Farmaci sistema cardiovascolare rene e sangue (Rossi)

Antipertensivi

Prima e seconda scelta

Prima scelta: Diuretici, Beta-bloccanti, ACE-inibitori, Calcioantagonisti, Antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Seconda scelta: Diuretici + beta bloccanti, Diuretici + ACE-inibitori/Antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, Calcioantagonisti + beta-bloccanti, Calcioantagonisti + ACE-inibitori/Antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, Calcioantagonisti + diuretici.

Combinazione di 3 o 4 molecole insieme

Diuretici: 5 gruppi

• Inibitori dell'anidrasi carbonica
• Diuretici dell'ansa (inibitori cotrasporto Na+/K+/2Cl-)
• Diuretici tiazidici (inibitori cotrasporto Na+/Cl-)
• Diuretici risparmiatori di potassio (inibitori dei canali del Na+ dell'epitelio renale e antagonisti diretti dell'aldosterone)
• Diuretici osmotici

a) Inibitori dell'anidrasi carbonica (acetazolamide, diclofenamide, brinzolamide..)

Farmacodinamica: Agiscono a livello del tubulo contorto prossimale, bloccando l'attività dell'anidrasi carbonica con aumento escrezione Na+, K+, H₂O, bicarbonato. Dal momento che a livello del lume vi è il trasportatore Na+/H+, se viene bloccata l'anidrasi carbonica diminuisce il riassorbimento di bicarbonato e di Na+, inducendo acidosi metabolica. Pertanto l'effetto è modesto e di breve durata e devono essere impiegati al massimo per 3-5 giorni. L'acetazolamide, inoltre, inibisce le pompe deputate alla secrezione di bicarbonato nell'umor vitreo e nel liquor, alterando perciò il pH di questi.

Farmacocinetica: Somministrato per via orale (250-500 mg/die) viene rapidamente assorbito; i massimi livelli plasmatici si raggiungono dopo 2 ore e la sua emivita è di 5-8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90-95%. Viene secreto per l'80% non modificato a livello del tubulo prossimale. Passa nel liquor, placenta, latte materno.

Indicazioni: L'acetazolamide può potenziare amfetamina, efedrina, antidepressivi triciclici perché ne rallenta l'eliminazione. Diminuisce invece ASA e litio perché ne aumenta l'eliminazione.

Controindicazioni: Bassi livelli di Na+, K+, acidosi ipercloremica, insufficienza renale ed epatica; deve essere usata con cautela nella BPCO e enfisema per un possibile aumento dell'acidosi; nei pazienti che assumono aspirina ad alte dosi perché possono verificarsi tachipnea, sonnolenza e confusione. Controindicata nei pazienti con glaucoma cronico non congestizio ad angolo chiuso.

b) Diuretici dell'ansa (furosemide, a. etacrinico, bumetanide, torasemide...)

Farmacodinamica: Inibiscono, a livello del tratto ascendente dell'ansa di Henle, il trasportatore Na+/K+/2Cl-, diminuendo il riassorbimento di NaCl, K+, e di conseguenza anche di Mg²⁺ e Ca²⁺ inducendo ipomagnesiemia ma non ipocalcemia perché il Ca²⁺ è riassorbito nel tubulo distale. Producono una diuresi molto intensa. Inducono anche la sintesi di PG e aumentano il flusso sanguigno a livello della corticale renale.

Farmacocinetica: Furosemide, torasemide e etozolina hanno buona biodisponibilità per via orale; escrezione in parte biliare e in parte renale (filtrazione e secrezione). Furosemide e torasemide presentano un forte legame con le proteine plasmatiche, basso volume di distribuzione; l'effetto del furosemide è di 2-3 ore, del torasemide 4-6 ore. Per via endovenosa l'effetto appare in 10 minuti. Presentano un'attività dose-dipendente.

Indicazioni: Edema polmonare acuto, edema periferico, iperkaliemia, insufficienza renale acuta, ipercalcemia acuta (furosemide + fisiologica), ingestione tossica di alogenuri. Forte intensità, ma breve durata: non adatti nel trattamento dell'ipertensione, ma nelle emergenze ipertensive perché non sono in grado di garantire una lunga durata d'azione. Nell'insufficienza renale acuta migliorano la prognosi, specialmente in associazione dalla DA.

Reazioni avverse: Alcalosi ipokaliemica per l'eliminazione di K+, ipovolemia e riassorbimento di acido urico che può portare a iperuricemia (gout), ototossicità (dose-dipendente e quindi reversibile), iponatriemia, ipomagnesiemia, diarrea.

Interazioni: Diuretici dell'ansa e antibiotici aminoglicosidici possono causare ototossicità e nefrotossicità; con digossina/tiazidici/steroidi possono portare a ipokaliemia; indometacina e FANS riducono la sintesi di PG interferendo con l'azione diuretica.

Controindicazioni: Reazioni crociate con altri sulfonamidi.

c) Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clorotiazide, indapamide, clortalidone, metolazone, chinetazone)

Farmacodinamica: Inibiscono il trasportatore Na+/Cl- con riduzione del riassorbimento di NaCl, aumentando anche la perdita di K+. L'idroclorotiazide e i suoi congeneri aumentano il riassorbimento di Ca²⁺ perché aumenta l'attività del trasportatore Na+/Ca²⁺ a livello basolaterale per diminuzione di concentrazione intracellulare di sodio. Inizialmente si ha una riduzione della PA con riduzione del 15% del volume extracellulare, riduzione della portata cardiaca e aumento compensatorio delle resistenze periferiche; quando la terapia è cronica il sistema si resetta: portata e resistenze periferiche tornano normali, la PA rimane ridotta. Alcuni, come l'indapamide, hanno anche azione vasodilatatrice dovuta al movimento del Ca²⁺. Un aumento reattivo dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone limita l'azione dei tiazidici, pertanto si consiglia l'associazione degli ACE-inibitori.

Farmacocinetica: Sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, si distribuiscono per lo più nel volume extracellulare; massima attività dopo 3-4 ore dall'assunzione. Eliminazione per via renale a livello del tubulo prossimale (filtrazione e secrezione con il sistema secretorio degli acidi organici). L'emivita per l'idroclorotiazide è di 12 ore, mentre per il clortalidone è di 24-72 ore.

Indicazioni: Trattamento dell'ipertensione essenziale; sono capaci di abbassare la PA di 10-15 mmHg in monoterapia. Indapamide 1,5 mg/die, idroclorotiazide 6,5-12,5 mg/die. Edemi associati ad insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi, nefropatia diabetica, glomerulonefrite acuta, nefrolitiasi da ipercalciuria, ritenzione sodica causata da steroidi endogeni. Quando l'edema è grave, diuretici tiazidici e dell'ansa sono utilizzati insieme. Ostacolano la formazione di calcoli dato che riassorbono il calcio. Paradossalmente possono migliorare la situazione del diabete insipido nefrogeno, in cui si ha una certa insensibilità all'ADH e poliuria.

Reazioni avverse: Alcalosi metabolica ipokaliemica, iperuricemia, ipomagnesiemia che, se associata a ipokaliemia, predispone ad aritmie cardiache e può precipitare un'intossicazione digitalica. Diabete mellito in soggetti ad alto rischio: vi sono varie ipotesi, tra cui riduzione della secrezione di insulina o interferenza con l'utilizzazione periferica del glucosio. L'ipokaliemia potrebbe esserne responsabile. I livelli di colesterolo e LDL aumentano appena si inizia la terapia. Alterazione della funzione sessuale (eccetto con l'indapamide), ipersensibilità crociata tra tiazidi e altre sulfonamidi. Ipotensione posturale, debolezza, parestesie.

Interazioni: L'eccesso di alcalinizzazione può favorire il riassorbimento tubulare di chinidina, amfetamina, antidepressivi triciclici. La concomitante somministrazione di indometacina, celecoxib e altri FANS riduce l'effetto antipertensivo perché viene bloccata la sintesi di PG a livello renale.

Controindicazioni: Fotta, ipokaliemia, iponatriemia, gravidanza, insufficienza renale o epatica.

d) Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, canrenone, eplerenone, amiloride, triamterene)

Farmacodinamica: Diversi meccanismi. Lo spironolattone, canrenone, eplerenone antagonizzano il recettore per l'aldosterone. L'amiloride e il triamterene agiscono direttamente sui canali del Na+ presenti sulla membrana luminale aumentando l'escrezione di Na+ e diminuendo l'escrezione di K+.

Farmacocinetica: Lo spironolattone è rapidamente assorbito e convertito in canrenone. Dopo alcuni giorni compare l'effetto diuretico. Durata d'azione 48h. (25-300 mg per os). Il triamterene è rapidamente assorbito dal tratto GI e viene idrossilato a livello epatico in metaboliti attivi con emivita di 3-5 ore (100 mg/die). L'amiloride ha una durata d'azione di 18 ore ed è escreta in forma attiva nelle urine. Nell'insufficienza renale l'emivita aumenta (5-10 mg/die).

Indicazioni: Eccesso di aldosterone sia primario (morbo di Conn, produzione ectopica di ACTH) che secondario a insufficienza cardiaca congestizia, sindrome nefrosica, cirrosi e tutte le condizioni che portano a deplezione del volume intravascolare. Nella sindrome di Bartter questi farmaci normalizzano il quadro elettrolitico. L'amiloride per via aerosolica viene utilizzata nel trattamento della fibrosi cistica, migliorando la clearance mucociliare.

Reazioni avverse: Iperkaliemia, ginecomastia, tensione mammaria nelle donne; eplerenone sembra privo di tali effetti. Amiloride: nausea, flatulenza, eruzioni cutanee. Triamterene: calcoli renali.

Interazioni: Le concentrazioni di eplerenone possono aumentare con il concomitante trattamento di un inibitore di CYP3A4 (ketoconazolo, ecc.); ACE-inibitori e risparmiatori di K+ possono portare a iperkaliemia e alterazioni cardiache.

Controindicazioni: Controindicati nei pazienti con iperkaliemia e nei pazienti con insufficienza renale o trattati con supplementi di K+, beta-bloccanti o ACE-inibitori, che tenderebbero a svilupparla.

e) Diuretici osmotici (mannitolo, sorbitolo, glicerolo, urea)

Farmacodinamica: Diuresi per osmosi, richiama acqua nel lume. Nel tubulo contorto prossimale e nel tratto discendente dell'ansa di Henle.

Farmacocinetica: Per via parenterale, a causa dello scarso assorbimento. Mannitolo: infusione al 10-15% per via ev. Escreto per via glomerulare in 30-90 minuti. Scarsamente riassorbito dai tubuli. L'emivita aumenta in caso di compromissione renale.

Indicazioni: Edema cerebrale, glaucoma, per ridurre la pressione intracranica, intraoculare, prevenzione dell'insufficienza renale acuta associata a situazioni ad alto rischio. Il sorbitolo è scarsamente utilizzato in clinica, mentre il glicerolo (ev 70 g/die) sì. L'urea alla dose di 20 g 2-5 volte al giorno.

Reazioni avverse: Grave disidratazione; edema polmonare acuto in caso di scompenso cardiaco congestizio, quindi può peggiorare l'edema in certi casi.

Controindicazioni: Anuria e insufficienza cardiaca.

Farmaci del sistema renina-angiotensina-aldosterone

1) Stimoli barocettivi: Diminuzione della PA, chemocettivi (il tubulo distale del nefrone è sensibile a variazioni di [Na+], se aumenta nella preurina), beta-adrenergici (legame tra AA e recettore beta-adrenergico), alfa-adrenergici (se diminuisce la stimolazione) a livello dell'apparato juxta-glomerulare rilascio di prorenina.

2) Prorenina: Secreta dalle c. mioepiteliali dell'apparato juxta-glomerulare può essere convertita in renina nel letto circolatorio da c. endoteliali e neutrofili a livello renale oppure può legarsi al recettore della renina/prorenina, inducendo ipertrofia cellulare e fibrosi (motivo per cui gli inibitori della renina non possono contrastare gli effetti biologici della prorenina).

3) Renina: Converte l'angiotensinogeno in angiotensina I, che è convertita dall'ACE in angiotensina II (vi sono però vie enzimatiche alternative come chimasi, CAGE, endopeptidasi, che rappresentano attualmente un limite nell'efficacia clinica degli ACE-inibitori). Questa conversione avviene soprattutto a livello polmonare, ma anche nel sistema cerebrale, endotelio, mucosa intestinale, tubulo prossimale del nefrone, prostata, linfa renale e altri liquidi. L'ACE inoltre degrada la bradichinina (vasodilatatrice). L'ACE contiene residui di arginina, lisina, acido glutammico, Zn²⁺.

4) Angiotensina II: Si lega ai recettori dell'angiotensina: AT₁, AT₂, non AT₁, non AT₂ (ex AT₃), AT₄, mediando i seguenti effetti:

• Vasocostrizione tramite legame a recettori sulle cellule muscolari lisce delle arteriole
• Rilascio di aldosterone tramite legame a recettori della surrenale, provocando ritenzione idrosalina e aumento della volemia e PA
• Effetti mitogeni e trofici a livello vascolare
• Attivazione di neuroni adrenergici presinaptici e rilascio di catecolamine
• Potenziamento della vasocostrizione tramite sintesi di endotelina
• Stimolazione della sensibilità degli organi bersaglio alla NA
• Stimolazione dell'inotropismo cardiaco
• Stimolazione della liberazione di ADH
• Produzione e rilascio di renina tramite stimolazione delle cellule juxta-glomerulari
• Stimolazione della sete

5) Angiotensina III: Deriva dalla degradazione della II e induce anch'essa contrazione della muscolatura vasale ma in maniera minore.

6) Angiotensinasi: Degrada l'angiorensina II e III. Questo sistema interagisce anche col simpatico, con il sistema delle PG, DA, nel rilascio del fattore natriuretico atriale, NO e endoteline.

ACE-Inibitori

Farmacodinamica: Inibiscono l'azione dell'enzima ACE legandosi all'atomo di Zn²⁺ presente nell'enzima, inibendo dunque la trasformazione dell'angiotensina I in II. L'attività ipertensiva è dovuta alla ridotta formazione di angiotensina II e di tutti gli effetti che porta, ma anche da una riduzione della liberazione di aldosterone, provocando diuresi e natriuresi. L'angiotensina II diminuisce, ma aumenta la I. La renina tende ad aumentare a causa della soppressione del feedback negativo da parte dell'angiotensina II. Essendo, inoltre, inibita l'ACE, le bradichinine (vasodilatatrici) non vengono più degradate e si ha un accumulo di queste, che stimolano la produzione di PG da parte delle chinine renali che aumentano ancora più vasodilatazione. Hanno anche effetto venodilatatore (utile nello scompenso). Inoltre non alterano il metabolismo lipidico e glucidico. Interferiscono con il sistema nervoso simpatico: a livello ipotalamico vi è un sistema renina-angiotensina dove normalmente l'angiotensina II determina la stimolazione gangliare, liberazione di NA e inibizione del reuptake di NA. In questo modo potrebbe essere inibita la vasocostrizione causata dal simpatico.

Farmacocinetica: Dal punto di vista chimico distinguiamo gli ACE-inibitori con gruppo sulfidrilico, gruppo carbossilico e gruppo fosfinico.

• Gruppo sulfidrilico: alacepril, altiopril, captopril, spirapril, zofenopril
• Gruppo carbossilico: benazepril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, moexipril
• Gruppo fosfinico: fosinopril

Nome e farmacocinetica

• Captopril: Somministrato oralmente è rapidamente assorbito dal tratto GI. La presenza di cibo ne rallenta l'assorbimento. Biodisponibilità 60% a digiuno, ridotta del 35-50% a stomaco pieno, del 45% con contemporanea assunzione di antiacidi. Picco plasmatico in 1 ora. Legame con proteine plasmatiche del 25%. Si distribuisce in tutti i tessuti, tranne il SNC. Emivita di 2 ore, aumenta nella terapia cronica. La risposta ipotensiva si ha dopo 2-4 ore. Metabolismo epatico: ossidazione e coniugazione con tioli endogeni alcuni metaboliti sono antipertensivi, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale, in cui si verifica accumulo. Viene secreto a livello tubulare non modificato/cisteina-captopril e escreto con le urine per il 75%, un 20 % con le feci. Una piccola parte col latte materno.
• Enalapril: Deriva dal captopril per sostituzione del gruppo sulfidrilico con un N-metilcarbossilico. È un profarmaco, convertito nel composto attivo (enalaprilato). Assorbimento del 60% dal tratto GI. Biodisponibilità non influenzata dal cibo. Legame con le proteine del 40-60%. Picco plasmatico dopo 1 ora. Dopo 4 ore il farmaco è totalmente rimosso dal plasma, ma l'enalaprilato è presente. 10 mg/die e il ready state viene raggiunto dopo 3-4 giorni. L'emivita dell'enalaprilato è di 30-35 ore, forse per l'elevata affinità per la chinasi II. Farmaco eliminato per 61% per via renale (18% come enalapril e 43% come enalaprilato) e per il 33% con le feci (6 %enalapril, 27% enalaprilato). I parametri farmacocinetici cambiano nell'insufficienza renale (aumentano i livelli plasmatici e diminuisce l'escrezione urinaria), insufficienza cardiaca congestizia, diabete mellito, insufficienza epatica (comparsa enalaprilato ritardata).
• Lisinopril: Simile ad enalapril, ma non è un profarmaco. Assorbimento dal tratto GI più lento, biodisponibilità del 25%, (ridotta al 16% nell'insufficienza cardiaca congestizia). Il cibo non interferisce con l'assorbimento. Lo ready state è raggiunto in 2-3 giorni. Non si lega alle proteine plasmatiche, non viene metabolizzato (immodificato nelle urine). Passa scarsamente la BEE (barriera emato-encefalica), si trova nel latte e nella placenta. Emivita di 12,5 ore. In caso di insufficienza renale i livelli plasmatici sono 3 volte superiori. La dialisi rimuove il farmaco.
• Quinapril: Somministrato oralmente, è assorbito al 60% e il picco è raggiunto in 1 ora. L'assorbimento non è influenzato dal cibo. Convertito a quinaprilato che è il maggiore metabolita attivo ed è un potente inibitore dell'ACE. Il quinapril ha un'emivita di 1 ora, mentre il quinaprilato raggiunge il picco dopo 2 ore dalla somministrazione. Il 97% del farmaco circola legato a proteine plasmatiche. Il quinaprilato è eliminato principalmente per via renale e la sua eliminazione è ridotta negli anziani. La dialisi non rimuove il farmaco. In caso di insufficienza epatica il quinaprilato è ridotto a causa della ridotta de-esterificazione del quinapril. Non supera la BEE.
• Ramipril: Assorbimento non influenzato dall'assunzione di cibo. Picco plasmatico dopo 1 ora. Emivita di 1 ora. Convertito a ramiprilato che raggiunge il picco a 2-4 ore dall'assunzione. Le concentrazioni di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica: 1) dimezzamento in circa 3 ore 2) dimezzamento di 15 ore 3) dimezzamento in 4-5 giorni.