Farmaci adrenergici

INTERAZIONE LIGANDO RECETTORE

Avvengono legami idrogeno con

le serine e dipolo-dipolo con

l’aspartato. E’ fondamentale notare

come lo stesso ligando si posizioni

in maniera diversa nelle tasche

recettoriali di tipo alfa e beta

perché su questa base sono stati

disegnati altri ligandi selettivi per

uno o per l’altro sistema

recettoriale.

SAR Si considera ancora il ligando endogeno che fa da base per lo

sviluppo di molecole attive.

-Il gruppo catecolico è essenziale per le interazioni con le Ser.

- Lo stesso vale per il gruppo beta-alcolico

- L’azoto può essere sostituito ma bisogna far attenzione a

non aggiungere sostituenti troppo ingombrati da impedire

l’interazione nella tasca. E’ importante anche la basicità visto

che l’azoto reagirà protonato con il gruppo carbossilico

dell’aspartato.

- In alfa possono essere inseriti dei sostituenti che sono i maggiori responsabili della selettività così come le

sostituzioni sull’azoto. I gruppi più ingombrati danno maggiore selettività sui recettori

beta perché c’è piu spazio. Negli alfa ci sono requisiti più

stringenti di ingombro e di spazio. Va considerato che il

legame dipolo-dipolo avviene anche a distanze maggiori di

quelle che valgono per il legame H. Inoltre più aumenta

l'ingombro più sono favoriti i beta2.

Come si vede dall’ipotesi dei tre

punti, l’enantiomero S fa un legame

in meno. L'enantiomero R è sempre

più attivo di quello S perché da

come si vede dall'ipotesi a tre punti

di Easson-Stedman si formano 3

legami. Tale ipotesi comunque è

stata superata e ora si parla di 4

punti di Koshman (?) poiché se il sito

attivo è aperto da entrambi le parti

(immaginiamo un tunnel) gli

enantiomeri faranno entrambi 3

legami. Se si elimina il gruppo

comunque si perde la selettività.

Anche in questo caso vediamo l'ipotesi

a 4 punti e a seconda del gruppo

l'attività si sposta da un recettore ad un

altro.

ALFA METILDOPA Passa la barriera ematoencefalica perché viene

scambiata per un aa aromatico, viene decarbossilata e

poi idrossilata. In questa forma si comporta da

agonista alfa 2 (diminuisce la stimolazione simpatica)e

abbiamo l'effetto antipertensivo.

Nel caso in cui rimane solo un ossidrile si ha

una selettività verso gli alfa1

Se eliminiamo l'OH abbiamo la selettività per i

beta2.

Agonisti adrenergici: classificazione

Azione diretta: selettivi e non selettivi, agonisti o antagonisti

Azione indiretta: Agenti rilascianti, Inibitori del riassorbimento, Inibitori MAO e COMT

Azione mista

Agonisti α-adrenergici: applicazioni terapeutiche

Agonisti α1

• Decongestione nasale

• Vasopressione (nell'ipotensione)

Agonisti α2

• Ipertensione

• Glaucoma

• Sindromi da astinenza

• Analgesia

Agonisti α-adrenergici

1. Feniletanolammine

Derivano considerando adrenalina e NA

come lead con vari processi di eliminazione e

modificazioni.

SAR già considerate: agonisti α1-selettivi

USO: vasopressori, decongestionanti nasali

2. Imidazoline Sono composti più importanti rispetto alle

feniletanolammine. Le imidazoline protonandosi molto

non superano la BEE e quindi hanno azione periferica

mentre le amminoimidazoline hanno un pKa più basso e

quindi agiscono anche a livello centrale (usati come

antipertensivi anche se non proprio di scelta).

Imidazoline ad azione periferica:

Vasocostrittori e vasopressori: trovano applicazione come decongestionanti nasali e colliri (antiarrossamento),

diversa dall'azione antistaminica.

Sostituente lipofilo in orto.

La Nafazolina è molto usata anche come collirio.Le altre due importanti sono la Xilometazolina e la Oximetazolina.

Imidazoline ad azione centrale:

La clonidina è la più importante tra queste.

Guanidine: guanfacina e guanabenz

Per l’azione α2 centrale non è necessario l’anello imidazolidico: è importante la sostituzione ortho sull’anello

aromatico

Strutturalmente correlate alla clonidina (imidazoline aperte) anche se il derivato aperto della clonidina è

caratterizzato da una attività 50 volte minore

USO: Trattamento dell’ipertensione lieve o moderata.

Danno minori effetti collaterali rispetto a Clonidina.

Imidazoline: conformazione attiva

I piani dell’anello imidazolico e aromatico

sono tra loro perpendicolari (a causa

dell’ingombro sterico causato dagli

atomi di cloro) ciò fa si che ci sia una

somiglianza strutturale fra noradrenalina

e clonidina (distanza tra i gruppi simile).

SAR: clonidin derivati

I due sostituenti in orto sono tipicamente degli alogeni

(anche se Cl > Br> CF3 >> F).

L'atomo a ponte tra i due cicli se è un N come nelle ammine

imidazoline l'attività è più marcata, scende l'attività se rimpiazziamo

l'N con bioisosteri, stessa cosa vale per l'atomo sul ciclo che è molto

attivo se è un N.

L'anello a 5 termini è migliore degli altri

C'è sempre una forma amminica e imminica in equilibrio tra loro.

Perpendicolarità tra i 2 anelli necessari per l’attività adrenergica:

Evidenze

• Gli ortho-sostituenti aumentano l’affinità per il recettore: è più importante l’effetto sterico che quello elettronico

(anche se Cl > Br> CF3 >> F). Il cloro è migliore del bromo perché bisogna considerare la distribuzione elettronica.

• Derivati a conformazione bloccata (frozen analog approach): mantenuta l’attività se mantenuta la

perpendicolarità tra l’anello aromatico e l’anello imidazolico

Recettore per le imidazoline Bousquet (1984): L’azione ipotensiva

della clonidina è mediata, oltre che da

adrenocettori α2 centrali anche da

“recettori per le imidazoline”-

Imidazoline Binding Site (I-BS). Ciò si è

potuto osservare somministrando un

antagonista specifico dell' α2 e si è visto

che l'attività non sparisce del tutto,

quindi sono presenti dei siti accessori

definiti recettori delle imidazoline (IBS)

se ne conoscono 3 e alcune isoforme, e

alcuni sono specifici per alcune

molecole come si vede dallo schema.

I1-BS: sviluppo di agenti antiipertensivi più potenti e selettivi

Capito questo target si è cercato i fare delle molecole più selettive: Uso: trattamento dell’ipertensione

• Azione prevalente a livello del I1-BS

(minori effetti sedativi)

• Possiedono un effetto diuretico

(inibiscono la pompa Na/K)

• Effetto sul metabolismo del glucosio

(aumentano la sensibilità all’insulina,

no il rilascio)

Agonisti adrenergici ad azione indiretta

Attività diretta: Potenziamento del tono adrenergico per interazione diretta con i recettori

Attività indiretta: Potenziamento del tono adrenergico per un aumento della concentrazione del NT nella cavità

sinaptica (inibizione delle metabolizzazione o del Reuptake.

ADRENALINA

Va sicuramente citata. Viene usata nello shock cardiaco, ipotensione e associata con anestetici locali.

SINTESI ADRENALINA

Si parte dal derivato del cloroacetofenone che viene fatto reagire con metilammina e poi idrogenazione catalitica

(cat: Ni/Raney) e si riduce solo il gruppo carbonilico trasformandolo nel gruppo alcolico, ovviamente la molecola è

racemica è va risolta: c'è un gruppo aminico e quindi lo trattiamo con acido tartarico e separiamo i

diastereoisometi per cristallizzazione frazionata.

Agonisti adrenergici ad azione indiretta e mista

E' presente in natura, nell'efedra ed è presente come racemo, dà azione diretta con i recettori mentre la

pseudoefedrina non ha azione diretta (essendoci un inversione dei gruppi funzionali non c'è più azione sul

recettore ma ha un azione indiretta poiché aumenta la concentrazione di NT.

Attività indiretta

• Non sono substrato delle COMT (attività orale) ma si lega ai sistemi di trasporto sostituendosi alle catecolamine.

• Lipofile (passaggio attraverso la BEE)

Effetti

• Stimolazione SNC

• Anoressizzanti → l'efedrina è usata in alcune bevante per il benessere, ma no in Italia.

• Aumento pressorio

• Decongestionanti nasali

• Broncodilatatori

La pseudoefedrina non ha effetti a livello centrale e anoressizzante il problema è che la pseudoefedrina può essere

il precursone di sintesi per le sostanze di abuso.

Utilizzate in alcuni paesi per il deficit dell'attenzione.

• Non sono substrato delle COMT (attività orale)

• La assenza dell’OH in β minimizza l’effetto diretto ed aumenta quello indiretto

• Lipofile (passaggio attraverso la BEE)

Meccanismo

• Rilascio di ammine biogene dai siti di accumulo (SNC)

• Azione sui trasportatori delle ammine biogene (DAT e SERT)

Effetti

• Aumento pressorio

• Stimolazione SNC

• Anoressizzanti

La cosa che cambia principalmente nelle amfetamine è l’assenza del gruppo alcolico, necessario per l’azione diretta

sui recettori sia alfa che beta. Rimane l’effetto indiretto che principalmente aumenta il tempo di permanenza dei

ligandi endogeni nel vallo sinaptico. Si legano alle COMT ma non vengono trasformate perché mancano gli OH

catecolici, quindi rallentano la metabolizzazione dei ligandi endogeni. C’è anche un’azione sui sistemi di trasporto

per dopamina e serotonina.

SINTESI NAFAZOLINA

Il naftile acetonitrile viene trattato con etanolo in presenza di HCl gassoso, questa è la reazione di Pinner e si può

fare solo con HCl gassoso che viene generato in situ con H2SO4 conc e NaCl. Si forma un immino etere che

reagisce con etil diamina, esce etanolo e ammina e si ottiene la nafazolina.

SINTESI CLONIDINA

Si parte dalla 2,6 dicloro anilina, si fa reagire con ammonio tiocianato e si forma una tiourea, si fa un trattamento

con ioduro di metile, S è un buon nucleofilo e viene metilato, di nuovo trattamento con etil diamina , ci sono i

gruppi uscenti( ammoniaca e metantiolo) e si ottiene la clonidina.

Catapresan

Uso: Ipertensione

prevenzione emicrania ricorrente

Effetti indesiderati: Secchezza delle fauci, Depressione, Ritenzione di liquidi, Sindrome di Reynaud

Avvertenze: grave effetto rebound per interruzione del trattamento, si insaura un nuovo equilibrio fisiologico che al

momento della sospensione