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Farmaci antiaggreganti

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

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Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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aver fatto fuori la buona? perché la piastrina è una cellula particolare, se inibisco la sintesi di trombossano acetilando irreversibilmente

la serina del PGH2 la storia finisce lì, perché le piastrine sono anucleate e quindi non sono in grado di sintetizzare una nuova PGH2.

Quella che hanno è acetilata e acetilata rimane.

A questo punto inibisco la prostaciclina che deriva dalle cellule endoteliali. L'endotelio è nucleato e quindi è in grado di rifarsela → se

non esagero con le dosi, trovo una situazione in cui inibisco il trombossano e tengo alta la prostaciclina. Si possono dosare nelle

urine. Posso dosare cataboliti del trombossano e cataboliti della prostaciclina. Smetto di dare aspirina, ricompaiono le piastrine nel

sangue, si riforma trombossano e le trovo sotto forma di cataboliti. La prostaciclina sopra stava e sopra è rimasta. L'intervallo tra qui

e qui è la protezione cardiovascolare del pz: piastrine e trombossano a terra, ed endotelio e prostacicline alte. Qualsiasi altro farmaco

fa le stesse cose ma non intervallo più stretto, m dà un effetto minore.

La strategia di inibire costantemente la sintesi di trombossano piastrinico con basse dosi di aspirina senza diminuire la sintesi endoteliale

di prostaciclina, consentiva di ottenere questo intervallo che si traduce in protezione dal rischio cardiovascolare di tipo trombotico.

Alla sospensione dell'aspirina, il trombossano gradualmente risale e in circa 7-10 giorni. Si ha il recupero totale, perché man mano che

arrivano le piastrine nuove, si ristabilisce l'attività trombossano-sintetica.

Ci sono dei problemi:

Estensione dell'azione farmacologica → è di sicuro l'effetto che preoccupa di più. L'anti-aggregazione può provocare sanguinamenti

non desiderati. Tutti i grandi studi puntano al sanguinamento endocranico. Infatti per lungo tempo ci si è chiesti se usare o no l'aspirina

in un pz iperteso. Oggi si è visto che è possibile.

Gastroduodenite → le prostaglandine in condizioni fisiologiche vanno ad inibire la sintesi protonica al livello della cellula parietale

e quindi hanno un'azione di controllo del grado di acidità del succo gastrico. Sono anche coinvolte nella formazione di muco gastro-

protettivo. Se con una aspirina blocco la trasformazione di AA, rimuovo un meccanismo di inibizione della secrezione acida e mi trovo

nella condizione di poter ridurre una gastrite erosiva e introduco il rischio di un sanguinamento dalle alte vie gastrointestinali.

La cosa è tanto vera che venne sintetizzato il lisoprostolo, che tra i suoi vari effetti aveva quello di inibire alla secrezione gastrica e

favorire la produzione di muco. Oggi quando c'è la previsione di un uso prolungato di aspirina, il pz viene contemporaneamente messo

sotto protezione gastrica con un inibitore della pompa protonica. Se un pz prende aspirina, prende anche un PPI.

Il meccanismo del sanguinamento gastrointestinale di aspirina va interpretato un po' più a fondo. Ci sono certamente due meccanismi:

• mettiamo fuori gioco un meccanismo mediato dalla PGE2,

• inibiamo il trombossano piastrinico.

Nel momento in cui diminuiamo un meccanismo protettivo e quindi abbiamo una erosione, avendo un difetto di aggregazione,

l'emostasi non funziona. Per cui da una parte la mucosa è erosa e dall'altra c'è una tendenza del sistema della coagulazione al

sanguinamento.

L'inibizione dell'aggregazione è un effetto dose-indipendente. Sappiamo che con 80-100mg abbiamo ucciso tutto. La rimozione del

meccanismo protettivo c'è subito.

Invece l'inibizione della PGE2 è dose-dipendente. La PGE2 viene fatta da cellule nucleate e qui è una battaglia tra quanta aspirina

do e quanto le cellule si difendono risintetizzandola. Ne viene fuori che per dosi giornaliere di 75-100mg di aspirina, che è la

cardioaspirina, abbiamo un rischio di sanguinamento che rispetto alla popolazione generale è il doppio ed è quasi tutto dovuto

all'inibizione della sintesi di trombossano piastrinico. L'inibizione della sintesi di PGE2 si associa ad un aumento di 4-6 volte.

Nel tempo si sono distinte le due componenti: PGE2 e PGH2. Ho un raddoppio del rischio di sanguinamento dal tratto alto, perché ho

avvelenato le piastrine e lo vedo con altri antiaggreganti che agiscono senza inibire la COX. Il clopidogrel, prasogrel non agiscono

attraverso la COX, ma troviamo cmq un'associazione con in PPI.

La resistenza all'aspirina → si distinguono una resistenza clinica all'aspirina e una di laboratorio. È un argomento controverso perché

c'è chi dice che è un grande problema e chi dice che è un problema sopravvalutato.

Abbiamo a che fare con pz stabili con una malattia cardiovascolare. Questi pz usano tanta aspirina e ci mettiamo nella condizione

migliore per vedere un pz resistente. Se vado a valutare il rischio di morte per infarto del miocardio o ictus, vedrò che i pz con un

rischio che sale sono soltanto 17; i pz che invece sono protetti e hanno un rischio di morte cardiovascolare che sale con il tempo, ma è

paragonabile a quello della popolazione generale, sono 209. Diciamo che se esiste la resistenza la dobbiamo quantificare aduna

percentuale di pz piuttosto basse. In questo caso è 17/326 = 5%. Non è poco, ma non è cmq l'epidemia che si è creduta degli ultimi

anni.

Il problema va inquadrato dicendo che c'è un piccolo gruppo di pz che può non rispondere all'aspirina. Se poi vado a guardare

come si correla in questi pz il rischio cardiovascolare di morte per infarto o ictus con la formazione di trombossano, misurato con un

metabolita urinario, effettivamente, mano mano che cresce il rischio di morte cardiovascolare, vedo che aumenta anche l'eliminazione

urinaria di trombossnai. La resistenza clinica si associa alla apparente incapacità dell'aspirina di sopprimere la quantità di

trombossano in quei pz. C'è quindi la necessità di capire perché in questi pz la sintesi di trombossano non va giù e se hanno un rischio

di tipo trombotico e tromboembolico che non può essere controllato con l'aspirina. Certamente una possibile causa di resistenza clinica

è la possibilità di eventi vascolari che non hanno una patogenesi aterotrombotica tipica:

1. problemi intracardiaci → trombi delle pareti ventricolari o atriali

2. tumori cardiaci.

3. Protesi → se il pz non prende un anticoagulante; l'aspirina può essere insufficiente.

4. Malattia infiammatoria → arterite.

5. Il pz non segue la terapia. → se il pz non la prende, non abbiamo risolto il problema.

6. Dose inadeguata → una volta che ho avvelenato le piastrine un primo volta poi mi servirebbero 30-40mg; ma gliene do

80mg per stare tranquillo. Se il pz ha avuto un TIA, forse la dose è tropo bassa.

7. Il pz usa FANS che con meccanismi vari possono dare fastidio all'azione dell'aspirina al sito di legame della componente

ciclossigenasica. L'ibpuprofene, che è un farmaco antinfiammatorio diffusissimo, può anche lui mettersi di traverso nel

canale che porta al sito attivo della COX. Può svolgere la sua attività analgesica inibendo l'AA, con una differenza: l'aspirina

faceva un ponte completo, l'ibuprofene appoggia un piede solo ed è un farmaco che può dissociarsi dalla COX e sarà

sufficiente un po' più di AA per vincere la resistenza e arrivare sul sito attivo. Non è una inibizione irreversibile. La serina

non è acetilata. Succede che se ho mal di testa o denti e faccio uso di alte dosi di ibuprofene, sostituisco nel sito attivo della

COX, un inibitore irreversibile con uno reversibile. L'efficacia dell'azione antiaggregante diminuisce.

Sono tutte circostanze in cui non ho a che fare con la placchetta, sono alte cose.

Altre problematiche.

Le piastrine si attivano con meccanismi alternativi a quelli del trombossano. Non è solo il trombossano ad essere secreto. È uno

dei casi in cui il trombossano potrebbe non essere talmente importante da consentire all'aspirina di rimuovere tutto il rischio, sappiamo

che oggi ci sono pz che fanno la doppia, la tripla ani aggregazione. Cioè usano aspirina e altri antiaggreganti che agiscono in modo

diverso. Poi ci sono meccanismi di attivazione delle piastrine che non hanno nulla a che fare con quello che abbiamo visto ora è uno

di questi è quello dello stress ossidativo.

Finora abbiamo detto che c'è l'AA che in condizioni normali viene trasformato in PGH2 che poi prende la via del TXA, oppure della

prostaciclina. Per bloccare la sintesi di PGH2 possiamo usare l'aspirina, oppure possiamo bloccare il recettore del trombossano. Può

succedere che in condizioni di accentuato stress ossidativo (diabete, omocisteinemia, pz operato di interventi cardiochirurgici) l'AA

può essere trasformato in una serie di molecole con struttura simile alle prostaglandine, che però si formano in maniera non enzimatica.

Si formano le isoprostaglandine.

Furono scoperte per caso: c'era una fiala di AA che in condizioni di T corporea gradualmente andava incontro ad un processo di

autossidazione e venivano fuori molecole che sembravano prostaglandine. Per cui se metto dentro una provetta di AA un po' di radicali

dell'O2, dovrei vedere un ulteriore aumento; e infatti così è. Si è cercato di capire il loro ruolo e si è visto che sono dei dignitosissimi

agonisti del recettore del TXA. Possono sostituirsi a lui nell'attivare la piastrina. Se questo è vero dovremmo avere un altro

armamentario farmacologico per proteggere dal rischio di eventi trombotici a cui potrebbe contribuire anche la sintesi di isoprostani.

Se questa è una reazione non Ciclossigenasica, ma mediata da stress ossidativo, dando una antiossidante dovrei essere in grado di

bloccare la sintesi di questi isoprostani. Effettivamente se aumento i livelli plasmatici di vitamina E in un pz, riesco a diminuire la

sintesi di una di queste isoprostaglandine. Effettivamente sappiamo che alcuni pz hanno una eccessiva produzione di PGE e questa

potrebbe essere prevenuta con vitamina E.

Questo dimostra che quando un pz sviluppa isoprostani, glieli faccio diminuire non dandogli aspirina ma vitamina E. Il grande studio

che dimostra che la vitamina E riduce gli eventi trombotici, che nel pz cardiochirurgico si possono rimuovere tante

complicazioni, ancora no c'è. Questa è la punta di un iceberg che dovrebbe essere esplorata.

L'altra faccia della medaglia è che anche il trombossano urinario diminuisce man mano che supplemento il pz con vitamina E. Ma

allora questo vuol dire che se ho tanto isoprostano, questo va sul recettore del trombossano e la piastrina fa una seconda ondata di

trombossano. Cioè dall'isoprostano che si forma, non enzimaticamente, arrivo a fare il trombossano enzimaticamente. Allora in

questo caso dovrei avere più aspirina per inibire la piastrina. Non è necessariamente così.

Quello che succede è che questi potrebbero essere due fenomeni di stress ossidativo appartenenti a cellule diverse. Se ho uno stress

ossidativo e una serie di fenomeni induttivi (vasculopatie diabetica, danno da riperfusione) tali per cui alcune cellule, che non sono le

piastrine, si mettono a fare una COX inducibile, il trombossano non solo viene dalle piastrine, ma anche da sorgenti extra piastriniche.

La linea monocito-macrofagica, che è per definizione molto attiva in caso di infiammazione e stress ossidativo, può sintetizzare la

ciclossigenasi. Può essere una nuova sorgente. Il dosaggio che noi usiamo di aspirina, potrebbero non essere sufficiente. Se vedo una

diminuzione di TXA con la vitamina E, significa che con un antiossidante sto prevenendo la crisi dei monociti-macrofagi, sto

prevenendo una sintesi extra piastrinica di TXA.

Questo è un classico caso di ischemia da riperfusione. Sono pz che hanno fatto un bypass aortocoronarico. Prendo il sangue intero,

prima del bypass, e vedo che producono una certa quantità di trombossano. Poi lo rivaluto dopo l'intervento: ho dei pz che hanno un

certo livello di TXA che rimane alto anche dopo l'intervento. Questo significa che quel sangue contiene delle sorgenti extra piastriniche.

Qui in vitro, per bloccare la sintesi piastrinica usavo l'indametacina.

Vuol dire che prima dello stress ischemia-riperfusione tutto il TXA era riconducibile alla piastrina. Dopo l'ischemia-riperfusione ho la

sintesi di TXA che è rimasta non inibita e c'è anche una sorgente extra piastrinica. Questo è il classico esempio di sintesi extra

piastrinica.

Possiamo avere anche dei polimorfismi genetici. Da qualche parte l'aspirina sbatte il naso su una incapacità del pz ad usarla bene. I

polimorfismi possono essere svariati. Quando prendo aspirina, nel circolo portale avviene quasi tutto: avveleno le piastrine e il farmaco

viene idrolizzato. Il circolo portale è il sito dove l'aspirina nasce e muore. Viene poi idrolizzata ad acido salicilico, che non serve.

Alcuni pz idrolizzano troppo l'aspirina e la trasformano troppo in salicilato. Altri polimorfismi potrebbero essere nella COX. Potrebbe

avere un canale dove l'aspirina non entra bene. Questi sono dei polimorfismi in corso di studio. Tutte queste possibilità fanno un gruppo

di pz aspirino-resistenti al livello clinico. Poi c'è la resistenza di laboratorio che si basa su osservazioni solo in vitro che fanno

vedere che oggi le vie piastrine vengono inibite in vitro dall'aspirina e domani no; oggi vengono inibite dall'aspirina ma non da un altro

anticoagulante e domani no. Questo perché la coagulazione possiamo indurla in laboratorio in tanti modi e non c'è un modo che è il

più predittivo di tutti. Lo stesso pz con un test può essere classificato come resistente e poi dopo qualche giorno ritorna sensibile. Se

dovessi scegliere un parametro, sceglierei la eliminazione urinaria del metabolita del trombossano. Sceglierei un test in vivo.

Alcuni pz potrebbero rivelarsi intolleranti all'aspirina, si parla addirittura di allergia. Finora abbiamo guardato la strada che parte da

AA, va verso le COX e poi va a TXA o ad altre prostaglandine. L'AA, una volta che è stato immobilizzato dai fosfolipidi di membrana

può prendere anche la strada delle lipossigenasi. Queste fanno un altro grande gruppo di sostanze che sono i leucotrieni. Questi sono i

mediatori dell'infiammazione, della broncocostrizione. Inibire la COX e quindi bloccare alla sintesi di prostaglandine, porta ad una

ipertrofia compensatoria di quest'altra via metabolica, ad un'aumentata formazione di leucotrieni e ad un'accentuata sintomatologia.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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