Farmaci del sistema cardiovascolare

FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE.

IPERTENSIONE.

Facciamo finta di avere a che fare con un iperteso semplice: una persona non diabetica, non ha angina, non è nefropatico, ma scopre

dia vere la pressione più alta del solito. I limiti per definire l'ipertensione li sappiamo già.

Per capire che farmaci si possono usare è importante ricordare, salvo altre patologie, che la pressione arteriosa è sempre il risultato di

un prodotto: PA = GC x RVP

La GC è la gittata cardiaca, ovvero il lavoro del nostro cuore e le RVP, cioè le resistenze del sistema di tubi in cui scorre il sangue,

con la quale intendiamo le arteriole precapillari, che chiudendosi o allargandosi fanno affluire il sangue nel circolo capillare. Più è alta

la resistenza maggiore è la pressione. In ogni momento è il risultato di questi due fattori. Questi a loro volta sono il risultato di sotto-

fattori e il risultato di meccanismi di controllo. La GC è data dal prodotto tra Frequenza cardiaca e gittata sistolica.

Sia l'azione cardiaca che le RVP sono sotto il controllo di almeno due meccanismi di regolazione:

1. riflesso baro-recettoriali. È un meccanismo di controllo rapido che in ogni momento adatta la pressione arteriosa alla

postura e all'attività fisica.

2. grande meccanismo che parte da adattamenti di origine renale e si identifica con il sistema RAA. Regola in maniera tonica,

di fondo, che si sposta verso l'alto o verso il basso meno rapidamente e meno fasicamente di quanto non faccia il sistema

barorecettoriale.

Riflesso dei barocettori.

Ammettiamo di stare sdraiati e ci alziamo improvvisamente. La pressione all'interno del seno carotideo scende perché per gravità c'è

una colonna di sangue che va verso il basso. I tensiocettori segnalano al tronco che c'è un calo pressorio. Al centro vasomotorio arriva

un segnale eccitatorio che dai centri simpatici del midollo spinale fanno partire delle efferenze che vanno sul cuore e sulle resistenze

vascolari periferiche. Aumenta la resistenza vascolare periferica, sale la pressione nel seno carotideo, parte un segnale che fa cessare

l'allarme ed ecco che ci siamo adattati alla postura.

Se abbiamo uno stato ipertensivo fisiologico o patologico, si verifica il meccanismo opposto. Viene detto al tronco che c'è troppa

pressione e i segnali eccitatori per il simpatico spinale si spengono. In questo modo c'è meno attivazione α e β al livello periferico e

centrale. Questo meccanismo è di tipo fasico e finisce con un segnale simpatico. Ci sono anche delle condizioni in cui viene acutamente

messo fuori gioco: pugili. In questi casi i barocettori registrano una pressione acutamente alta e c'è uno spegnimento istantaneo e quasi

totale dell'attività del vasomotorio e del simpatico spinale. Quel pugile va in bradicardia acuta e vasodilatazione periferica acute.

Circuito RAA.

Già il fatto che ci sono in mezzo tante origini significa che è un qualcosa di tonico. L'angiotensinogeno lo fa il fegato, ma questo può

essere rilasciato anche al livello tissutale: cerebrale, microcircolo, cardiaco, le cellule endoteliali. L'angiotensinogeno si trasforma in

angiotensina I grazie alla renina del rene. L'angiotensina I deve essere trasformata in angiotensina II da un enzima che in parte è

circolante e in parte è tissutale che è l'ACE. Alla fine si arriva all'angiotensina II che aumenta le resistenze vascolari periferiche e

AT1 AT2

aumentandole aumenta la pressione. L'angiotensina II riconosce due recettori e .

L'angiotensina II oltre che a mediare vasocostrizione e quindi aumento delle resistenze vascolari, media anche un aumentato rilascio

di aldosterone al livello surrenalico. L'aldosterone aumenta l'assorbimento di sodio e acqua. Un sistema di regolazione tonico regola

tutte e due le cose: RVP e GC tramite la volemia.

Questa angiotensina II inoltre andando ad interagire con i suoi recettori provoca proliferazione di cellule muscolari lisce. Questo

arteriosclerosi

significa che al livello vascolare e microvascolare abbiamo un progressivo processo di , cioè progressivo irrigidimento

della parete vascolare perché c'è un ipertono vascolare che non è più funzionale ma è anatomico. Questo provoca innalzamento della

PA.

In periferia succede un'altra cosa. C'è il rilascio di catecolamine → aumento di frequenza e vasocostrizione. L'anigotensina II al livello

periferico fa rilasciare catecolamine dal bottone terminale. Ecco perché è un sistema tonico di fondo: in ogni momento la PA dipende

anche dall'azione diretta dell'anigotensina I sulle RVP, dal riassorbimento di sodio e acqua dal ricambio di cellule muscolari e dal fatto

che a parità di arrivo di impulso simpatico il rilascio di catecolamine va su o giù a seconda che ci sia o meno angiotensina II. Per cui

l'angiotensina II cronicamente è un meccanismo di attivazione del sistema simpatico e quindi è un ulteriore meccanismo di aumento

della PA. bradichinina

Il sistema RAA viaggia in parallelo ad un altro sistema che è quello della . Se un elemento determinante del sistema

RAA è l'enzima ACE, che trasforma angiotensina I in II, dobbiamo tener presente che questo enzima di conversione dal punto di vista

funzionale è una proteasi, una chinasi, quindi avrà anche la capacità di degradare la bradichinina in prodotti inattivi. Questo significa

che l'enzima di conversione, nel momento in cui trasforma l'angiotensina I in II, fa aumentare la PA e si mangia la bradichinina. La

bradichinina dovrebbe abbassare la pressione. Tanto è vero che quando mangiamo il crostaceo e siamo allergici, quando abbiamo

reazioni allergiche in cui la bradichinina sale, la PA scende.

Per cui questo enzima di conversione ha un doppio effetto sulla PA:

• formando angiotensina II ne facilita l'aumento della pressione;

• mangiandosi la bradichinina rimuove il meccanismo di abbassamento della pressione;

abbiamo in definitiva un ulteriore effetto ipertensivo.

Il giorno in cui usiamo un ACE inibitore dobbiamo tenerlo presente perché l'angiotensina II scende e la bradichinina sale.

Chi è che dice all'apparato iuxtaglomerulare del rene di rilasciare renina? Il meccanismo di controllo del rilascio di renina è

estremamente articolato ma non difficile. Tutto è basato sulla importanza della PA e del ruolo del SNS. Quando la pressione arteriosa

diminuisce, e stiamo per crollare al suolo, al livello di apparato iuxtaglomerulare, vicino alle cellule che rilasciano renina, ci sta un

tensiocettore e quando sente poca pressione alle cellule arriva il messaggio che la pressione sta diminuendo e rilasciano renina. C'è

anche un chemiocettore che sente il sodio, che ritiene acqua e fa aumentare la volemia. Se il sodio è basso il chemiocettore dice che

serve renina, così faccio angiotensina II e l'aldosterone mi fa rientrare il sodio.

Ammettiamo di alzarci improvvisamente, per non cadere al suolo c'è un'attivazione del riflesso barorecettoriale che rilascia le

catecolamine. Al livello glomerulare ci sono β-1 recettori che legano le catecolamine. Ecco quindi che viene rilasciata renina.

FARMACI.

Ci sono tutti gli elementi per capirlo.

• Dal midollo spinale partono efferenze che vanno poi a rilasciare catecolamine al livello cardiaco e al livello di RVP →

possiamo usare simpaticolitici.

• Abbiamo detto che la gittata dipende dalla quantità di liquido → diuretici per eliminare sodio e acqua.

• Le RVP regolando l'accesso al letto capillare hanno un ruolo importante nel regolare la PA → vasodilatatori.

• Il sistema RAA è una musica di sottofondo che marcia in continuazione → inibendo il sistema RAA portiamo giù la PA di

quello che ci serve.

Nelle persone più complesse le usiamo tutte e 4 insieme in varie rappresentazioni. Se arriva la persona che fino al giorno prima stava

bene e vediamo che ha 150-90 mmHg e non ha altre comorbilità, in genere quello che si fa è iniziare dal sistema RAA. Dato che è una

persona che ha spostato il sistema di regolazione tonica verso l'alto, lo riportiamo nella norma.

ACE-INIBITORI.

Il più semplice meccanismo di intervento sula PA, mediato dal sistema RAA è quello di dare un inibitore dell'enzima ACE. È il grande

gruppo degli ACE-inibitori che sono i farmaci più venduti al mondo. Gli ACEi possono abbassare la pressione con un doppio

meccanismo:

1. abbassano l'angiotensina II

2. aumentano i livelli di bradichinina → vasodilatazione diretta o mediata da NO o da prostaglandine.

La possibilità di intervenire farmacologicamente sul sistema RAA si è realizzata negli anni '80, prima non c'erano. Tuttavia c'erano

altri farmaci che in qualche modo andavano ad interferire negativamente con il sistema RAA ed erano i β-bloccanti. I β-bloccanti sono

rudimentalmente dei bloccanti del sistema RAA.

C'è poi un meccanismo autoregolatorio. Una volta che abbiamo formato angiotensina II, questa al livello iuxtaglomerulare trova il

suo recettore e fa diminuire il rilascio di renina. Questo significa che se adesso prendiamo un ACE inibitore e poi dopo qualche giorno

facciamo un prelievo di sangue, misuro il grado di inibizione del sistema RAA e misuro la renina, la trovo aumentata. È un segno che

stiamo aumentando il blocco del sistema RAA, di conseguenza stiamo inibendo l'angiotensina II e non abbiamo questo meccanismo di

feed-back.

In trattamento i livelli di renina aumentano, come aumentano anche i livelli di angiotensina I, cioè quello che sta a monte dell'enzima

ACE.

Prima di iniziare il trattamento con ACE inibitore vale la pena di misurare i livelli di renina nel paziente? Potrei pensare che se un pz

ha livelli di renina alti, quel paziente risponde bene all'inibitore. Questo in realtà non lo si fa. Non si misura la reninemia in un pz

semplice prima di iniziare la terapia, per due motivi:

1. costa

2. in effetti quando queste determinazioni sono state fatte, si è visto che la risposta agli ACE-inibitori era indipendente dai

livelli di reninemia prima del trattamento.

Una volta iniziato il trattamento è del tutto inutile andare a guardare la renina perché è aumentata.

I pz che prima del trattamento dovessero avere una renina particolarmente alta, forse sono quelli che non alla lunga, ma inizialmente

rispondono di botto. Nei pz con renina significativamente alta possiamo trovare il primo e il secondo giorno un abbassamento acuto

della pressione. Si parla di effetto da prima dose → il pz sviene. Dopo questa rispostona iniziale il pz risponde alla lunga altrettanto

bene come i pz con una reninemia pretrattamento normale.

Classi di ace-inibitori.

Dagli anni '80 al 2000 non c'è stata