Farmaci antiaggreganti

FARMACI ANTI-AGGREGANTI

Se guardiamo un pz anginoso, soprattutto se instabile, vediamo che quasi sempre porta in terapia degli antiaggreganti, allo scopo di

prevenire la trombosi acuta su una placca ulcerata o in fase di ulcerazione o sufficientemente protrudente da formare una zona da flusso

vorticoso. Abbiamo un antiaggregante, che è lo stesso di quello che forniscono i nitrati, ovvero il NO. Con meccanismi diretti sulla

piastrina, ma anche con meccanismi indiretti legati alla vasodilatazione, diminuisce l'aggregazione. Sotto il concetto di antiaggreganti,

ci sono i farmaci che noi diamo cronicamente.

Di antiaggreganti ce ne sono molti, per inquadrarli partiamo da questa figura. In seguito ad una lesione vascolare le piastrine si possono

attivare per esposizione a collagene e, in seguito alla loro attivazione, rilasciano una serie di sostanze: ADP, trombossano, serotonina.

Queste sostanze trovano recettori sulla stessa piastrine e su piastrine che stanno a fianco. Questa iniziale attivazione che è solo

morfologica, diventa anche funzionale perché ci sono altre ondate di degranulazione. Nel contempo la trombina ha un'azione attivante,

il fibrinogeno ha un'azione attivante e quindi quello che all'inizio era un cambiamento conformazionale diventa attivazione funzionale

e infine aggregazione.

Tra le varie sostanze che vengono rilasciate c'è il trombossano. Il trombossano contribuisce ad amplificare l'attivazione piastrinica.

Una volta rilasciato, va ad interagire sul recettore piastrinico. È un fattore di aggregazione piastrinica. È un possibile bersaglio

farmacologico. Il trombossano deriva dalla trasformazione metabolica dell'AA ad opera di un enzima chiamato COX. Se questo è l'AA,

attraverso l'azione della COX viene trasformato in un prodotto che è ossigenato in senso ciclizzante e in più è perossidato. Si è formato

un endo-perossido ciclico che si chiama PGG2. Questo diventa substrato per un enzima che si chiama perossidasi. Questa come tutte,

mi trasforma il perossido in alcol e si forma il PGH2. Per essere più precisi la COX e la perossidasi non sono due enzimi separati,

sono due attività che coincidono con lo stesso enzima. La stessa proteina ha una funzione enzimatica di tipo ciclossigenasico e una

funzione enzimatica di tipo perossidasico. Il trombossano lo fa un enzima che si chiama PGH2 sintetasi perché è l'enzima che sintetizza

PGH2 attraverso le sue attività ciclossigenasiche e perossidasiche. Una volta che il PGH2 si è formato, diventa precursore del

trombossano attraverso un altro enzima che si chiama PGH2 sintetasi. La vera definizione biochimica è PGH2 sintetasi, detto

COX.

Si fecero vari tentativi farmacologici per inibire l'aggregazione piastrinica. Il primo tentativo era quello di inibire la sintesi di

trombossano a partire dal PG2, inibire cioè il trombossano sintetasi. Non ha funzionato, perché se inibisco qua, certamente non faccio

trombossano, però creo un ingorgo a monte: mi si accumulano endoperossidi ciclici e queste sostanze, sia pure con minore affinità,

vanno ad occupare il recettore del trombossano. Alla fine si sostituiscono con il trombossano.

Un'altra via che si è sviluppata è quella degli antagonisti dei recettori del trombossano. È ancora in corso.

La strategia migliore è stata quella di bloccare la produzione di endoperossidi ciclici usando l'aspirina come inibitrice della

componente ciclossigenasica della PGH2. L'aspirina alla perossidasi non fa nulla. L'aspirina inibisce la componente

ciclossigenasica del PGH2.

L'aspirina blocca il metabolismo dell'AA molto a monte e non ci espone a quel rischio di sostanze intermedie che andrebbero ad attivare

il recettore del trombossano.

Azione.

L'acido acetil-salicilico ha un gruppo acetilico che è fondamentale, perché l'aspirina agisce acetilando un residuo di serina in una

determinata posizione: 529 della PGH2 sintetasi. Il salicilato in quanto tale non agisce in questo modo. L'aspirina agisce attraverso il

gruppo acetilico acetilando.

Questa è la tasca idrofobica della PGH2 sintetasi. La serina 529, che è il bersaglio, non è un residuo cataliticamente attivo, non è

coinvolta direttamente nel metabolismo dell'AA. È molto più importante questo residuo tirosinico, perché è l'attivazione di questa

tirosina che trasforma l'AA in endoperossido ciclico. Questo amminoacido cataliticamente è molto importante perché viene attivato

dalla componente perossidasica. L'AA vede la PGH2, vede che ha un antro, ci si butta dentro e invece viene fottuto, perché la tirosina

lo trasforma in endoperossido ciclico.

Ora io do aspirina. Il gruppo acetilico va ad acetilare la serina che sta proprio di fronte alla tirosina e simmetrica ad un altro

amminoacido. L'aspirina va a fare una diga. In questo modo chiude l'accesso all'AA, che va indietro. L'aspirina si mette di traverso e

blocca l'accesso dell'AA al sito attivo della componente ciclossigenasica. Sapendo che l'acetilazione della serina è irreversibile, so che

100-150 mg di aspirina, sono sufficienti a inibire pressoché completamente la sintesi di trombossano piastrinico in individui sani

normali o anche portatori di vasculopatie che altrimenti attiverebbero le piastrine. È irreversibile e quindi questa inibizione io la vedo

per tutto il tempo che le piastrine mi rimangono in circolo, una volta che la piastrina ha visto l'aspirina, è fregata pure lei. Gira, gira ma

non si aggrega. Se do 200 mg di aspirina, sono sicuro che demolisco il trombossano piastrinico. Nel sangue mi compare un'attività

trombossano-sintetasica quando arrivano altre piastrine dal midollo. Ogni giorno il midollo ne produce un po'. Questa cosa è la base

della terapia antiaggregante con basse dosi di aspirina.

Una volta si davano 200-300 mg al giorno e c'era il rischio di eventi avversi: come stomaco sfondato o emorragia intracranica. Una

volta compreso come dobbiamo uccidere le truppe e poi tagliare la testa alle prime riserve, sappiamo che ci vuole molta meno aspirina.

La cardioaspirina sono solo 80mg.

La strada delle prostaglandine si è allargata. Avevamo visto solo lo scheletro centrale. Collateralmente, partono tante altre diramazioni.

Se inibisco l'attività ciclossigenasica con l'aspirina, certamente butto giù il trombossano, ma butto giù anche la PG2 (prostaciclina). Ma

tra trombossano e prostaciclina c'è differenza. Il trombossano è aggregante e vasocostrittore, mentre la prostaciclina è antiaggregante

e vasodilatatrice. Come mai con la terapia antiaggregante ho tutti i benefici di aver fatto fuori li cattivo e non soffro le conseguenze di

aver fatto fuori la buona? perché la piastrina è una cellula particolare, se inibisco la sintesi di trombossano acetilando irreversibilmente

la serina del PGH2 la storia finisce lì, perché le piastrine sono anucleate e quindi non sono in grado di sintetizzare una nuova PGH2.

Quella che hanno è acetilata e acetilata rimane.

A questo punto inibisco la prostaciclina che deriva dalle cellule endoteliali. L'endotelio è nucleato e quindi è in grado di rifarsela → se

non esagero con le dosi, trovo una situazione in cui inibisco il trombossano e tengo alta la prostaciclina. Si possono dosare nelle

urine. Posso dosare cataboliti del trombossano e cataboliti della prostaciclina. Smetto di dare aspirina, ricompaiono le piastrine nel

sangue, si riforma trombossano e le trovo sotto forma di cataboliti. La prostaciclina sopra stava e sopra è rimasta. L'intervallo tra qui

e qui è la protezione cardiovascolare del pz: piastrine e trombossano a terra, ed endotelio e prostacicline alte. Qualsiasi altro farmaco

fa le stesse cose ma non intervallo più stretto, m dà un effetto minore.

La strategia di inibire costantemente la sintesi di trombossano piastrinico con basse dosi di aspirina senza diminuire la sintesi endoteliale

di prostaciclina, consentiva di ottenere questo intervallo che si traduce in protezione dal rischio cardiovascolare di tipo trombotico.

Alla sospensione dell'aspirina, il trombossano gradualmente risale e in circa 7-10 giorni. Si ha il recupero totale, perché man mano che

arrivano le piastrine nuove, si ristabilisce l'attività trombossano-sintetica.

Ci sono dei problemi:

Estensione dell'azione farmacologica → è di sicuro l'effetto che preoccupa di più. L'anti-aggregazione può provocare sanguinamenti

non desiderati. Tutti i grandi studi puntano al sanguinamento endocranico. Infatti per lungo tempo ci si è chiesti se usare o no l'aspirina

in un pz iperteso. Oggi si è visto che è possibile.

Gastroduodenite → le prostaglandine in condizioni fisiologiche vanno ad inibire la sintesi protonica al livello della cellula parietale

e quindi hanno un'azione di controllo del grado di acidità del succo gastrico. Sono anche coinvolte nella formazione di muco gastro-

protettivo. Se con una aspirina blocco la trasformazione di AA, rimuovo un meccanismo di inibizione della secrezione acida e mi trovo

nella condizione di poter ridurre una gastrite erosiva e introduco il rischio di un sanguinamento dalle alte vie gastrointestinali.

La cosa è tanto vera che venne sintetizzato il lisoprostolo, che tra i suoi vari effetti aveva quello di inibire alla secrezione gastrica e

favorire la produzione di muco. Oggi quando c'è la previsione di un uso prolungato di aspirina, il pz viene contemporaneamente messo

sotto protezione gastrica con un inibitore della pompa protonica. Se un pz prende aspirina, prende anche un PPI.

Il meccanismo del sanguinamento gastrointestinale di aspirina va interpretato un po' più a fondo. Ci sono certamente due meccanismi:

• mettiamo fuori gioco un meccanismo mediato dalla PGE2,

• inibiamo il trombossano piastrinico.

Nel momento in cui diminuiamo un meccanismo protettivo e quindi abbiamo una erosione, avendo un difetto di aggregazione,

l'emostasi non funziona. Per cui da una parte la mucosa è erosa e dall'altra c'è una tendenza del sistema della coagulazione al

sanguinamento.

L'inibizione dell'aggregazione è un effetto dose-indipendente. Sappiamo che con 80-100mg abbiamo ucciso tutto. La rimozione del

meccanismo protettivo c'è subito.

Invece l'inibizione della PGE2 è dose-dipendente. La PGE2 viene fatta da cellule nucleate e qui è una battaglia tra quanta aspirina

do e quanto le cellule si difendono risintetizzandola. Ne viene fuori che per dosi giornaliere di 75-100mg di aspirina, che è la

cardioaspirina, abbiamo un rischio di sanguinamento che rispetto alla popolazione generale è il doppio ed è quasi tutto dovuto

all'inibizione della sintesi di trombossano piastrinico. L'inibizione della sintesi di PGE2 si associa