Farmaci anestetici generali

Effetti degli Abarbiturici sui canali ionici

In seguito ai primi studi che hanno dimostrato la capacità degli anestetici di legarsi a varie proteine, così come ai lipidi, è stato scoperto che gli anestetici agiscono su parecchi canali ionici attivati da ligandi. Molti farmaci anestetici sono in grado, alle concentrazioni raggiunte durante l'anestesia, di inibire la funzione dei recettori eccitatori, quali i recettori ionotropici del glutammato, dell'acetilcolina e della 5 idrossitriptamina, così come sono in grado di aumentare l'attivazione dei recettori inibitori, quali quello del GABA e quello della glicina.

Il recettore GABA è il bersaglio delle benzodiazepine e sembra anche essere il bersaglio degli anestetici endovenosi, quali il tiopentale, il propofol e l'etomidato, che agiscono su un sito del recettore diverso dal sito di legame delle benzodiazepine. Ciò è confermato da studi su recettori mutati sperimentalmente nei

quali sono stati identificati con successo i "siti modulatori" specifici attraverso i farmaci anestetici esercitano i loro effetti sulla funzione del canale. Un altro canale sensibile in maniera specifica agli anestetici è il canale del potassio con il "dominio dei due pori" chiamato TREK. Questo canale viene attivato da basse concentrazioni di anestetici volatili, riducendo così l'eccitabilità di membrana. In conclusione, gli anestetici generali inibiscono i canali con funzione eccitatoria (specialmente i recettori del glutammato) e facilitano i canali con funzione inibitoria (in particolare il GABA, ma anche quello della glicina e alcuni canali del potassio); queste interazioni avvengono su specifici domini idrofobici delle proteine del canale. Quindi si hanno farmaci diversi che, con meccanismi diversi, concorrono tutti allo stesso effetto, cioè la perdita di coscienza che porta all'anestesia chirurgica. Effetti degli

A livello cellulare, l'effetto degli anestetici è dovuto principalmente all'inibizione della trasmissione sinaptica, mentre gli altri effetti sulla conduzione assonale probabilmente sono poco importanti. L'inibizione della trasmissione sinaptica potrebbe essere dovuta alla riduzione del rilascio della trasmissione, all'inibizione dell'azione del trasmettitore o alla riduzione dell'eccitabilità della cellula postsinaptica. Sebbene questi tre effetti siano conosciuti, molti studi suggeriscono che i principali fattori potrebbero essere la riduzione della liberazione del trasmettitore e della risposta postsinaptica.

A livello delle sinapsi periferiche si verifica una riduzione del rilascio di acetilcolina, mentre si osserva una minore sensibilità ai trasmettitori eccitatori (dovuti all'inibizione dei canali ionici attivati da ligando) nelle sinapsi periferiche e centrali. La trasmissione sinaptica di tipo

inibitorio viene potenziata dagli anestetici generali, quali i barbiturici e gli anestetici volatili, anche se questi ultimi hanno effetti meno potenti. Nello stato di anestesia subentrano parecchie componenti, come l'incoscienza, la perdita di riflessi (rilasciamento muscolare) e l'analgesia. Sono stati compiuti molti sforzi per identificare le regioni cerebrali dove agiscono gli anestetici. Quelle più coinvolte sembrano essere la formazione reticolare e i nuclei sensoriali talamici, la cui inibizione risulta nell'induzione di incoscienza e nell'analgesia.

Percorso/via inalatoria degli anestetici volatili, oppure nel caso del protossido d'azoto (N₂O un vero e proprio gas). L'aria finisce negli alveoli polmonari dove si ha lo scambio gassoso ed il passaggio dagli alveoli al sangue; poi si ha il passaggio dal sangue al cervello. Se si inizia ad inspirare il protossido d'azoto, si deve aspettare che riempia quasi completamente gli

alveoli (saturazione della concentrazione di protossido d'azoto negli alveoli polmonari) per poi passare nel sangue. Quando si considera un gas o un liquido volatile che diventa gassoso, bisogna considerare la solubilità del gas in un liquido (in questo caso a livello del sangue). Riducendo la pressione, una parte del gas rimane sciolto del liquido ed una parte è gassosa, quindi si ha una tensione di vapore del gas disciolto in un liquido che risente della pressione. Per evitare questo problema di non riuscire a respirare l'ossigeno dell'aria per la completa saturazione, si usa una miscela di due anestetici volatili, quali protossido d'azoto e isoflurano (una volta si usava l'alotano). Poi, si satura anche la concentrazione a livello del sangue e, attraverso i capillari cerebrali, raggiunge il cervello ed esplica la sua azione. Questi percorsi sono, però, reversibili. Cioè quando si sospende la somministrazione, si ha il percorso

inverso. L'alotano è un liquido volatile che viene inspirato attraverso la via respiratoria, passa negli alveoli polmonari e poi al sangue. Il passaggio dagli alveoli al sangue avviene senza saturazione della concentrazione. Questo processo è lento e si può, anche qui, avere una via reversibile che ha il percorso opposto. Questi farmaci sono posti in base al coefficiente di ripartizione sangue/gas. Il protossido d'azoto ha un coefficiente di ripartizione sangue/gas di 0,47 e quindi necessita di meno tempo per saturare la concentrazione.

VIA INALATORIA

Anestetici generali somministrati per:

• ALOTANO: è un liquido volatile a temperatura ambiente; ha un coefficiente di ripartizione sangue/gas relativamente alto con un elevato coefficiente di ripartizione sangue/tessuto adiposo; pertanto, l'induzione con alotano è relativamente lenta. Poiché l'alotano è solubile nel tessuto adiposo si accumula durante la somministrazione.

prolungata; questo determina un allungamento della velocità di risveglio in funzione della durata della sua somministrazione. Ampiamente utilizzato in passato l'alotano viene oggi impiegato in veterinaria in specie animali che non lo metabolizzano in derivati tossici o raramente nell'uomo quando si ritenga utile un recupero lento. Causa una depressione diretta del miocardio con riduzione della gittata cardiaca, della pressione arteriosa; riduce inoltre la ventilazione alveolare e ha un effetto broncodilatatore. L'alotano ha una certa attività miorilassante mediata da un meccanismo di depressione a livello centrale; inoltre, potenzia gli effetti dei miorilassanti non depolarizzanti. In rari casi l'alotano causa una necrosi epatica fulminante. L'alotano, come tutti gli anestetici alogenati per via inalatoria, può scatenare ipertermia maligna, una sindrome, anche fatale, caratterizzata da ipertermia a rapida insorgenza e grave contrazione.

muscolare.

• ISOFLURANO: anestetico volatile largamente impiegato, ha un coefficiente di ripartizione sangue/gas molto più basso rispetto all'alotano, caratteristica che determina un'induzione e un risveglio più rapidi e che consente di effettuare variazioni della profondità dell'anestesia molto più rapidamente che con l'alotano. Il farmaco viene escreto immodificato attraverso i polmoni per più del 99%, quindi non da metaboliti tossici. A causa del suo odore pungente l'isoflurano è usato per il mantenimento dell'anestesia dopo l'induzione con altri agenti.
• L'isoflurano produce vasodilatazione nella maggior parte dei letti vascolari abbassando così la pressione arteriosa in maniera concentrazione-dipendente ma, a differenza dell'alotano, mantiene la gittata cardiaca; determina anche una depressione della ventilazione concentrazione-dipendente. Potenzia gli effetti dei miorilassanti sia muscolare.

depolarizzanti sia non depolarizzanti e riduce il flusso ematicorenale e il tasso di filtrazione glomerulare.

• PROTOSSIDO D'AZOTO : da non confondere con l'ossido nitrico (NO) il protossido d'azoto (N O) è un gas molto insolubile nel sangue e in altri tessuti, caratteristica che determina induzione e risveglio dall'anestesia rapidi. L'interruzione della somministrazione del protossido d'azoto può determinare la diffusione dell'anestetico dal sangue agli alveoli (ipossia diffusionale), con conseguente diluizione dell'ossigeno nei polmoni; questa condizione può essere evitata somministrando ossigeno al 100% piuttosto che aria quando si interrompe la somministrazione di protossido d'azoto.

Il protossido d'azoto è un debole composto anestetico che produce invece marcati effetti analgesici. L'effetto anestetico è dovuto all'attività come antagonista non competitivo dei recettori

NMDA, mentre il suo effetto analgesico dipende dall'attivazione dei neuroni del sistema oppioide nella sostanza grigia periacqueduttale e dei neuroni adrenergici nel locus coeruleus. Uno dei principali effetti collaterali dell'uso del protossido d'azoto è che tale anestetico si scambia con l'azoto in qualsiasi cavità corporea contenente aria. Esempi di sacche d'aria che possono essere espanse dal protossido d'azoto sono lo pneumotorace, un'ostruzione a livello dell'orecchio medio, un embolo gassoso, un'ansa intestinale ostruita, una bolla d'aria a livello endoculare, condizioni cliniche in cui il suo utilizzo va evitato. Il protossido d'azoto determina solo modesti aumenti della frequenza respiratoria e riduce il volume corrente. L'effetto netto è che la ventilazione per minuto non viene significativamente modificata e la PaCO nel sangue arterioso rimane normale. L'N O determina un rilevante aumento del

Il flusso ematico cerebrale e la pressione endocranica non vengono influenzati.

Non rilassa la muscolatura scheletrica.

Non potenzia gli effetti dei bloccanti neuromuscolari.

A differenza degli altri anestetici alogenati, non scatena l'ipertermia maligna.