Farmaci adrenergici

Farmaci adrenergici

Ci interessiamo adesso del sistema nervoso autonomo che prevede simpatico e parasimpatico. Il simpatico prevede le catecolamine come noradrenalina e ach, mentre il parasimpatico l’Ach. La stimolazione simpatica causa cambiamenti fisiologici adatti ad una risposta di lotta o fuga.

Sistema nervoso simpatico: mediatori chimici

Sono delle catecolammine: gruppo catecolico + gruppo amminico.

Biosintesi

La tirosina viene trasportata per trasporto attivo nel circolo sanguigno, dopodiché ci sono enzimi che la trasformano prima in DOPA e poi a dopamina, e da qui poi abbiamo NA e A.

Metabolismo

Il metabolismo della NA può avvenire sia ad opera delle COMT, che aggiunge gruppi metili su uno degli ossidrili catecolici, o per mezzo delle MAO che, attraverso meccanismi redox, ossida o riduce il carbonio legato all’azoto.

Recettori adrenergici

I recettori adrenergici sono divisi in due macrocategorie: alfa e beta, e poi ci sono dei sottogruppi. Hanno ruoli diversi a seconda del tipo di tessuto in cui si trovano. Ci sono come al solito molecole più o meno selettive che agiscono da antagonisti o agonisti:

Recettori α

• Agonisti: A > NA > Fenilefrina >> Isoproterenolo
• Antagonisti: Fentolamina >> Propanololo

Recettori β

• Agonisti: Isoproterenolo >> A > NA > Fenilefrina
• Antagonisti: Propanololo >> Fentolamina

I recettori adrenergici sono tutti accoppiati a proteine G:

• Alfa 1: Gq (attivazione della fosfolipasi C)
• Alfa 2: Gi (sono essenzialmente presinaptici → diminuzione dell'cAMP)
• Beta: Gs (aumento dell'cAMP)

Effetti mediati dai recettori adrenergici

Applicazioni terapeutiche

1. Ipertensione

ANTA α1 L’attivazione dei α1-AR determina contrazione della muscolatura liscia vasale, quindi li antagonizziamo.

AGO α2 L’attivazione dei α2-AR centrali determina l’inibizione della stimolazione adrenergica.

ANTA β Meccanismo antiipertensivo complesso, multifattoriale e non completamente chiaro (l’attivazione dei βR determina vasodilatazione):

• Riduzione della gittata cardiaca
• Inibizione del rilascio di renina
• Inibizione della stimolazione adrenergica centrale
• Riduzione della secrezione di renina
• Riduzione del volume plasmatico
• Riassestamento dei barocettori

2. Insufficienza cardiaca congestizia

ANTA β Fino a poco tempo fa: controindicati. Attuali linee guida: raccomandati.

Razionale:

• Gli inotropi basati sull’aumento di cAMP, utili nella terapia a breve termine, aumentano la mortalità se usati in maniera cronica;
• Modelli di animali transgenici evidenziano una correlazione tra insufficienza cardiaca e sovra-stimolazione adrenergica;
• La fisiologica desensibilizzazione del recettore β-adrenergico protegge i miociti dagli effetti negativi di una persistente stimolazione adrenergica;
• Il 25% della popolazione afro-americana ha una variante genetica che protegge dalla insufficienza cardiaca: il gene coinvolto (GRK5) è una proteina chinasi accoppiata a proteine G, coinvolta nel disaccoppiamento del recettore β-adrenergico. La variante mutata ha una maggiore attività chinasica.

3. Asma

AGO β2 L’attivazione dei β2-AR determina broncodilatazione e diminuzione delle secrezioni.

4. Iperplasia prostatica benigna

ANTA α1 L’attivazione dei α-AR determina contrazione delle cellule dello stroma contribuendo all’ostruzione dell’uretra. Ovviamente non agiamo sulla patologia ma solo sui sintomi.

5. Tocolitici ed ossitocici (effetti sulla contrazione uterina)

AGO β2 La stimolazione dei β2-AR diminuisce le contrazioni della muscolatura liscia uterina (tocolitico).

6. Analgesia / Trattamento disintossicazione da oppiacei

AGO α2 La stimolazione dei α2-AR mima l’effetto degli oppiacei (poiché aumenta la dopamina).

7. Diabete non insulino dipendente

ANTA α2 L’attivazione dei α2-AR determina inibizione della secrezione di insulina. L’attivazione dei β3 AGO β3-AR stimola la secrezione di insulina.

8. Obesità

AGO β3 L’attivazione dei β3-AR stimola termogenesi e la lipolisi (l’effetto dei α2R presenti sugli adipociti è opposto).

9. Sedazione e anestesia

AGO α2 L’attivazione dei α2-AR centrali (presinaptici) determina inibizione del rilascio di neurotrasmettitori.

10. Antidepressivi

ANTA α2 L’attivazione dei α2-AR centrali (presinaptici) determina inibizione del rilascio di neurotrasmettitori. Gli effetti sono tanti e ciò spiega anche gli effetti collaterali.

Struttura dei recettori adrenergici

Mentre la sequenza primaria è stata subito identificata, la difficoltà è stato farne la struttura cristallografica che mimi il recettore nello stato funzionale. La struttura prevede sette domini transmembranari e la proteina G si lega al livello del terzo loop intracellulare (tale regione può variare da individuo a individuo e testimonia come le risposte possono essere diverse nei vari soggetti). Il sito di legame è la porzione membranale (non superficiale né completamente immerso nella membrana).

• Recettori 7-TM: costituiti da 7 domini transmembrana (α-elica, aa lipofili) connessi da anse (loop) intra- ed extra-cellulari (aa idrofili).
• La proteina G si lega al 3° loop intracellulare (regione non altamente conservata).
• Il sito di legame dell’agonista/antagonista è nella porzione membranale.
• AA che partecipano al legame con il recettore: Asp 121 (III-TM), Ser 212 (V-TM) e Ser 213 (V-TM).

Interazione ligando-recettore

Avvengono legami idrogeno con le serine e dipolo-dipolo con l’aspartato. È fondamentale notare come lo stesso ligando si posizioni in maniera diversa nelle tasche recettoriali di tipo alfa e beta perché su questa base sono stati disegnati altri ligandi selettivi per uno o per l’altro sistema recettoriale.

SAR

Si considera ancora il ligando endogeno che fa da base per lo sviluppo di molecole attive.

• Il gruppo catecolico è essenziale per le interazioni con le Ser.
• Lo stesso vale per il gruppo beta-alcolico.
• L’azoto può essere sostituito ma bisogna far attenzione a non aggiungere sostituenti troppo ingombranti da impedire l’interazione nella tasca. È importante anche la basicità visto che l’azoto reagirà protonato con il gruppo carbossilico dell’aspartato.
• In alfa possono essere inseriti dei sostituenti che sono i maggiori responsabili della selettività così come le sostituzioni sull’azoto. I gruppi più ingombrati danno maggiore selettività sui recettori beta perché c’è più spazio. Negli alfa ci sono requisiti più stringenti di ingombro e di spazio.
• Va considerato che il legame dipolo-dipolo avviene anche a distanze maggiori di quelle che valgono per il legame H. Inoltre, più aumenta l'ingombro, più sono favoriti i beta2.

Come si vede dall’ipotesi dei tre punti, l’enantiomero S fa un legame in meno. L'enantiomero R è sempre più attivo di quello S perché, come si vede dall'ipotesi a tre punti di Easson-Stedman, si formano 3 legami. Tale ipotesi comunque è stata superata e ora si parla di 4 punti di Koshman (?) poiché se il sito attivo è aperto da entrambi le parti (immaginiamo un tunnel) gli enantiomeri faranno entrambi 3 legami. Se si elimina il gruppo comunque si perde la selettività. Anche in questo caso vediamo l'ipotesi a 4 punti e a seconda del gruppo l'attività si sposta da un recettore ad un altro.

Alfa metildopa

Passa la barriera ematoencefalica perché viene scambiata per un aa aromatico, viene decarbossilata e poi idrossilata. In questa forma si comporta da agonista alfa 2 (diminuisce la stimolazione simpatica) e abbiamo l'effetto antipertensivo. Nel caso in cui rimane solo un ossidrile, si ha una selettività verso gli alfa1. Se eliminiamo l'OH abbiamo la selettività per il beta2.