio: si legano attraverso legami covalenti restando legati al
• sito attivo per centinaia di ore. Durante questo tempo la proteina (acetilcolinesterasi)
può subire il processo di invecchiamento, ovvero formazione di un legame fosforo-
enzima ancora più forte. Questo dannoso meccanismo può essere evitato qualora
venga somministrata una sostanza fortemente nucleofila come la Pralidossima,
prima che esso abbia fatto il suo corso (una volta avvenuto l’invecchiamento anche in
presenza di Pralidossima il legame fosforo-enzima viene scisso difficilmente).
NOTA:
Pralidossima : per contrastare l'effetto degli organofosforici presenti nel gas nervino
o in alcuni pesticidi.
Classificazione in base alla durata d'azione:
irreversibili
Inibitori organofosforici: Inibitori “ ”
• reversibili
Carbamati e Alcoli: Inibitori “ ”
•
EFFETTI DEGLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI
Effetti sul cardiovascolare:
L’inibizione della colinesterasi causa:
• cuore predominano
l’attivazione dei gangli simpatici e parasimpatici ma sul
• gli effetti parasimpatici
attivazione dei recettori colinergici delle cellule miocardiche
• inibizione del rilascio di noradrenalina
•
con effetti dell’attivazione vagale:
effetto cronotropo, dromotropo e inotropo negativo .
dosi moderate
A possono indurre un aumento delle resistenze vascolari periferiche e
• della pressione arteriosa, che deriva dall’effetto dei farmaci a livello di:
simpatici
gangli per i farmaci carichi – ammonio quaternario
• centri vasomotori simpatici per gli agenti liposolubili
•
A dosi elevate si ha ipotensione
•
Effetti sul SNC:
eccitatoria
Diffusa risposta fino alle convulsioni, al coma e all'arresto respiratorio.
Effetti sulla Giunzione neuromuscolare (Effetti nicotinici):
Aumento forza di contrazione (Miastenia gravis)
• Fascicolazioni muscolari
• Blocco neuromuscolare da depolarizzazione
•
Effetti occhio, GI, respiratorio, urinario : sistemi ben innervati dal SNA
parasimpatico e quindi gli effetti sono simili agli agonisti colinergici diretti.
USI CLINICI DEI FARMACI COLINOMIMETICI
Glaucoma
Occhio: (aumento P endoculare)
Stimolanti muscarinici e Inibitori della colinesterasi per ridurre la P endoculare ,
facilitando l’efflusso dell’umor acqueo e riducendo la velocità della sua secrezione.
Per il trattamento del galucoma cronico però questi farmaci sono stati sostituiti dai
• beta-bloccanti o dai derivati delle prostaglandine per uso topico.
Il glaucoma acuto ad angolo chiuso (causato da problematiche prettamente
• meccaniche che determinano una chiusura dell’angolo irido-corneale, impedendo
all’umore acqueo di essere eliminato dall’occhio) costituisce un'emergenza clinica
trattata inizialmente con un agonista muscarinico e un inibitore
Pilocarpina+Fisostigmina
dell’acetilcolinesterasi ( ) e con successivo intervento
Tratto gastrointestinale e urinario :
Gli agonisti ad azione muscarinica sia diretta (Betanecolo) che indiretta (Neostigmina)
depressione dell’attività della
vengono usati nei disordini clinici che presentano
muscolatura senza ostruzione (in caso di ostruzione l'aumento della contrattilità
causerebbe aumento della P a monte con possibile perforazione)
ileo post-operatorio
• megacolon congenito
• ritenzione urinaria post-operatoria o post-partum
• Vescica neurogena
•
Vengono usati anche per:
Esofagite da reflusso, pper aumentare il tono dello sfintere esofageo inferiore
• Xerostomia da Sindrome di Sjogren o da Radiazioni
•
Giunzione neuromuscolare Myastenia gravis
:
inibitori delle colinesterasi
Gli (Piridostigmina, Neostigmina) vengono utilizzati
• terapia
nella della Myastenia gravis, patologia nella quale sono presenti Ab diretti
contro la subunità alfa1 del recettore nicotinico presente alla giunzione.
Una dose eccessiva può causare:
crampi, diarrea, bradicardia fino alla Crisi colinergica, affrontata con Atropina
• blocco della depolarizzazione con debolezza
•
Edrofonio diagnostico
L' viene utilizzato come mezzo della Myastenia gravis
• mediante confronto della forza muscolare pre e post iniezione.
Intossicazione da farmaci antimuscarinici : Fisostigmina (SNC e SNP)
Atropina
• Antidepressivi triciclici ad alte dosi per scopo suicida
•
SNC : deficit cognitivi del pz affetti da Morbo di Alzheimer.
TOSSICITA'
Dipende da:
Grado di assorbimento
• Accesso al SNC
• Metabolismo
• ←
Effetti muscarinici: Colinomimetici diretti e Funghi
Aumento di tutte le secrezioni : prominent parasympathetic signs summarized in
• SLUDGE
the mnemonic device, :
Salivation, Lacrimation, Urination, Diarrhea, Gastrointestinal motility / vomiting.
Ipersecrezione bronchiale e broncospasmo
• Incontinenza urinaria
• Sudorazione
• Vasodilatazione cutanea
• Miosi
•
crisi colinergica muscarinica
La , da somministrazione eccessiva di colinomimetici
Atropina (bloccante
diretti e ingestione di funghi del genere Inocybe, viene trattata con
dei recettori muscarinici)
←
Effetti nicotinici: Nicotina (Insetticidi)
Tossicità acuta:
• Convulsioni, Coma e Arresto respiratorio
• Fascicolazioni muscolari
• Blocco neuromuscolare da depolarizzazione con paralisi respiratoria
• Ipertensione e Aritmie cardiache
•
Tossicità cronica: Dipendenza
• ←
Inibitori delle colinesterasi Organofosfati Pesticidi Armi chimiche
: come e
Iperattivazione muscarinica (Soman – Gas nervino)
• Blocco neuromuscolare depolarizzante
•
Trattamento :
Atropina + Pralidossima: some of the nerve agents attack and destroy
• acetylcholinesterase by phosphorylation, so the action of acetylcholine becomes
pralidoxime
prolonged, (2-PAM) is the cure for organophosphate poisoning because
it can cleave this phosphorylation.
Atropina + Piridostigmina : protezione di militari (siringhe per l'autoiniezione) e
• Piridostigmina
civili dalle armi chimiche. La che, legandosi all'enzima prima
dell'esposizione al gas nervino, impedisce il legame dell'agente organofosforico.
Pesticidi e Armi chimiche causano:
SLUDGE
• DUMBBELSS: Diarrhea, Urination, Miosis, Muscle weakness, Bronchoconstriction,
• Bradycardia, Emesis, Lacrimation, Salivation, Sweating.
FARMACI SIMPATICOLITICI
Si suddividono in base alla loro selettività:
α-antagonisti α2)
(α1 e agonista recettore a2 presinaptico
• β-antagonisti con inibizione del rilascio di NA
• (Clonidina:antipertensivo centrale)
Dopamino-antagonisti centrali
•
FARMACI ALPHA-ANTAGONISTI :
Gli antagonisti dei recettori alpha possono essere:
Reversibili : si dissociano dal recettore e la velocità con cui questo avviene, assieme
• all’emivita di eliminazione plasmatica, ne determina la durata d’azione.
Es: Fentolamina, Prazosina
Irreversibili : il legame con il recettore è covalente e di conseguenza esso rimane
• inattivo per lungo tempo, fino al momento in cui non viene sintetizzato nuovo recettore
(anche giorni)
Es: Fenossibenzamina
EFFETTI FARMACOLOGICI DEGLI A-ANTAGONISTI
Effetti cardiovascolari:
• α1
Riduzione delle resistenze vascolari periferiche arteriose ( ) e venose
• (più ristagno di sangue) con riduzione della P arteriosa soprattutto Ipotensione
tachicardia riflessa
posturale e . Quest'ultima risulta più accentuata nel caso
α2
presinaptici
antagonisti non selettivi a causa del blocco dei recettori a livello
cardiaco che comporta una maggiore liberazione di noradrenalina.
α β)
Nell'utilizzo dell'adrenalina (agonista e l'antagonismo recettoriale selettivo a
• può trasformare una risposta pressorio in una ipotensiva, un cambiamento di
Inversione dell'Adrenalina
risposta chiamato .
Miosi
• ostruzione nasale
Senso di
• Riduzione della resistenza urinaria a livello della vescica e della prostata
•
Riassumendo
α α1
antagonisti → Riduzione vasocostrizione α2
Tachicardia: Riflesso barocettoriale + (meno noradrenalina)
PRINCIPALI FARMACI
Fenossibenzamina
si lega covalentemente al recettore, con
• un blocco della durata di circa 12-48 ore.
α1
è blandamente selettiva per i recettori ,
• ma inibisce anche i recettori per
istamina, acetilcolina e serotonina
e la ricaptazione della noradrenalina.
diminuzione
l’effetto più importante è la della
• vasocostrizione indotta da eccesso di catecolamine
feocromocitoma
( trattamento del ).
Effetti collaterali:
• Ipotensione posturale : inibizione maggiore quando il SN simpatico è attivato
• Tachicardia sia di natura riflessa, sia a causa del blocco dei recettori presinaptici
• α2 dei nervi simpatici cardiaci.
Senso di occlusione nasale
• Inibizione dell'eiaculazione
• Affaticamento e Sedazione (attraversa BEE)
• α1 α2
Fentolamina : è un antagonista competitivo e :
Abbassa le resistenze periferiche
• Tachicardia (vedi sopra)
• Effetti collaterali sono collegati alla stimolazione cardiaca, che può culminare in gravi
• tachicardie, aritmia e ischemia miocardica.
feocromocitoma
trattamento del α1
Praziosima α2)
: è molto selettiva per i recettori (essendo 1000 volte meno efficace sugli
ed agisce tramite antagonismo competitivo:
Rilasciamento della muscolatura liscia vasale e prostatica α
non blocca gli 2
È efficace nel trattamento dell’ipertensione e grazie alla sua selettività ( )
non causa una tachicardia rilevante rispetto agli altri farmaci.
La sua biodisponibilità orale è limitata al 50% dalla captazione epatica nel first pass effect e
l’emivita è di circa tre ore.
Terazosina
ha caratteristiche molto simili alla precedente, ma dispone di un’emivita maggiore (9-12 ore) e
maggiore biodisponibilità (anche se non completamente esente dal metabolismo epatico).
Doxazosina ha una lunghissima emivita (22 ore) ma una moderata biodisponibilità
Riassumendo!!! α1 Praziosima, Terazosina, Doxazosina
Questi tre farmaci selettivi per i recettori ( ) trovano
impiego nel trattamento di:
Ipertensione
• Ipertrofia prostatica benigna : l’effetto terapeutico è dovuto alla riduzione della
• contrazione della muscolatura liscia della prostata ipertrofica e della base della vescica
Tamsulosina è un farmaco particolare per struttura chimica e per capacità di inibire
IPB
maggiormente la contrattilità del muscolo liscio prostatico ( ) rispetto agli altri antagonisti
α1 selettivi. Dispone inoltre di una lunga emivita (9-15 ore) e di un’elevata biodisponibilità
Altri farmaci sono: α1
Alfluzosina: selettiva (IPB) e biodisponibile al 60% dopo somministrazione orale
• α1
Indoramina: selettiva (Ipertensione arteriosa)
• α1 β
Urapidil: antagonista, 5HT agonista e debole agonista (IA e IPB)
• α β
Labetalolo: e antagonista
• α1.
Trozodone: farmaco antidepressivo, ha la capacità di bloccare i recettori
• α2
Ioimbina: antagonista (Ipotensione ortostatica)
•
IMPIEGHI CLINICI DEGLI ALPHA ANTAGONISTI:
α antagonisti non selettivi: Feocromocitoma
• α1 antagonisti selettivi: Ipertensione essenziale, Ipertrofia prostatica benigna
•
Feocromocitoma Fenossibenzamina Fentomalina
: e vengono utilizzate:
sintomatologia
per contrastare la data dall'eccesso di catecolammine
• (Ipertensione arteriosa intermittente o stabile, cefalea, palpitazioni ed iperidrosi)
trattamento pre-operatorio e operatorio
nel (1-3 settimane prima) poiché d’ausilio nel
• tenere sotto controllo la pressione arteriosa che può subire dei picchi nel corso della
manipolazione chirurgica del tumore. inoperabile o metastatico
Nel trattamento cronico del feocromocitoma , a volte trattato
• con metirosina, un inibitore competitivo della tirosina ossidrilasi interferendo con la
sintesi di adrenalina, noradrenalina e dopamina.
α β
Una volta istituito il blocco può rendersi necessario un blocco per antagonizzare gli effetti
cardiaci dell'eccesso di catecolamine.
β α
NOTA bloccanti non devono essere utilizzati prima degli bloccanti
: I perchè questo
potrebbe causare un'ipertensione da aumentata da vasocostrizione.
Ipertensione :
I farmaci antagonisti alpha non vengono utilizzati molto nelle emergenze ipertensive
• acute (solo il labetalolo trova impiego in questi casi).
Nel caso dell’ipertensione cronica lieve o moderata invece vengono utilizzati gli
• α1
antagonisti selettivi della famiglia della prazosina:
Effetti indesiderati come l’ipotensione posturale.
• Nono causano alterazioni del profilo delle lipoproteine plasmatiche, anzi causano
• in alcuni pazienti un aumento delle HDL.
Ostruzione urinaria:
Miglioramento del deflusso urinario mediante inibizione della contrazione della muscolatura
α1 antagonisti
liscia della prostata e della base della vescica. Nell’IPB sono utilizzati :
Prazosina, Doxazosina e Terazosina sono particolarmente utilizzate soprattutto in pazienti che
soffrono anche di ipertensione arteriosa.
Tamsulosina scarso effetto
La ha effetti positivi nel trattamento dell’ostruzione urinaria ed ha
sulla pressione arteriosa se usata a basse dosi. Questo potrebbe evitare ai pazienti soggetti ad
ipotensione posturale quando trattati con gli altri farmaci.
Malattie vascolari periferiche: α2 antagonisti
Sperimentalmente, si stanno testando gli effetti degli nel trattamento di
Malattie vascolari periferiche:
Fenomeno di Reynaud
• Diabete di tipo II (possono infatti inibire la sintesi di insulina)
•
FARMACI BETA-ANTAGONISTI antagonismo competitivo
I farmaci beta-antagonisti agiscono mediante meccanismi di , ed i
pochi farmaci che legano covalentemente il recettore sono utilizzati solo per scopi sperimentali,
ma non in clinica: Antagonisti puri
Nella maggior parte dei casi sono : l'occupazione del recettore non
• causa attivazione
Agonisti parziali
Alcuni sono : inducono attivazione parziale in assenza di agonista
• mentre inibiscono l'attivazione dei recettori in caso di elevate concentrazioni di agonista
NOTA: Gli agonisti parziali possono essere utili nell’evitare effetti indesiderati come
l’insorgere di un attacco d’ asma oppure bradicardia completa (dicloroisoproterenolo)
Agonisti inversi
Altri sono (Betaxololo, Metoprololo): inibiscono l'attivazione
• costitutiva dei recettori. L’importanza di questa loro caratteristica in clinica è sconosciuta
Importanti sono le caratteristiche di: β1 β2:
Selettività per i sottotipi recettoriali e
• β-blocante β1,
poiché nessun di uso clinico ha selettività assoluta per i recettori la
selettività viene determinata solamente in base al dose
(Maggiore è la dose e minore è la selettività)
Farmacocinetica
• Effetto stabilizzante di membrana ,
• che è alla base dell'azione anestetica locale.
FARMACOCINETICA
La maggior parte di questi farmaci viene assorbita
bene dopo somministrazione orale e
il picco di concentrazione plasmatica
viene raggiunto dopo 1-3 ore.
bassa biodisponibilità
Una caratterizza quasi
β-bloccanti
tutti i (eccezione pindololo, betaxololo,
il penbutololo ed il sotalolo).
β-bloccanti
I (soprattutto il propanololo)
first pass effect
sono soggetti ad un notevole ,
che mostra una notevole variabilità interindividuale
con conseguenti concentrazioni plasmatiche
diverse tra i pazienti.
Il propanololo ed il penbutololo sono molto lipofili ed attraversano facilmente la BEE.
• L’emivita di questa classe di farmaci è piuttosto costante (3-10h) tranne l’esmololo ha
• (10 minuti) e il nadololo (24 h)
Il metoprololo viene metabolizzato dal CYP2D6 e le variazioni genetiche di questo
• enzima influenzano il suo metabolismo, ed esistono infatti metabolizzatori lenti e
metabolizzatori veloci. Atenololo, Celiprololo e pindololo sono metabolizzati in modo
meno completo mentre il nadololo non subisce alcun metabolismo e viene escreto
immodificato nelle urine.
EFFETTI DEI FARMACI BETA-BLOCCANTI:
β
Blocco dei recettori -adrenergici
• β
Agonismo parziale sui recettori -adrenergici : potrebbe essere utile nei pz che
• sviluppano bradicardia o broncocostrizione con gli antagonisti b adrenergici puri
Azione anestetica locale : deriva dal blocco dei canali del Ca, ma si evidenzia solo
• sperimentalmente in quanto nella clinica le concentrazioni plasmatiche di una
somministrazione sistemica sono troppo basse a livello locale.
Effetti cardiovascolari
Vasi sanguigni:
• Riduzione della pressione arteriosa nel lungo periodo a causa di:
• Inibizione Sistema Renina-Angiotensina (β1)
• Effetti sul SNC
• β2
In acuto questi farmaci si oppongono alla vasodilatazione indotta dai recettori
• α-mediati
con conseguente aumento delle resistenze in quanto gli effetti non
trovano opposizione e il SNS viene attivato dall'abbassamento della P arteriosa
data dalla riduzione della gittata cardiaca.
Cuore (β1): Riduzione inotropismo, cronotropismo e conduzione AV (Allungamento PR)
•
Effetti respiratori β2 broncocostrizione
Il blocco dei recettori causa specialmente nei pz affetti da asma.
L’utilizzo di questi farmaci deve essere sempre monitorato e valutato in termini di rapporto
rischio/beneficio nei pz asmatici o in quelli che abbiano una iper-reattività bronchiale. I farmaci
β1 β
selettivi
relativamente (Metoprololo e Atenololo) sono preferibili agli Antagonisti non
β2
selettivi, ma comunque NON eliminano del tutto gli effetti broncocostrittivi
Effetti oculari
Riduzione della P endoculare (Galucoma) tramite inibizione della produzione di umor acqueo
Effetti endocrino-metabolici
Inibizione della lipolisi
• glicogenolisi compromettono
Inibizione della : non si sa fino a che punto questi farmaci
• il recupero da un’ipoglicemia . Ne è pertanto sconsigliato l'uso nei pz Diabetici
insulino-dipendenti, che rispetto ai Diabetici di tipo 2 vanno più incontro a crisi
ipoglicemiche
Aumento VLDL e diminuzione delle HDL
•
PRINCIPALI BETA BLOCCANTI:
Propanololo β-bloccanti
prototipo
: dei
bassa biodisponibilità per l'effetto di primo passaggio e pertanto utilizzato anche in una
• formulazione a cessione protratta che può far continuare l’assorbimento per circa 24 ore.
può antagonizzare alcuni recettori serotoninergici centrali, ma non si conosce il
• significato di questa azione.
Metoprololo Atenololo β1
e : selettivi
Vengono utilizzati nei pz affetti da:
BPCO con infarto miocardico: sono più sicuri dei farmaci non selettivi per quanto
• riguarda iper-reattività bronchiale.
Diabete insulino-dipendente
• Vasculopatie periferiche
• β1
Nebivololo : più selettivo disponibile
Induce inoltre vasodilatazione (ipotesi: induce la sintesi endoteliale di NO)
Nadololo : lunga durata d'azione
Timololo : particolarmente efficace nell’indurre riduzione della P endoculare nel glaucoma
Levobunololo Betaxololo
e : sono utilizzati per somministrazione topica nell’occhio.
Pindololo, Acebutolo, Cartelolo, Bopindolo, Oxprenololo, Celiprololo e Penbutolo
β-antagonisti
sono i dotati di agonismo parziale, efficaci nelle principali applicazioni
cardiovascolari, poiché è meno probabile che determinino bradicardia e alterazione del profilo
lipidico.
Labetaololo è un farmaco particolare (ha due centri chirali) che:
α
l'isomero (S,R) è un potente bloccante
• β
l'isomero (R,R) è un potente bloccante.
•
L’ipotensione indotta da questo farmaco è accompagnata in minor grado da tachicardia, se
paragonata a quella indotta dall'α-bloccante Fentolamina.
Carvedilolo, Bucindololo e Medroxalolo sono inibitori non selettivi dei recettori beta, e
hanno qualche effetto anche sul recettore adrenergico alpha1.
Esmololo emivita molto breve
: presenta una (10 min) in quanto contiene un legame estere
rapidamente scisso dalle esterasi degli eritrociti. Questa emivita molto breve è essere utile nei
pazienti che sono a rischio (aritmie, infarto acuto) che necessitano un antagonista beta
infusione endovenosa sospendere
adrenergico poiché in si ha la possibilità di
immediatamente nel caso compaiano effetti collaterali
la somministrazione .
USI CLINICI B-BLOCCANTI
Apparato cardiovascolare : β
Ipertensione arteriosa : i bloccanti sono più spesso usati in associazione con un
• diuretico od un vasodilatatore.
Malattia ischemica cardiaca : Timololo, Metoprololo e Propanololo
• (Angina e Infarto miocardio)
Riduzione della frequenza degli episodi anginosi con miglioramento della
• tolleranza all'esercizio fisico per riduzione del lavoro cardiaco e della domanda di
ossigeno.
Usati nella fase acuta dell'infarto del miocardio
•
Aritmie : Sotalolo (b bloccante + bloccante canali ionici)
• Sopraventricolari: aumentando il periodo refrattario del NAV proteggono il
• ventricolo in caso di flutter o fibrillazione atriale
Sottoventricolari: riduzione di extrasistoli ventricolari
•
Insufficienza cardiaca cronica : Metoprololo, Bisoprololo e Carvedilolo
• La somministrazione acuta può peggiorare la patologia ma un uso attento a lungo termine
può prolungare la sopravvivenza per la riduzione del rimodellamento miocardico e del
rischio di morte improvvisa.
Cardiomiopatia ostruttiva
• Aneurisma dissecante dell'aorta
•
Occhio Glaucoma
( ): Timololo, Betaxololo, Carteololo, Levobunololo e Metipranololo
sono approvati per il trattamento del glaucoma mediante somministrazione topica, ma in
pazienti anche la dose assorbita tramite l’occhio può portare a effetti
molto sensibili piccola
indesiderati a carico del cuore e delle vie aeree.
Ipertiroidismo :
contrastano l’iperattività adrenergica data dall'ipersecrezione di ormoni tiroidei,
• tachicardie sopraventricolari
soprattutto le
inibiscono la conversione del T4 in T3
•
SNC : emicrania
Il Propranololo riduce la frequenza degli attacchi di e piccole dosi dello
• ansia
stesso possono inibire le manifestazioni somatiche dell’ .
Sindrome da astinenza da alcool
•
Ipertensione portale
β
I bloccanti riducono la pressione della vena porta in pz cirrotici riducendo l'incidenza di
sanguinamento di varici esofagee .
SCELTA FARMACOLOGICA
È molto importante prestare attenzione alle linee guida che descrivono accuratamente quale
farmaco beta bloccante utilizzare nelle diverse patologie perché non è detto che l’efficacia di un
determinato b-bloccante sia paragonabile a quella di un altro farmaco che sulla carta ha le stesse
proprietà (non sono farmaci intercambiabili)
EFFETTI INDESIDERATI :
Cuore riduzione della contrattilità e frequenza cardiaca
:
• β
In caso di pz con insufficienza cardiaca compensata bisogna usare i bloccanti con molta
attenzione perchè potrebbe venire meno il meccanismo compensatorio del SN simpatico
Controindicazioni: Bradicardia, Ipotensione arteriosa, Insufficienza ventricolare sinistra,
Shock, Arresto cardiaco
ATTENZIONE: β
Interazione farmacologica bloccanti e Verapamil
• β
Evitare interruzione brusca di un trattamento prolungato con bloccanti a causa
• del fenomeno dell'up regulation con conseguente esasperazione degli effetti
simpatici β
Respiratorio asma
(uso di bloccanti non selettivi): peggioramento di una preesistente
• o di altre patologie ostruttive delle vie aeree (no nei pz normali)
β1
Soluzione: farmaci selettivi
SNC sedazione, insonnia e depressione
(nel caso di farmaci lipofili):
• Soluzione: utilizzo di farmaci idrofili come Nadololo e Atenololo
Diabete tipo 1 con episodi ipolgicemici.
• FARMACI SIMPATICOMIMETICI
I neuromediatori del sistema simpatico sono:
Noradrenalina : rilasciata dalle terminazioni nervose (neurotrasmettitore)
• Adrenalina : rilasciata a livello della midollare del surrene (ormone)
•
I farmaci simpaticomimetici vengono suddivisi in base a:
Modalità d'azione
• Recettori che attivano (Selettività)
•
MODALITÀ D'AZIONE
diretta
Ad azione : interagiscono direttamente con i recettori
• Gli effetti farmacologici dipendono da:
• Via di somministrazione
• Selettività relativa per sottotipi recettoriali
• Espressione relativa dei sottotipi recettoriali
• indiretta:
Ad azione
• inducendo rilascio di catecolamine immagazzinate nei terminali nervosi
•
(Amfetamina)
inibendo ricaptazione delle catecolamine (Cocaina, Antidepressivi ciclici)
•
Gli effetti farmacologici dipendono dall'attivazione del sistema nervoso simpatico in
termini di:
Rilascio di noradrenalina
• Contenuto di noradrenalina nei siti di deposito
•
MECCANISMI DELL’AZIONE SIMPATICOMIMETICA:
I recettori adrenergici sono accoppiati a proteine G e vengono divisi:
Alpha
• Beta
•
Esse si caratterizzano per la diversa potenza relativa che i neuromediatori hanno nei loro
confronti:
recettori alpha : adrenalina > noradrenalina >> isoprenalina
• recettori beta : Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
•
Altri recettori delle catecolamine molto importanti sono i recettori D della dopamina.
Questi rivestono una grande importanza soprattutto a livello di:
SNC
• vasi splancnici
• vasi renali
•
I geni codificanti queste proteine subiscono molto il fenomeno del polimorfismo:
esistono infatti cinque isoforme, due di tipo D1 (D1, D5) e tre di tipo D2 (D2,D3,D4),
che sono anche soggette a splicing alternativo degli esoni.
Recettori alpha1 fosfolipasi C
Il loro effetto dipende dall’attivazione della da parte della subunità alpha della
Gq
proteina attivata, che porta alla formazione di:
IP3 : mediatore a livello citoplasmatico (è un mediatore idrosolubile)
• calcio
Promuove la liberazione di dai siti di deposito intracellulari con attivazione di
varie proteinchinasi calcio-dipendenti.
Diacilglicerolo : mediatore di membrana (è un mediatore liposolubile).
•
Recettori alpha2
Determinano inibizione dell’adenilciclasi e quindi riduzione della concentrazione di cAMP
mediante la proteina inibitoria Gi.
Recettori beta (1,2 e 3)
L’azione di tutte e tre le categorie di recettori beta determina aumento della concentrazione di
cAMP attraverso l’attivazione dell’adenilciclasi da parte di una proteina attivatoria Gs.
Recettori dopaminergici:
I recettori D1 determinano attivazione dell’adenilciclasi
• I recettori D2 sono associati ad una inibizione dell'adenilciclasi ed in più provocano
• apertura dei canali del potassio e diminuzione dell’afflusso di calcio.
SELETTIVITA ' selettività tipo recettoriale
Molti agonisti simpaticomimetici mostrano una verso un :
esistono infatti molecole che si legano preferenzialmente ai recettori alpha1, alpha2 o beta,
senza sottogruppi
però poter distinguere i di questi gruppi maggiori.
Va tenuto presente che la selettività non è assoluta e non va confusa con la specificità.
Quest’ultima infatti viene intesa come la capacità di un farmaco di legarsi esclusivamente con
un determinato sottogruppo di recettori NON interagendo affatto con gli altri.
REGOLAZIONE
La regolazione dei recettori adrenergici è affidata principalmente al fenomeno della
desensibilizzazione (tolleranza, abitudine, tachifilassi). Grazie a questo fenomeno la risposta
(e quindi l’effetto finale) dopo esposizione prolungata ad un agonista decresce, determinando
farmacologicamente una diminuzione dell’efficacia dei simpaticomimetici.
Meccanismi di desensibilizzazione:
La desensibilizzazione può essere:
Lenta (ore, giorni):
• Trascrizione
• Trasduzione
• Migrazione recettoriale a livello della membrana
•
Rapida (minuti):
• modificazione di siti critici del recettore:
• *
Fosforilazione da Chinasi dei recettori associati alle proteine G )
• Feedback : recettore attiva Proteinchinasi che lo fosforilano
• β-adrenergico
(Recettore e Proteinchinasi A)
• β -arrestine
associazione del recettore con altre proteine (ad es , attivate dalle
• chinasi con impedimento sterico ed endocitosi recettoriale)
localizzazione
cambiamento della del recettore.
• *
Omologa esclusiva
: la perdita di risposta è dei recettori che sono stati attivati per
• lungo tempo dall'agonista
Eterologa non
: perdita di risposta da parte di recettori di membrana che sono stati
• direttamente attivati dall'agonista
feedback mediato da secondi messaggeri
Es. , come proteinchinasi A o C attivate in
grado di fosforilare qualsiasi recettore strutturalmente simile al recettore che le ha
attivate per legame con l'agonista
REUPTAKE
Una volta rilasciata la noradrenalina viene ricaptata dal Trasportatore della Noradrenalina
(NET) prsente nella membrana neuronale presinaptica. Il NET può riuscire a captare fino al
90% della noradrenalina (come nelle giunzioni cardiache, nelle quali è molto efficace), ma
quella che sfugge a questo sistema va nel circolo sistemico o viene metabolizzata dalle cellule
extraneuronali mediante la COMT. La noradrenalina che viene ricaptata può essere re-
invescicolata oppure metabolizzat dalle MAO (monoaminossidasi).
In NET ha un’affinità molto alta anche per la dopamina, infatti in molte aree cerebrali è questa
proteina che si occupa della sua ricaptazione.
Altri trasportatori: DAT (Dopamina), SERT (Serotonina)
NET
Modificazioni farmacologiche del :
Amfetamina : causa trasporto inverso e inibizione della ricaptazione di Noradrenalina
• Cocaina : inibisce la ricaptazione di Noradrenalina e Dopamina
•
CHIMICA DEI SIMPATICOMIMETICI
Il nome catecolammina deriva dal
Nucleo catecolico caratteristico (di lato)
Il prototimo dei farmaci simaticomimetici è
Feniletilammina
la costituita da un anello
benzenico con una catena laterale
etilamminica.
Gli agenti simpaticomimetici sono
caratterizzati da diverse sostituzioni di quella
struttura base su:
1) Anello benzenico
2) Gruppo amminico terminale α β
3) Atomi di carbonio in posizione o
Variazioni nella struttura rendono ragione delle variazioni di:
affinità verso i diversi tipi di recettori alpha o beta
• sensibilità all’azione degli enzimi metabolizzanti.
•
1) SOSTITUZIONI DELL'ANELLO BENZENICO
Catecolamine : sostituzione con gruppi OH nelle posizioni 3 e 4: massimo dell'attività
• adrenergica, ma ridotta biodisponibilità per somministrazione orale a causa delle COMT
intestinali ed epatiche Efedrina
La mancanza di uno o entrambi gruppi OH sull'anello benzenico ( ,
• Amfetamina Fenilefrina
, ):
Riduce l'affinità verso i recettori adrenergici
• Accresce la biodisponibilità dopo somministrazione orale per resistenza alle
• COMT intestinale ed epatica
Maggiore distribuzione a livello del SNC
• Azione prolungata
•
2) SOSTITUZIONI SUL GRUPPO AMMINICO TERMINALE β
La presenza di sostituenti sul gruppo amminico aumenta l’attività per i recettori in maniera
β
direttamente proporzionale alla dimensione del sostituente. L'attività di agonisti selettivi
α
presentano sostituenti di grandi dimensioni che riducono l'attività
β2,
(Metile: nella noradrenalina dà luogo all'adrenalina ad attività e Isopropile)
3) SOSTITUZIONI SUL CARBONIO ALFA (Composti alfa-sostituiti)
Aumenta la resistenza all’azione delle MAO. Es: Efedrina e Amfetamina
α-metilati
I composti sono chiamati Fenilsopropilammine resistenti alle MAO e in grado di
spiazzare le catecolamine dai siti di deposito nervosi.
4) SOSTITUZIONI SUL CARBONIO BETA
Importante per il deposito in vescicole nervose delle amine simpaticomimetiche.
EFFETTI DEI SIMPATICOMIMETICI
EFFETTI CARDIOVASCOLARI
Gli effetti più importanti dei simpaticomimetici si manifestano a livello cardiovascolare in
quanto i recettori adrenergici sono ampiamente diffusi livello di cuore, vasi e sistemi nervosi e
ormonali coinvolti nella regolazione della pressione sanguigna (Meccanismi riflessi
barorecettoriali)
Catecolamine endogene :
α β
attivando i recettori sia che inducono effetti cardiovascolari complessi
Recettori alpha-1 = Letti vascolari :
Vasocostrizione arteriosa : aumento resistenze periferiche
• Vasocostrizione venosa : riduzione della capacità venosa
• con Aumento della Pressione arteriosa
• Diminuzione della frequenza cardiaca :
• riflesso vagale mediato dai barorecettori
NOTA: questo effetto è un che si manifesta
a causa dell’aumento della pressione arteriosa derivante dai precedenti effetti.
La neuropatia autonoma (assenza del meccanismo barorecettoriale) e l'assunzione di
bloccante gangliare Trimetafano comportano significativo aumento della pressione e
della frequenza α-agonisti
Clinica: pz neuropatici con ipotensione ortostatica trattati con (vedi oltre)
Modesta azione inotropa positiva
•
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Selena89 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Catania - Unict o del prof Biologia Prof.
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