Antiaritmici-farmaci per l'insufficienza cardiaca

ATTIVATORI CARDIACI DELLA MIOSINA

L'energia per la contrazione cardiaca deriva dalla scissione di ATP operata dall'attività ATPasica posseduta dalla miosina stessa. Questi fattori attivano l'ATPasi miosinica incrementando il tasso di formazione dei ponti miosinici e quindi la durata e la quantità di contrazioni. Tuttavia, utilizzano una maggiore quantità di ATP senza influenzare la concentrazione intracellulare di Ca o del cAMP.

Il potenziale d'azione cardiaco avviene circa 60 volte al minuto. L'impulso origina dal nodo SA, passa per il nodo AV e si propaga attraverso le fibre di Purkinje fino alle pareti ventricolari: sinistra (aorta) e destra (arterie polmonari).

FASE 4: potenziale di riposo: Il potenziale della membrana a riposo è stabile ed è circa pari a -90mV, un valore prossimo ma leggermente più positivo del potenziale di equilibrio dello ione K (-97mV). Ciò deriva dal fatto che in condizioni di riposo, la membrana del miocita...

è altamente permeabile agli ioni K, i quali possono attraversare la membrana attraverso canali definiti "inward rectifer" K (IK1) (o canali rettificatorianomali) che hanno > tendenza a far entrare K: il K, quindi tenderà ad uscire secondo gradiente di[ ] ma tenderà ad entrare secondo gradiente elettrico. Il potenziale di riposo è fortemente influenzato anche dalla pompa Na-K-ATPasi che contribuisce al gradiente elettrico; infatti: durante il pda si assiste ad un aumento delle [ ] intracellulari di Na. La Na-K-ATPasi riporta la [Na] a valori normali perché fa uscire 3 Na in scambio di 2 K generando quindi una corrente netta di Na in uscita. Questi due fattori stabilizzano il potenziale di riposo a valori meno negativi del potenziale d'equilibrio del K. FASE 0: è la fase di depolarizzazione rapida: oltre il valore soglia (-70mv) si ha l'apertura dei canali del Na voltaggio-dipendenti ad alta soglia (chiusi in condizioni diriposo) che permettono l'ingresso del Na. FASE 1: è la fase di ripolarizzazione rapida: si ha inattivazione canali Na anche se persiste una piccola corrente in entrata di Na che non si inattiva (I late), fluisce durante il plateau e quindi condiziona la durata del periodo refrattario. Si ha l'attivazione dei canali transient outward (I to): permettono la fuoriuscita di K per un tempo limitato dal momento che questi canali vanno incontro ad un marcato processo di inattivazione. Questi canali sono maggiormente espressi nell'atrio (ciò spiega il periodo refrattario più corto rispetto ai ventricoli). FASE 2: plateau (Ca dipendente): apertura canali Ca volt-dipendenti (L) in equilibrio con la corrente in uscita del K; nel particolare si ha l'attivazione delle correnti voltaggio dipendenti del K "delayed rectifier" (IKv). IKv vengono distinte in: - IKs: lenta, si disattivano lentamente - IKr: rapida, si inattiva durante il plateau ma si riattiva durante la ripolarizzazione.

ripolarizzazione tardiva

La ripolarizzazione tardiva inizierà quando IKv continuerà ad aumentare, mentre i canali del Ca si chiuderanno.

FASE 3: ripolarizzazione tardiva K dipendente: mantenuta dai canali IKv che vengono distinti in:

Si ha inoltre la riattivazione dei canali IK1. NODO SA-AV:

FASE 4: depolarizzazione spontanea dovuta all'attivazione della corrente If che porta il pda(funny)(diastolica) al potenziale di riposo di -65mV instabile (meno negativo rispetto al potenziale di riposo delle cellule di lavoro). La corrente if è permeabile al Na e al K, è legata ai livelli di nucleotidi ciclici ) ed è (AMPc e GMPc regolata da: β→attiva →Noradrenalina : lega i R Gs→ aumento AMPc→ aumento If aumento v depolarizzazione spontanea e perciò determina il raggiungimento precoce della soglia per l'attivazione del pda ACH : attiva M2 diminuisce AMPc: diminuisce If

La presenza di una corrente If che si attiva a valori negativi del

pda e l'assenza di una correntestabilizzante IK1 rende possibile l'attività elettrica spontanea

FASE 0: fase di depolarizzazione dovuta all'elevata conduttanza(ingresso) del Ca (canali T). Dal momento che il recupero dall'inattivazione dei canali del Ca è più lento di quello dei canali del Na, la fase 0 del pda nelle cellule nodali è più lenta di quella delle cellule di lavoro; tali cellule hanno dunque una velocità di depolarizzazione più lenta, con conseguente lenta velocità di conduzione ed un periodo refrattario più lungo. Nel cuore sano, dove l'unica via di comunicazione tra atri e ventricoli è nodo AV si ha che la conduzione lenta permette ai ventricoli di riempirsi prima che inizino a contrarsi

FASE 3: fase di ripolarizzazione K-dipendente

ELETTROCARDIOGRAMMA: P è la sistole atriale: depolarizzazione negli atri e ha origine dal nodo SA

Q: dagli atri l'onda va nel nodo AV: si

Il paziente ha un rallentamento della conduzione elettrica. Un PQ corto determina aritmie a frequenza cardiaca elevata, mentre un PQ lungo indica un blocco AV.

QRS: depolarizzazione dei ventricoli - ripolarizzazione atriale.

QT: intervallo in cui avviene la depolarizzazione e la ripolarizzazione ventricolare.

ARITMIE:

1. DA ALTERATA GENESI DELL'IMPULSO:
• Generazione di impulso in altre zone (Triggered activity): In alcune condizioni fisiopatologiche, la fase di ripolarizzazione di un normale potenziale d'azione cardiaco può essere seguita o interrotta da una depolarizzazione anomala. Se questa depolarizzazione anomala raggiunge il valore soglia, può dare origine a potenziali secondari che possono propagarsi e creare un ritmo anormale. Questo è il caso delle EAD e delle DAD.
• EAD (Post potenziali precoci): interrompe la fase 3 di ripolarizzazione determinando un aumento della durata del potenziale d'azione. Sono alla base delle torsioni di punta (tachicardia ventricolare associata al prolungamento dell'intervallo QT).

ritardataripolarizzazione; ogni battito è diverso). I farmaci che causano un prolungamento della durata del pda possono causare torsioni di punta.- DAD (Post potenziali tardivi): nasce dopo ripolarizzazione completa. Sono in genere causate da un rilascio spontaneo di Ca dal reticolo sarcoplasmatico in condizioni di sovraccarico dello stesso: il Ca in eccesso viene rimosso dal citosol dallo scambiatore Na-Ca che determina un ingresso di Na e causa depolarizzazione della membrana cellulare sotto forma di DAD. Un esempio sono le aritmie indotte dalle Digitale e la tachicardia ventricolare indotta da ipertono simpatico β,β Aumentato automatismo : dovuto all'eccessiva stimolazione dei R ipokaliemia o riduzione del tono vagale2. DA ALTERATA PROPAGAZIONE DELL'IMPULSO: In condizioni fisiologiche l'impulso si propaga in senso anterogrado (in avanti) generando 2 impulsi paralleli e sincroni. I rami si incontrano e si elidono a vicenda perché la ri-eccitazione di un

1 ramo del pda proveniente dall'altro ramo è impedita dallarefrattarietà delle cellule che sono state appena eccitate. Però, qualora si verifichi un rallentamentodella velocità di conduzione (in corso di ischemia), oppure un abbreviamento del periodo refrattario(mediante stimolazione simpatica) si può verificare un circuito di ri-eccitazione che è alla base dellearitmie da rientro. Le tachicardie sopraventricolari (tachicardie atriali e flutter atriale) sono le piùcomuni aritmie da rientro. Eventi che prolungano il periodo refrattario o che aumentano la v diconduzione aboliscono il rientro. Abbiamo 2 tipi di rientri:

• Rientro anatomicamente definito: (Es: sindrome di Wolff Parkinson White): esistenza di fasciaccessori che trasportano l'impulso dal nodo SA al ventricolo ed aventi un periodo refrattario

(fascio accessorio bloccato perché refrattario) e l'impulso può incontrare la porzione ventricolare del fascio accessorio (non + refrattario) e quindi l'impulso raggiunge la via accessoria e rientra nell'atrio dove può. Questa forma di aritmia viene trattata con i bloccanti del rientrare nel ventricolo attraverso il nodo AV canali del Na di tipo II (non attivi a livello atriale)

Rientro funzionalmente definito: Se la conduzione lungo una via (via A) è sufficientemente lenta, un impulso prematuro può percorre l'altra via (via B: non più refrattaria) in tutta la sua lunghezza e se anche la via A non è + refrattaria l'impulso può rientrare e continuare a circolare,

ANTIARITMICI

IPOTESI RECETTORE MODULABILE: i diversi stati del canale ionico (aperto, chiuso, inattivato) mostrano un'affinità diversa per il F.

BLOCCO USO-DIPENDENTE: il blocco del canale aumenta all'aumentare della frequenza di stimolazione.

Perspiegare questo concetto consideriamo i bloccanti del canale del Na che, per la maggior parte dei casi, bloccando il canale del Na in conformazione attiva-inattiva e ci si dissociano quando è nella conformazione chiusa (fase 4 del pda) se la frequenza di stimolazione aumenta, diminuisce la durata della fase 4 e quindi diminuisce il tempo a disposizione del F per la dissociazione dal canale. Ecco perché questi F sopprimono l'attività elettrica in condizioni aritmogene o in caso di tessuti depolarizzati (ischemici), lasciandola inalterata in condizioni fisiologiche. Va sottolineato tuttavia come alcuni farmaci, soprattutto i farmaci bloccanti dei canali del K, mostrano anche un fenomeno opposto di uso-dipendenza, ovvero i loro effetti risultano più pronunciati a basse frequenze di stimolazione.

CLASSE I: Sono i bloccanti del canale del Na-voltaggio-dipendenti: bloccando questi canali rallentano la conduzione e prolungano il periodo refrattario.

Il periodo refrattario sarà tanto più lungo quanto più è lenta la cinetica di dissociazione del F dal canale. In base alla cinetica di dissociazione possono distinguersi questi F in: IA (cinetica intermedia); IB: cinetica veloce; IC: cinetica lenta.

Uso: tachicardie sopraventricolari (Ia e Ic) e ventricolari (tutti i F di classe I).

Effetti avversi: effetto proaritmico (torsioni di punta), peggioramento tachicardia ventricolare (soprattutto nei pazienti con cardiopatie strutturali - controindicazione).

CLASSE IA: Chinidina, Procainamide, Disopiramide

Effettuano un blocco moderato dei canali del Na allo stato aperto (cinetica intermedia) e di IK. Prolungano quindi la durata del potenziale d'azione ed il periodo refrattario (aumento QT) - rischio torsioni di punta.

Reazioni avverse:

• Torsioni di punta
• Diarrea: all'inizio può comportare ipokaliemia e ciò può potenziare l'effetto proaritmico
• Cinconismo (cefalea, vertigini)
• Reazioni di ipersensibilità (trombocitopenia,

epatite, depressione midollare, lupus)

Chinidina: