Farmaci antidepressivi

Effetti dell'innervazione noradrenergica e serotoninergica

Questi effetti sono la conseguenza dell'innervazione noradrenergica che parte dal locus coeruleus a:

• Corteccia frontale che regola il tono dell'umore (recettore β)
• Corteccia frontale che regola l'attenzione (recettore α2)
• Sistema limbico che regola la risposta emozionale (agitazione e livello di carica energetica)
• Cervelletto che media la risposta motoria ed il tremore
• Tronco dell'encefalo che regola la pressione sanguigna
• Sistema simpatico che regola le funzioni cardiache e lo svuotamento della vescica (ritenzione urinaria)

In caso di deficit di serotonina:

• Atteggiamento da depresso
• Ansia
• Panico
• Fobie: qualcosa che normalmente non dovrebbe fare paura
• Disturbi ossessivi-compulsivi
• Bisogno di cibo – bulimia: disturbo dell'alimentazione
• Insonnia

Questi effetti sono la conseguenza dell'innervazione serotoninergica che parte dai nuclei del rafe a:

• Corteccia frontale che regola il tono dell'umore
• Gangli

della base che regola i movimenti (acatisia/agitazione) e le compulsioni- Sistema libico che regola le reazioni comportamentali che generano ansia e panico- Ipotalamo che regola il comportamento alimentare (bulimia)- Tronco dell'encefalo che regola i centri del sonno- Vie discendenti spinali che regola la risposta sessuale- Tronco dell'encefalo che regola il centro del vomito

La principale teoria biochimica della depressione è costituita dall'ipotesi monoaminergica, proposta nel 1965,in base alla quale la depressione sarebbe determinata da un deficit funzionale dei trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali. L'ipotesi fu basata sulla capacità dei farmaci antidepressivi triciclici e inibitori delle monoaminossidasi di facilitare la trasmissione monoaminergica, e di farmaci come la reserpina (che depleta le monoamine cerebrali) di causare depressione. Si affermò pertanto l'idea che l'esposizione a esperienze negative e a stress,

di provare piacere tipiche della depressione. Inoltre, l'ipotesi monoaminergica non spiega perché alcuni pazienti non rispondono agli antidepressivi monoaminergici o perché alcuni pazienti rispondono solo parzialmente. Questi limiti hanno portato allo sviluppo di nuove teorie sulla patogenesi della depressione, come ad esempio l'ipotesi neurotrofica, che suggerisce un ruolo dei fattori neurotrofici nella regolazione dell'omeostasi cerebrale e nella plasticità sinaptica.

psicomotorie osservate nel paziente depresso. Il locus coeruleus è il sito cerebrale dal quale si dipartono numerose fibrenoradrenergiche che si proiettano alle diverse aree cerebrali tra cui ipotalamo, ippocampo e corteccia cerebrale. In studi funzionali su primati, l'elettrostimolazione del locus coeruleus determina l'insorgenza di uno stato di ansia, di ipervigilanza e di inibizione dei comportamenti esplorativi. Le prime analisi condotte sul liquor, plasma e urina di pazienti affetti da depressione maggiore rilevano una diminuzione dei livelli di MHPG, il principale metabolita della noradrenalina nel sistema nervoso centrale, a suggerire un'inibizione del locus coeruleus in tale sistema. L'ipotesi di un'ipofunzione noradrenergica della depressione ha alcune conferme in sperimentazioni cliniche nel corso delle quali pazienti depressi in remissione sono stati trattati con α-metil-para-tirosina (AMPT), un inibitore della sintesi della NA. Nei

Pazienti così trattati vi è una ricaduta dei sintomi depressivi. Tali dati, ottenuti ovviamente in condizioni cliniche strettamente controllate, sottolineano l'importanza della corretta funzionalità del sistema noradrenergico nel paziente depresso nel sostenere il tono dell'umore.

Sintesi della serotonina

La sintesi della serotonina parte dall'amminoacido triptofano che diventa 5-idrossi-triptofano, che poi diventa 5-idrossi-triptamina o serotonina.

Nel neurone noradrenergico pre-sinaptico la NA viene accumulata all'interno delle vescicole, poi quando le vescicole si fondono col terminale sinaptico viene liberata ed agisce a livello di recettori α e β post-sinaptici.

La NA va sui recettori post-sinaptici, ma anche sui recettori pre-sinaptici determinando un effetto inibitorio sulla liberazione di NA (recettore α2).

Il NET è il trasportatore della NA che recupera la NA che è stata liberata.

Per compensare alla diminuzione

dei neurotrasmettitori, si aumenta il numero di recettori sia serotoninergici che adrenergici (up-regulation). Gli antidepressivi triciclici (TCA) bloccano la ricaptazione di NA aumentandone la quota nella sinapsi, agendo sul trasportatore NET bloccandolo. Nel neurone serotoninergico la serotonina (o 5-idrossi-triptamina) viene liberata per fusione delle vescicole con il terminale sinaptico e poi agisce su una serie di recettori (7 recettori diversi). Questi recettori post-sinaptici serotoninergici modulano le vie di comunicazione della funzione cellulare. La serotonina viene ricaptata all'interno del terminale attraverso il trasportatore SERT. Ci sono gli antidepressivi triciclici che bloccano il trasportatore SERT della serotonina. Quindi si ha una duplice azione sui due neuroni, in entrambi si blocca il trasportatore. Quindi vanno a potenziare la neurotrasmissione post-sinaptica determinando un miglioramento dei sintomi della depressione (in una settimana circa). Collegamento tra un

Neurone che produce serotonina e/o noradrenalina ed un neurone che presenta i relativi recettori. Se si aumenta la quota di serotonina e noradrenalina nello spazio sinaptico si fa sì che si leghi ai recettori post-sinaptici attivando una via di trasduzione del segnale che esplica una serie di effetti trofici. I neuroni in conduzioni di stress possono andare incontro a morte e per questo devono essere sostituiti. Nella depressione viene meno la funzione trofica (BDNF: Brain Derived Neurotrophic Factor). La parola NEUROTROFINA spiega che è una sostanza necessaria alla funzione dei neuroni.

Nella visione moderna della neurotrasmissione, oltre all'apertura e alla chiusura di canali ionici che mediano una risposta veloce, hanno importanza una serie di meccanismi a valle dei recettori, complessivamente chiamati meccanismi di trasduzione. Questi coinvolgono diverse proteine di membrana e intracellulari con attività enzimatiche che portano alla formazione di secondi messaggeri.

(per es. AMP ciclico, inositolotrifosfato e molti altri) e all'attivazione di protein-chinasi (enzimi che trasferiscono gruppi fosfato su altre proteine) fino al controllo di fattori di trascrizione che regolano l'espressione di geni bersaglio. La neurotrasmissione non controlla quindi solo lo stato elettrico della membrana, ma le attività cellulari fino alla Figura 24.3 Neurotrasmissione, meccanismi di trasduzione, controllo dell'espressione di geni bersaglio e antidepressivi. Nella visione moderna della neurotrasmissione, oltre all'apertura e alla chiusura di canali ionici che mediano una risposta veloce, hanno importanza una serie di meccanismi a biosintesi di specifiche proteine. Gli antidepressivi, modificando la trasmissione di serotonina (5-HT) e i valle dei recettori, complessivamente chiamati meccanismi di trasduzione. Questi coinvolgono diverse proteine di membrana e intracellulari con attività enzimatiche che portano alla formazione di

secondinoradrenalina (NE), possono agire su tali meccanismi e, per esempio, controllare l'espressione di proteine messaggeri (per es. AMP ciclico, inositolo trisfosfato e molti altri) e all'attivazione di protein-chinasi (enzimi che trasferiscono gruppi fosfato su altre proteine) fino al controllo di fattori di trascrizione che regolano l'espressione di geni bersaglio. La neurotrasmissione non controlla quindi solo lo stato elettrico della membrana, ma le attività cellulari fino alla biosintesi di specifiche proteine. Gli antidepressivi, modificando la trasmissione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NE), possono agire su tali meccanismi e, per esempio, controllare l'espressione di proteine che hanno azione neurotrofica (per es. il BDNF). In condizioni di stress cronico che riduce i neurotrasmettitori creando la depressione legata a questa carenza, ansia e preoccupazione si ha un'inibizione dell'attivazione del gene che

Codifica per il BDNF (a livello dell'ippocampo). La mancanza di BDNF induce la necrosi e l'apoptosi dei neuroni; al contrario, se presente il BDNF, mantiene elevata la funzionalità dei neuroni ed aumenta i contatti sinaptici tra due neuroni.

Gli antidepressivi aumentano la trascrizione del gene e la produzione di BDNF, aumentando la sopravvivenza e il benessere dei neuroni. Quindi, questi farmaci non sono soltanto sintomatici.

Si parte da una condizione di depressione dove la quantità del neurotrasmettitore è poca; di contro, la sensibilità e quindi il numero dei recettori è elevato. Quindi l'equilibrio si sposta verso la morte neuronale per carenza di BDNF. Questo ha dei riflessi importanti sul comportamento.

Con l'inizio della terapia antidepressiva si aumenta la quota del neurotrasmettitore a livello della sinapsi per blocco della ricaptazione di serotonina e/o noradrenalina.

In questa condizione, però, il miglioramento del

Tono dell'umore

Il tono dell'umore è quasi nullo; devo passare da 2 a 4 settimane di terapia per avere un effetto clinico. Bisogna aspettare perché la quota del neurotrasmettitore è aumentata, ma ora deve agire sui recettori post-sinaptici, dove devono determinare l'aumento del BDNF.

Inoltre, si ha una riduzione del numero dei recettori post-sinaptici che è legato alla quota del neurotrasmettitore a livello della sinapsi. Quindi il beneficio clinico inverte la condizione. Bisogna stabilizzare il tono dell'umore e quindi la terapia deve durare parecchi mesi se non addirittura anni.

In questa immagine sono rappresentati due neuroni diversi; uno che produce come neurotrasmettitore NA e uno che produce serotonina. Questi due recettori proiettano alle zone corticali e del sistema limbico in maniera parallela. Il neurone noradrenergico parte dal locus caeruleus e quello serotoninergico parte dai nuclei del rafe. Questi neuroni che producono separatamente NA e serotonina.

hanno lo stesso punto di origine e seguono la stessa strada regolando il comportamento, il tono dell'