Farmaci del sangue

EPARINA

E' un glicosaminoglicano naturalmente presente nei mastociti

Meccanismo d'azione:

Inibisce fattori coagulativi delle via intrinseca e comune catalizzando l'attività proteolitica

dell'antitrombina nei confronti ad es. della trombina e dei fattori Xa e IXa.

L'eparina aumenta di almeno 1000 volte la velocità della reazione trombina-antitrombina fungendo

da supporto catalitico per poi liberarsi dal complesso. Il sito di legame per l'antitrombina è una

sequenza pentasaccaridica specifica contenente un residuo di glucosammina 3-O-solfata.

Per legare simultaneamente trombina e antitrombina sono necessarie molecole di eparina contenenti

almeno 18 unità di monosaccaridi quindi le preparazioni a basso PM non sono in grado di legare

trombina e antitrombina; la loro azione anticoagulante si svolge tramite l'effetto catalitico sulla

reazione antitrombina-fattore Xa.

Le preparazioni di eparina sono eterogenee.

L'effetto anticoagulante delle varie eparine viene misurato in unità USP

1 USP = quantità di eparina necessaria ad impedire la coagulazione di 1 mL di plasma citrato di

pecora per 1 h dopo l'aggiunta di 0.2 mL di CaCl al'1%.

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Farmacocinetica:

Non è assorbita dalla mucosa intestinale

Somministrata per via parenterale:

• infusione endovenosa continua

• iniezione sottocutanea

In seguito a somministrazione sottocutanea vi è una notevole variazione nella biodisponibilità, con

inizio dell'effetto differito da 1 a 2 ore.

Le eparine a basso PM sono assorbite più uniformemente.

Impieghi:

• Terapia iniziale delle trombosi venose e dell'embolia polmonare

• Trattamento iniziale concomitante a anticoagulanti orali

• Controllo di angina instabile o infarto acuto del miocardio

• Pazienti affetti da coagulazione intravascolare disseminata

• Terapia anticoagulante durante e dopo:

◦ angioplastica coronarica

◦ posizionamento di stent

◦ bypass cardiopolmonare

◦ interventi di chirurgia ortopedica

• Terapia anticoagulante in gravidanza → l'eparina non attraversa la placenta

Eparine a basso PM

• Enoxarpina

• Dalteparina

• Tinzaparina

• Ardeparina

• Nadroparina

• Reviparina

Indicate nel trattamento di:

• trombosi venose

• embolia polmonare

• angina instabile

Il principale vantaggio rispetto all'eparina standard è la prevedibilità de profilo farmacologico che

permette la somministrazione sottocutanea in dose fissa o in base al peso corporeo del paziente,

senza monitoraggio clinico, consentendo un più facile uso extraospedaliero

Altri vantaggi sono una minore incidenza di trombocitopenia e un probabile minor rischio di

emorragie e osteopenia

Derivati sintetici dell'eparina

• Fondaparinux

E' un pentasaccaride sintetico basato sulla regione di legame per l'antitrombina dell’eparina

Come le eparine a basso PM, catalizza la reazione antitrombina-fattore Xa, ma a causa del basso

PM non catalizza la reazione antitrombina-trombina

Vantaggi:

• prevedibilità della farmacocinetica → posologia fissa una volta al giorno

• minore incidenza di trombocitopenia

Effetti collaterali:

• Emorragie

Importanti nel 1-5% dei pazienti, scompaiono entro alcune h dalla somministrazione del F.

Se gravi possono essere controllate con infusione lenta endovenosa di Protamina solfato (1

mg ogni 100 U di eparina circolante).

• Trombocitopenia indotta da eparina → riduzione della conta piastrinica del 50%

Si verifica in 0,5% dei pazienti tra i 5-10 gg con incidenza minore con eparine a basso PM.

In metà dei pazienti affetti da trombocitopenia si riscontrano complicanze trombotiche con

rischio di amputazione o morte. La causa è di tipo immunitario con produzione di IgG

contro complesso eparina-fattore piastrinico 4, con attivazione dell'aggregazione piastrinica

e rilascio di trombina.

• Anomalie della funzionalità epatica con aumento delle transaminasi plasmatiche circolanti

senza variazione di bilurubinemia

• Rara osteoporosi con possibili fratture vertebrali spontanee in pazienti che hanno ricevuto

dose piena di eparina → 20.000 U/die per 6 mesi

• L' eparina può inibire la sintesi di aldosterone da parte del surrene anche a basse dosi

• Possibili reazioni allergiche diverse dalla trombicitopenia

• Alopecia

ALTRI ANTICOAGULANTI PARENTERALI

• Lepirudin

◦ inibitore diretto della trombina

◦ derivato ricombinante dell'irudina

◦ può accumularsi a livello renale e dare emorragie

◦ indicato nei pazienti affetti da trombocitopenia da eparina (?)

• Bivalirudin

◦ simile al Lepirudin

◦ alternativa all'eparina in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica

• Argatroban

◦ composto sintetico con struttura basata sulla L-arginina

◦ si lega reversibilmente al sito catalitico della trombina

◦ insorgenza d'azione rapidissima

◦ emivita breve (40-50 minuti)

• Dabigatran

◦ profarmaco

◦ inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina

• Danaproid

◦ miscela di glicosaminoglicani

◦ azione simile a eparine a basso PM

◦ lunga emivita (24 h)

◦ indicato nei pazienti affetti da trombocitopenia da eparine

• Drotrecogin α

◦ forma ricombinante della proteina C attivata umana

◦ effetti antiinfiammatori

WARFARIN E ALTRI ANTICOAGULANTI ORALI

Warfarin

I fattori della coagulazione II, VII, IX e X nonché le proteine C e S ad azione anticoagulante,

vengono prodotte a livello epatico in forma inattiva. La loro attivazione richiede l'ossidazione della

vitamina K la cui rigenerazione a forma ridotta ad opera della vitamina K epossido-riduttasi è

inibita dal Warfarin

Farmacocinetica

Poichè il Warfarin non ha effetto sugli zimogeni già carbossilati, la stabilizzazione del suo effetto

antitrombotico dipenderà dall'emivita dei fattori della coagulazione in forma già carbossilata.

A causa dell'emivita lunga di tali fattori, il pieno effetto antitrombotico viene raggiunto solo diversi

giorni dopo l'inizio della terapia

Dosaggio: 5 mg/die nei primi 2-4 gg seguiti da 2-10 mg/die per il resto della terapia

Somministrato per via orale ma anche endovenosa e rettale

Assorbimento completo per via orale, ridotto dal cibo

Si lega al 99% alle proteine plasmatiche, passa la placenta ma non arriva al latte materno

L'enantiomero S, più attivo, è trasformato in metaboliti inattivi dal citocromo CYP2C9, poi escreti

nelle urine e nelle feci

Impieghi:

Gli anticoagulanti orali sono usati per prevenire la progressione o la ricaduta di:

• trombosi acute profonde, embolia polmonare

• prevenzione di tromboembolie venose in pazienti sottoposti a interventi chirurgici

• continuazione di terapie a base di eparine

L'inizio della terapia dovrebbe essere subordinato ad anamnesi ed esami al fine di determinare la

presenza di difetti congeniti della coagulazione che esporrebbero a fenomeni emorragici

Effetti collaterali:

• episodi emorragici anche gravi (nel 5% dei pazienti) → proporzionali all'intensità e alla

durata della terapia anticoagulante

La ripresa della capacità coagulante segue di parecchie ore la sospensione della

somministrazione; può essere richiesto infusione lenta di plasma arricchito con vitamina K

• necrosi cutanee (specie alle estremità) in soggetti con deficit di proteina C

• in gravidanza causa difetti congeniti e aborto

Interazioni farmacologiche:

Il Warfarin dà interazioni farmacologiche con sostanze che:

• modificano la captazione o il metabolismo del warfarin

• modificano la sintesi, funzione o clearance dei fattori coinvolti in emostasi fibrinolisi

• intaccano l'integrità della superficie endoteliale

Nello specifico:

• ridotto metabolismo per inibizione del CYP2C9 → amiodarone, antifungini azolici,

clopidrogel, fluoxetina, isoniazide, metronidazolo, zafirlukast

• induzione di CYP2C9 → barbiturici, carbamazepina, rifampicina

• spiazzamento delle proteine plasmatiche → diuretici dell'ansa, valproato

• inibizione della flora batterica intestinale → antibiotici

• interferenze cn fattori della coagulazione → aspirina, clofibrato

Altri anticoagulanti orali

• Fenprocumone e Acenocumarolo

• Derivati dell'Indantione, Anisindione e Fenindione

• Rodenticidi → Bromadiolone, Brodifacoum, Difenadione, Pindone

• Ximelagatran

◦ inibitore diretto della trombina

◦ attivo per via orale

◦ insorgenza d'azione più rapida rispetto al warfarin

FARMACI FIBRINOLITICI

Fibrinolisi e trombolisi:

Il t-PA (attivatore tissutale del plasminogeno) viene rilasciato dall'endotelio in risposta a vari segnali

(es. occlusione vasale), si lega alla fibrina e catalizza l'attivazione del plasminogeno in plasmina

La plasmina, poco specifica, svolge un'azione digestiva sia sul coagulo di fibre sia su altre proteine

plasmatiche tra cui zimogeni della cascata della coagulazione.

Farmaci:

• Streptochinasi

◦ proteina prodotta dallo streptococco B-emolitico

◦ forma un complesso covalente con il plasminogeno catalizzando la sua lisi a plasmina

attiva

• Urochinasi

• Alteplasi

• t-PA ricombinante

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

L'aggregazione piastrinica è un fenomeno che partecipa anche alle trombosi patologiche che

portano a infarto del miocardio, ictus e trombosi vascolari periferiche.

Gli antiaggreganti vengono utilizzati nella terapia sia preventiva sia susseguente a tali eventi, in

caso di rischio elevato del paziente o in seguito a interventi chirurgici

Farmaci

• Aspirina

◦ si lega covalentemente a COX-1, enzima necessario nelle piastrine alla produzione di

trombossano A2 che promuove l'aggregazione piastrinica

◦ dose minore rispetto a quella antiinfiammatoria

• Dipiridamolo

◦ vasodilatatore

◦ in alcuni studi ha mostrato aumentare l'efficacia dell'aspirina nell'effetto antitrombotico

◦ usato in associazione con Warfarin nella profilassi primaria post-operatoria della

tromboembolia da protesi valvolari cardiache

• Ticlopidina

◦ è una tienopiridina

◦ dopo attivazione metabolica da CYP450 epatico lega covalentemente i recettori purinici

P2Y12 determinando inibizione dell'adenilato ciclasi, riduzione di cAMP e

dell'aggregazione piastrinica

◦ breve emivita

◦ lunga durata d'azione

◦ effetto sinergico all'aspirina

◦ usata per la prevenzione primaria o secondaria di ictus o eventi trombotici