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Appunti sulla lezione sui farmaci adrenergici con sintesi dei farmaci
Questa lezione contiene:
-alfa agonisti
-alfa antagonisti
-beta agonisti
Appunti basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche.... Vedi di più

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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ESTRATTO DOCUMENTO

Nel caso in cui rimane solo un ossidrile si ha

una selettività verso gli alfa1

Se eliminiamo l'OH abbiamo la selettività per i

beta2.

Agonisti adrenergici: classificazione

Azione diretta: selettivi e non selettivi, agonisti o antagonisti

Azione indiretta: Agenti rilascianti, Inibitori del riassorbimento, Inibitori MAO e COMT

Azione mista

Agonisti α-adrenergici: applicazioni terapeutiche

Agonisti α1

• Decongestione nasale

• Vasopressione (nell'ipotensione)

Agonisti α2

• Ipertensione

• Glaucoma

• Sindromi da astinenza

• Analgesia

Agonisti α-adrenergici

1. Feniletanolammine

Derivano considerando adrenalina e NA

come lead con vari processi di eliminazione e

modificazioni.

SAR già considerate: agonisti α1-selettivi

USO: vasopressori, decongestionanti nasali

2. Imidazoline Sono composti più importanti rispetto alle

feniletanolammine. Le imidazoline protonandosi molto

non superano la BEE e quindi hanno azione periferica

mentre le amminoimidazoline hanno un pKa più basso e

quindi agiscono anche a livello centrale (usati come

antipertensivi anche se non proprio di scelta).

Imidazoline ad azione periferica:

Vasocostrittori e vasopressori: trovano applicazione come decongestionanti nasali e colliri (antiarrossamento),

diversa dall'azione antistaminica.

Sostituente lipofilo in orto.

La Nafazolina è molto usata anche come collirio.Le altre due importanti sono la Xilometazolina e la Oximetazolina.

Imidazoline ad azione centrale:

La clonidina è la più importante tra queste.

Guanidine: guanfacina e guanabenz

Per l’azione α2 centrale non è necessario l’anello imidazolidico: è importante la sostituzione ortho sull’anello

aromatico

Strutturalmente correlate alla clonidina (imidazoline aperte) anche se il derivato aperto della clonidina è

caratterizzato da una attività 50 volte minore

USO: Trattamento dell’ipertensione lieve o moderata.

Danno minori effetti collaterali rispetto a Clonidina.

Imidazoline: conformazione attiva

I piani dell’anello imidazolico e aromatico

sono tra loro perpendicolari (a causa

dell’ingombro sterico causato dagli

atomi di cloro) ciò fa si che ci sia una

somiglianza strutturale fra noradrenalina

e clonidina (distanza tra i gruppi simile).

SAR: clonidin derivati

I due sostituenti in orto sono tipicamente degli alogeni

(anche se Cl > Br> CF3 >> F).

L'atomo a ponte tra i due cicli se è un N come nelle ammine

imidazoline l'attività è più marcata, scende l'attività se rimpiazziamo

l'N con bioisosteri, stessa cosa vale per l'atomo sul ciclo che è molto

attivo se è un N.

L'anello a 5 termini è migliore degli altri

C'è sempre una forma amminica e imminica in equilibrio tra loro.

Perpendicolarità tra i 2 anelli necessari per l’attività adrenergica:

Evidenze

• Gli ortho-sostituenti aumentano l’affinità per il recettore: è più importante l’effetto sterico che quello elettronico

(anche se Cl > Br> CF3 >> F). Il cloro è migliore del bromo perché bisogna considerare la distribuzione elettronica.

• Derivati a conformazione bloccata (frozen analog approach): mantenuta l’attività se mantenuta la

perpendicolarità tra l’anello aromatico e l’anello imidazolico

Recettore per le imidazoline Bousquet (1984): L’azione ipotensiva

della clonidina è mediata, oltre che da

adrenocettori α2 centrali anche da

“recettori per le imidazoline”-

Imidazoline Binding Site (I-BS). Ciò si è

potuto osservare somministrando un

antagonista specifico dell' α2 e si è visto

che l'attività non sparisce del tutto,

quindi sono presenti dei siti accessori

definiti recettori delle imidazoline (IBS)

se ne conoscono 3 e alcune isoforme, e

alcuni sono specifici per alcune

molecole come si vede dallo schema.

I1-BS: sviluppo di agenti antiipertensivi più potenti e selettivi

Capito questo target si è cercato i fare delle molecole più selettive: Uso: trattamento dell’ipertensione

• Azione prevalente a livello del I1-BS

(minori effetti sedativi)

• Possiedono un effetto diuretico

(inibiscono la pompa Na/K)

• Effetto sul metabolismo del glucosio

(aumentano la sensibilità all’insulina,

no il rilascio)

Agonisti adrenergici ad azione indiretta

Attività diretta: Potenziamento del tono adrenergico per interazione diretta con i recettori

Attività indiretta: Potenziamento del tono adrenergico per un aumento della concentrazione del NT nella cavità

sinaptica (inibizione delle metabolizzazione o del Reuptake.

ADRENALINA

Va sicuramente citata. Viene usata nello shock cardiaco, ipotensione e associata con anestetici locali.

SINTESI ADRENALINA

Si parte dal derivato del cloroacetofenone che viene fatto reagire con metilammina e poi idrogenazione catalitica

(cat: Ni/Raney) e si riduce solo il gruppo carbonilico trasformandolo nel gruppo alcolico, ovviamente la molecola è

racemica è va risolta: c'è un gruppo aminico e quindi lo trattiamo con acido tartarico e separiamo i

diastereoisometi per cristallizzazione frazionata.

Agonisti adrenergici ad azione indiretta e mista

E' presente in natura, nell'efedra ed è presente come racemo, dà azione diretta con i recettori mentre la

pseudoefedrina non ha azione diretta (essendoci un inversione dei gruppi funzionali non c'è più azione sul

recettore ma ha un azione indiretta poiché aumenta la concentrazione di NT.

Attività indiretta

• Non sono substrato delle COMT (attività orale) ma si lega ai sistemi di trasporto sostituendosi alle catecolamine.

• Lipofile (passaggio attraverso la BEE)

Effetti

• Stimolazione SNC

• Anoressizzanti → l'efedrina è usata in alcune bevante per il benessere, ma no in Italia.

• Aumento pressorio

• Decongestionanti nasali

• Broncodilatatori

La pseudoefedrina non ha effetti a livello centrale e anoressizzante il problema è che la pseudoefedrina può essere

il precursone di sintesi per le sostanze di abuso.

Utilizzate in alcuni paesi per il deficit dell'attenzione.

• Non sono substrato delle COMT (attività orale)

• La assenza dell’OH in β minimizza l’effetto diretto ed aumenta quello indiretto

• Lipofile (passaggio attraverso la BEE)

Meccanismo

• Rilascio di ammine biogene dai siti di accumulo (SNC)

• Azione sui trasportatori delle ammine biogene (DAT e SERT)

Effetti

• Aumento pressorio

• Stimolazione SNC

• Anoressizzanti

La cosa che cambia principalmente nelle amfetamine è l’assenza del gruppo alcolico, necessario per l’azione diretta

sui recettori sia alfa che beta. Rimane l’effetto indiretto che principalmente aumenta il tempo di permanenza dei

ligandi endogeni nel vallo sinaptico. Si legano alle COMT ma non vengono trasformate perché mancano gli OH

catecolici, quindi rallentano la metabolizzazione dei ligandi endogeni. C’è anche un’azione sui sistemi di trasporto

per dopamina e serotonina.

SINTESI NAFAZOLINA

Il naftile acetonitrile viene trattato con etanolo in presenza di HCl gassoso, questa è la reazione di Pinner e si può

fare solo con HCl gassoso che viene generato in situ con H2SO4 conc e NaCl. Si forma un immino etere che

reagisce con etil diamina, esce etanolo e ammina e si ottiene la nafazolina.

SINTESI CLONIDINA

Si parte dalla 2,6 dicloro anilina, si fa reagire con ammonio tiocianato e si forma una tiourea, si fa un trattamento

con ioduro di metile, S è un buon nucleofilo e viene metilato, di nuovo trattamento con etil diamina , ci sono i

gruppi uscenti( ammoniaca e metantiolo) e si ottiene la clonidina.

Catapresan

Uso: Ipertensione

prevenzione emicrania ricorrente

Effetti indesiderati: Secchezza delle fauci, Depressione, Ritenzione di liquidi, Sindrome di Reynaud

Avvertenze: grave effetto rebound per interruzione del trattamento, si insaura un nuovo equilibrio fisiologico che al

momento della sospensione del farmaco viene alterato.

SINTESI MONOXIDINA

Si parte da dietil malonato che reagisce con acetamidina, in presenza di sodio etossido si riesce ad ottenere la

chiusura dell’anello pirimidinico. Trattamento con Ac nitrico e si ha nitrazione, riduzione del nitro gruppo, POCl3

trasforma i gruppi OH in Cl. Si fa reagire il derivato imidazolidin 2 one con POCl3 , il gruppo OH tatomerico

diventa Cl e avviene un attacco nucleofilo da parte del gruppo NH2 del composto di partenza. Trattamento con

sodio etossido sul Cl, e rimozione del gruppo acetile.

Fisiotens

Uso: Ipertensione essenziale da lieve a moderata

Avvertenze: evitare la sospensione brusca

Antagonisti Adrenergici

1: Composti che interferiscono con l'accumulo e il rilascio di NA

2: Composti che inibiscono la biosintesi della NA

3: Antagonisti adrenergici

Composti che interferiscono con l'accumulo e il rilascio di NA

Troviamo tra le più classiche la reserpina, in realtà blocca il sistema

trasportatore vescicolare delle monoamine (VMAT) con deplezione

del mediatore dalle vescicole che viene inattivato dalle MAO,

impedisce l’accumulo del NT nelle vescicole ma allo stesso tempo le

svuota, quindi una prima stimolazione e un successivo antagonismo.

Ha azione antagonista degli effetti centrali delle monoamine. A

livello periferico sarà invece antipertensivo.

Composti che interferiscono con l'accumulo e il rilascio di NA

Esistono anche altre sostanze che fungono da antagonista, come la guanitidina e il guanadrel.

Guanetidina

Blocco del rilascio del neuromediatore;

Deplezione delle vescicole di deposito

Effetti esclusivamente periferici data la struttura (è molto basica)

Usata come antiipertensivo

Guanadrel

Blocco del rilascio del neuromediatore;

Effetti esclusivamente periferici

Usato come antiipertensivo

Bretilio

E' un sale d'ammonio quaternario → non supera la BEE

Blocco del rilascio del neuromediatore;

Effetti esclusivamente periferici

Usato nella medicina di urgenza (aritmie ventricolari

resistenti ad altri trattamenti (blocca gli effetti dell'adrenalina anche a livello cardiaco.

SINTESI GUANETIDINA

Si parte da un ciclo eptanone trattato con idrossilamina e abbiamo l'ossima corrispondente. Sull'ossima si ha la

trasposizone di Backman che prevede un'espansione d'anello, un C si lega all'N e l'altro fa un legame con l'O. Si

forma un derivato lattamico che viene trattato con un agente riducente (LiAlH4): formiamo il derivato amminico

che viene trattato con l'aziridina e infine un S-metil-isotiourea farà sì che l'N fa l'attacco a quel C con uscita di

metantiolo.

Composti che inibiscono la biosintesi della NA

α-metil tirosina Metirosina

Utilizzata nel trattamento del feocromocitoma (tumore caratterizzato da cellule

pigmentate che determinano un elevato rilascio di NT).

La Metirosina è un tirosina modificata, lega l’enzima e lo blocca, inibisce quindi la

formazione di L-DOPA e cosi via, viene usata come tool per verificare l’effetto della

deplezione delle catecolamine. E’ usata anche la Carbidopa che blocca la DOPA decarbossilasi, ma di cui

abbiamo gia parlato nel Parkinson.

Alcaloidi dell’ergot

Ergotamina →

Uso: ossitocico, trattamento emicrania

Famiglia complessa e numerosa di alcaloidi isolata dalla Claviceps purpurea, un fungo

che infetta prevalentemente la segale;

Hanno un profilo farmacologico molto complesso che coinvolge diversi sistemi

recettoriali (adrenergico, serotoninergico, dopaminergico dove agiscono sia da ago

che da anta).

La struttura richiama quella dei NT:

E' il motivo per cui tale sostanza agisce su queste vie.

Derivati

Dalla struttura dell'ergotamina sono stati sviluppati degli

analoghi

Effetti:

• Fisici

• Psicologici

• Sensoriali

• Psicotici

Antagonisti α-adrenergici: applicazioni terapeutiche

Antagonisti α1

• Ipertensione → diminuiscono le resistenze periferiche

• Ipertrofia prostatica benigna → diminuiscono il carico a livello prostatico

• Patologie cardiovascolari

Antagonisti α2 → aumentano il rilascio di NT, poiché gli α2 sono recettori presinaptici.

• Dolore cronico →

• Depressione

• Ansia

• Obesità Le beta-aloalchilamine sono utili in modelli

sperimentali ( non come F ) dato fanno

legami irreversibili. Anche le tetrammine

disolfuro sono usati come tool e non

nell’ambito terapeutico.

I derivati imidazolinici sono F molto potenti

ma non selettivi, si usano nel

feocromocitoma.

Β-aloalchilammine

Attività α-bloccante irreversibile

Uso: tool farmacologico, feocromocitoma

Meccanismo Danno inibizione covalente, si passa per

quell'intermedio carico (ione aziridinio) che

subisce un attacco nucleofilo da parte di un

nucleofilo del recettore. Vengono usati solo come

tool farmacologico e nel feocromocitoma

resistente ad altre terapie.

Tetrammine disolfuro Hanno interesse terapeutico ridotto ma

interessanti come tool farmacologico. Sono delle

poliammine. Hanno una certa affinità per i

recettori α.

Meccanismo: scambio fra il ponte disolfuro del legante ed un gruppo SH del sito attivo del

recettore, il legame è covalente

Attività α-bloccante irreversibile e quindi non viene usato come farmaco.

Derivati imidazolinici

Correlati alle imidazoline α1-agoniste ma privi dei sostituenti in ortho

Antagonisti molto potenti ma non selettivi

Usati solo nel feocromocitoma (emergenza ipertensiva)

Non trattiamo il tumore ma ovviamente i sintomi.

Antagonisti α1 selettivi: prazosina e derivati

Blocco α1-selettivo:

fondamentale per lo sviluppo di

farmaci antiipertensivi.

E’ importante la prazosina, è più

affine per α1 di 1000 volte

rispetto ad α2. E’ il prototipo di

quest’altra categoria (derivati )

che ha portato allo sviluppo di F

migliori. La terazosina è identica

ma una tetraidro (il furano è

saturato). Anche la doxazosina è

molto simile. La terazosina è usata nell'ipertesione e nell'iperplasia prostatica benigna (non incide sulla patologia

ma sui sintomi) la doxazosina ha gli stessi usi.

Derivati:

Non è fondamentale né l’anello chinazolinico né quello piperazinico BPH → ipertrofia prostatica benigna


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max-92_

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DESCRIZIONE APPUNTO

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Questa lezione contiene:
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-alfa antagonisti
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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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