Farmaci per l'insufficienza cardiaca congestizia

ACE INIBITORI

Gli ACE inibitori impediscono la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II (sia nei polmoni che localmente nei vasi sanguigni e nei tessuti) e inibiscono l'inattivazione della bradichinina. Entrambe le azioni degli ACE-inibitori portano alla vasodilatazione. L'inibizione della conversione dell'angiotensina I diminuisce, mediante il recettore AT1, la vasocostrizione e riduce la secrezione di aldosterone; entrambi questi effetti agiscono per ridurre la pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori vanno a bloccare la trasformazione della bradichinina in frammenti inattivi. La bradichinina è un octapeptide derivato del chininogeno, anch'esso prodotto dal fegato che per azione dell'enzima callicreina genera la bradichinina, potente vasodilatatore. Questi farmaci bloccano la kininasi II, cioè l'enzima che degrada la bradichinina, per cui aumenta la bradichinina e la sua azione vasodilatatrice = riduzione della pressione arteriosa.

Gli ACE inibitori

possono causare tosse stizzosa (secca, non produttiva) che è una reazione irritante allabradichinina a livello dell'epitelio bronchiale = effetto collaterale degli ACE inibitori (circa nel 20% deipazienti). Ad esempio gli spray irritanti liberano bradichinina.antagonisti di AT1Al contrario, (noti anche come bloccanti del recettore dell'angiotensina, o ARB) riduconola sintesi di aldosterone e interrompono la vasocostrizione mediata da AT1, ma non alterano i livelli dibradichinina Si noti che la tosse indotta dalla bradichinina è un importante effetto collaterale degli ACE-inibitori, ma non degli antagonisti AT1.ANTAGONISTI DIRETTI DEL RECETTORE DI TIPO 1 DELL'ANGIOTENSINA II che vanno ad inibire lasecrezione dell'aldosterone, la vasocostrizione, si ha aumento del riassorbimento di sodio ed acqua e siriducono le resistenze vascolari periferiche. Tutto questo porta ad un aumento della pressione arteriosa cheviene prevenuta dagli antagonisti.Se si usa

un antagonista ACE inibitore o un antagonista dell'angiotensina II si previene la secrezione di aldosterone, la vasocostrizione, la sodiemia ed il riassorbimento di acqua = si previene l'aumento dellapressione arteriosa. Schema delle vie di regolazione del rilascio di renina Effetti dell'angiotensina II a livello vasale, renale e cardiaco ANGIOTENSINA II Alterate resistenze Alterata funzione Alterata struttura A livello dei vasi sanguigni periferici, renali e cardiovascolari, l'angiotensina II attiva recettori che causano vasocostrizione diretta. L'angiotensina II è un vasocostrittore. Aumenta la vasocostrizione periferica ed il cuore fa più fatica a vincere queste resistenze. Inoltre si ha arteriosclerosi. L'adrenalina aumenta le catecolammine in circolo. I miociti cardiaci derivano dai miociti fetali e poi cambia l'espressione dei proto-oncogeni. Sesi producepressionearteriosa più angiotensina II l'aumento dell'espressione dei proto-oncogeni aumentano l'ipertrofia ventricolare (tessutofibroso non funzionale) che è caratteristicadell'insufficienza cardiaca congestizia. Questi effetti non emodinamici spiegano l'ipertrofia ed ilrimodellamento non funzionale. La stimolazione simpatica attraverso i recettori β1che sono attivati da NA o A, presenti a livello dellecellule iuxtaglomerulari renali stimola laliberazione della renina (proteasi) che trasformal'angiotensinogeno in angiotensina I, decapeptideinattivo. L'angiotensina I viene trasformatonell'octapeptide attivo, angiotensina II, attraversouna chinasi di secondo tipo (enzima ACE che è unachininasi di II tipo).I farmaci ACE-inibitori si legano a questo enzima impedendo il legame dell'angiotensina I. Circa il 5-10% viene biotrasformata da un altro enzima (ACE indipendente = chinasi) → quando si

somministraun farmaco ACE-inibitore non si ha un effetto totale perché in parte viene ancora prodotto.I sartani = antagonisti del recettore AT bloccano completamente l'angiotensina II. È presente anche un1recettore AT , che promuove la produzione di aldosterone (mineralcorticoide prodotto dalle cellule della2corticale del surrene), che non è bloccato = in parte l'effetto residuo rimane perché l'angiotensina II si legaanche ai recettori AT .

BRADICHININA: peptide vasodilatatorio che si lega ai recettori determinando la produzione di nitrossido ePGI , che hanno effetti vasodilatatori. L'ALDOSTERONE è un ormone mineralcorticoide che agisce sui recettori presenti nel citoplasma cellulare, ilcomplesso aldosterone-recettore si trasferisce nelnucleo, dove regola la trascrizione di una serie di geni. Promuove a livello renale il riassorbimento di sodio, e di conseguenza di acqua, con aumento della volemia → se si haun volume

maggiore di sangue, il ventricolo si riempie di più e quindi si ha un aumento del riempimento cardiaco che aumenta la pressione cardiaca. + + * 2+A livello renale si ha uno scambiatore tra il Na /K o Na /Mg che vengono persi. Tutte le volte che si riduce la cariemia si aumenta il rischio di aritmie.

Cause di resistenza ai diuretici nello scompenso cardiaco:

• Mancata aderenza alla terapia: il paziente deve essere convinto del beneficio dato dal farmaco
• Eccessivo apporto di sodio con la dieta: se col diuretico si perde sodio ed acqua, ma subito con la dieta lo si recupera viene annullato l'effetto
• Ridotta perfusione e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, con conseguente riduzione della formazione di urina, causate da:
  • Eccessiva deplezione del volume intravascolare e ipotensione dovute a una terapia aggressiva con diuretici o vasodilatatori
  • Ridotta gittata cardiaca dovuta a un peggioramento dello scompenso cardiaco, aritmie o altri disturbi

principalmente cardiaci = base della resistenza ai diuretici - Riduzione selettiva della pressione di perfusione glomerulare conseguente all'inizio (o all'aumento della dose) della terapia con ACE-inibitori - Patologie renali primarie (es: emboli di colesterolo, stenosi dell'arteria renale, nefrite interstiziale da farmaci, uropatia ostruttiva) - Riduzione o alterazione dell'assorbimento del diuretico dovuta a edema della parete intestinale o a ridotto flusso sanguigno splancnico = ridotto assorbimento del diuretico con conseguente riduzione dell'effetto La figura descrive l'attuale comprensione della regolazione da parte delle citochine pro-infiammatorie del recettore neuro-ormonale beta-adrenergico (recettori β-adrenergici). I fattori di stress cardiaco come i cambiamenti nel carico emodinamico o l'ipossia portano a un danno cardiaco e in risposta alle citochine pro-infiammatorie, incluso il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), che

vengono impiegate come un primo passo nel meccanismo di difesa. Questo è seguito dalla riparazione del tessuto cardiaco e dalla fase di risoluzione del danno principalmente mediata da citochine antiinfiammatorie. Tuttavia, poiché il TNF-alfa inibisce la funzione del recettore β-adrenergico, risulta nell'incapacità di questi recettori di rispondere all'azione simpatica. In questo modo si bloccano le risposte cardiache a variazioni della domanda mediata dal simpatico. La ridotta risposta del recettore β-adrenergico porta ad un aumento a feedback della scarica simpatica che a sua volta determina un innalzamento dell'alimentazione nella citochina pro-infiammatoria TNF-alfa, che porta al ciclo di autoperpetuazione che è ora indipendente dalla risposta pro- e anti-infiammatoria, che è stato avviato a causa di una noxa che ha colpito il cuore. Questo ciclo di aumento del TNF-alfa ora inibisce i recettori β-adrenergici, portando così a

conseguenti alterazioni delle vie di segnalazione che sono alla base di ipertrofia cardiaca, rimodellamento fibroso e insufficienza cardiaca.

Classificazione funzionale NYHA dello scompenso cardiaco

• Classe NYHA I: nessuna limitazione. L'attività fisica ordinaria non causa indebita fatica, dispnea o palpitazioni (disfunzione ventricolare sinistra asintomatica)
• Classe NYHA II: lieve limitazione dell'attività fisica. I pazienti, asintomatici a riposo, presentano faticabilità, cardiopalmo o dispnea durante l'attività fisica ordinaria
• Classe NYHA III: marcata limitazione dell'attività fisica. I pazienti, asintomatici a riposo, diventano sintomatici per attività fisica lieve (insufficienza cardiaca moderata)
• Classe NYHA IV: impossibilità di effettuare qualsiasi attività fisica senza sintomi. I sintomi sono presenti anche a riposo e peggiorano con qualsiasi attività fisica (insufficienza cardiaca grave)

cardiaca severa) Livelli plasmatici di noradrenalina (onorepinefrina), renina ed ormone antidiuretico sono aumentati = nell'insufficienza cardiaca congestizia questi fenomeni convergono. Nell'insulto ischemico si ha l'ulteriore attivazione del sistema immunitario che produce TNF (una citochina pro-infiammatoria che sfrutta la vasodilatazione per richiamare queste cellule)

MODIFICAZIONI FUNZIONALI E STRUTTURALI CHE SI INSTAURANO A LIVELLO CARDIACO IN SEGUITO ALLA STIMOLAZIONE NEURORMONALE

Modificazioni funzionali:

• Aumento dell'inotropismo
• Aumento della frequenza cardiaca
• Vasocostrizione
• Ritenzione di sodio e acqua per l'effetto sulla volemia e sulla produzione dell'ormone antidiuretico (sull'aldosterone)

Modificazioni strutturali:

• Ipertrofia
• Aumento del tessuto non muscolare
• Aumentata espressione delle proteine fetali nel cuore adulto

Questi due processi concorrono entrambi a:

• Aumento della richiesta di energia

Alterate condizioni di pre- e post-carico

Alterazioni della diastole: la sistole ventricolare si avvia quando si è completato il riempimento del ventricolo e le pareti ventricolari devono essere rilassate; poi parte la sistola con il processo di contrazione per determinare lo svuotamento del ventricolo. Si può avere una diastole breve che impedisce il completo rilassamento

Effetto pro-aritmogeno

IL CIRCOLO VIZIOSO CHE AGGRAVA LA FUNZIONE CONTRATTILE DEI MIOCITI CARDIACI NELL'INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

DEPRESSIONE DELLA FUNZIONE CONTRATTILE → RIDUZIONE DELLA GITTATA CARDIACA → ATTIVAZIONE COMPENSATORIA DELLA MEDIAZIONE NEURO-UMORALE → AUMENTO DELLE RESISTENZE VASCOLARI PERIFERICHE → AU