farmaci per le dislipidemie

Farmaci per le dislipidemie

Il nostro organismo ha sviluppato un sistema per permettere la distribuzione dei lipidi nelle varie cellule, soprattutto a livello muscolare dove rappresentano una forma di energia meccanica. L’organismo, però, presenta un altro sistema importante: sintesi di colesterolo, in caso di carenza di colesterolo dalla dieta. Il colesterolo è uno steroide che serve a mantenere la struttura della membrana cellulare, per la sintesi di ormoni steroidei e di acidi biliari (prodotti dalla bile e secreti attraverso la cistifellea nell’intestino dove permettono la formazione di complessi lipidici che vengono più maggiormente digeriti).

Il colesterolo serve il giusto. Se si esagera con una dieta ricca di colesterolo, il colesterolo esogeno (aggiunto con la dieta) si aggiunge a quello endogeno presente sintetizzato dall’organismo → base per una dislipidemia. Il rischio principale è quello di contribuire alla formazione di ateromi. Molto pericolosi perché generano l’infarto del miocardio.

Le arterie sane sono flessibili, forti ed elastiche; con il passare del tempo, però, l’eccessiva pressione può ispessire e indurire le pareti. Quando si verifica questa condizione, il sangue non riesce ad affluire correttamente agli organi e ai tessuti: questo processo è chiamato arteriosclerosi, o indurimento della parete delle arterie.

Aterosclerosi

L’aterosclerosi è una forma particolare di arteriosclerosi caratterizzata dalla formazione di ateromi, ossia placche costituite da materiale lipidico (colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi), proteico e fibroso, che impediscono la corretta circolazione sanguigna. Il fenomeno aterosclerotico può colpire una qualsiasi arteria del corpo, anche se solitamente interessa le arterie di calibro medio-grande (coronarie, carotidi che permettono il flusso del sangue al cervello, arterie femorali) e anche quelle più elastiche (aorta e arteria polmonare). Tende, inoltre, a svilupparsi in regioni predisposte, come i punti di ramificazione delle arterie caratterizzati da un flusso ematico turbolento, risparmiando i segmenti adiacenti.

Le placche aterosclerotiche determinano il restringimento del lume arterioso e la conseguente diminuzione del flusso sanguigno; dove si formano gli ateromi si riscontrano fenomeni fibrotici, depositi di Sali di calcio con ispessimento e indurimento dei vasi colpiti. L’ateroma è costituito da un centro (core) lipidico (prevalentemente colesterolo) circondato da un cappuccio fibroso (cellule muscolari lisce, collagene, matrice extracellulare), infiltrati di cellule immunocompetenti e noduli di calcio.

L’aterosclerosi è caratterizzata da un lento e progressivo sviluppo: molte volte infatti si manifesta già in età infantile, anche se rimane asintomatica per molti anni. Se si presenta in forma lieve di solito non mostra alcun sintomo. Purtroppo, però, i segni evidenti si manifestano quando ormai il danno arterioso è conclamato. Ancora oggi non è stata identificata con esattezza la causa scatenante, ma si ritiene che possa essere provocata da un danno o da una lesione alla parete interna di un’arteria. Diversi sono i fattori in grado di causare questo danno: ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo e altre sorgenti di nicotina.

Quando la parete interna di un’arteria è danneggiata si scatena un processo infiammatorio, perché le piastrine si accumulano sul luogo della lesione con lo scopo di riparare l’arteria danneggiata. Nella zona colpita dalla lesione si depositano inoltre le placche aterosclerotiche, che indurendosi provocano un restringimento dell’arteria.

L’aterosclerosi spesso è considerata come problema esclusivamente cardiaco, ma può colpire le arterie in qualsiasi zona dell’organismo. Diverse sono le conseguenze di un danno aterosclerotico; se a essere colpite sono le coronarie, si ha comparsa dell’angina pectoris, oppure di infarto del miocardio; se sono invece interessate le arterie cerebrali, si possono manifestare attacchi ischemici transitori (i cosiddetti TIA, transient ischaemic attack) che, se non adeguatamente curati, possono trasformarsi in ictus. Un danno alle arterie femorali può provocare cancrena o zoppia intermittente (claudicatio intermittens), dovuta all’insufficiente irrorazione sanguigna dei vasi delle gambe, soprattutto del polpaccio. Altre conseguenze dell’aterosclerosi possono essere aneurismi, emorragie, compromissioni della funzionalità della retina, del rene ecc.

Processo di formazione e crescita dell’ateroma

• La disfunzione endoteliale determina l’alterata produzione di prostaciclina e monossido di azoto
• L’endotelio alterato stimola l’espressione di molecole di adesione
• Le LDL (lipoproteine a bassa densità) sono trasportate nelle pareti dei vasi sanguigni, nei quali le cellule endoteliali e i monociti/macrofagi stimolano la produzione di radicali liberi, che a loro volta ossidano le LDL, dando luogo a perossidazione lipidica
• Le LDL ossidate sono catturate dai macrofagi, che arricchendosi in lipidi diventano cellule schiumose, con conseguente rilascio di citochine proinfiammatorie
• I macrofagi e i linfociti T, depositandosi nel sottoendotelio, formano le bande di grasso
• Il colesterolo è mobilizzato nelle pareti delle arterie e traslocato nel plasma come HDL-C (colesterolo associato a lipoproteina ad alta densità)
• Si ha formazione della placca ateromatosa, dovuta all’accumulo di piastrine, macrofagi e cellule endoteliali che, liberando citochine e fattori di crescita, stimolano la proliferazione delle cellule muscolari e la deposizione di componenti del tessuto connettivo
• La placca può andare incontro a rottura determinando la formazione di un trombo

Se si ha un eccesso di LDL che innesca una disfunzione endoteliale, queste LDL richiamano cellule immunitarie sulla parete del vaso. Le LDL che contengono colesterolo ed in parte acidi grassi possono essere ossidate e formare i prodotti ossidati degli acidi grassi. Questi prodotti sono un richiamo per le cellule immunitarie, soprattutto i macrofagi. I macrofagi possono inglobare, dentro al loro citoplasma, le lipoproteine, per essere neutralizzate.

Essendo ossidate, si formano le cellule schiumose (ricche di acidi grassi) = macrofago modificato dall’invaginazione di LDL. Queste cellule schiumose danneggiano la parete dell’endotelio e creano delle strie di grasso (fatty streak). A questo punto si crea un cappuccio fibroso ed una proliferazione di cellule della parete muscolare. Quindi lo spessore della parete del vaso cresce. Questo cappuccio, però, può subire delle lesioni che richiamando piastrine possono portare alla formazione di trombi.

Per permettere la proliferazione delle cellule muscolari ci sono dei fattori trofici, quale il fattore di crescita derivante dalle piastrine. I trombi che si formano sulla superficie o all’interno della lesione possono causare eventi acuti:

• Ingrandendosi in situ possono occludere completamente il vaso, bloccandone il flusso sanguigno dal punto in cui si sviluppa la placca
• Possono staccarsi dal sito della lesione e seguire il flusso sanguigno fino a bloccarsi in una ramificazione vasale di piccolo calibro, impedendo l’afflusso di sangue da quel punto in poi

Entrambi gli eventi impediscono la corretta ossigenazione dei tessuti, inducendone la necrosi.

Ruolo delle LDL ossidate nell’aterosclerosi

Eziologia della placca ateromasica

• Ipotesi lipidica: l’eccessivo aumento delle LDL plasmatiche permette la formazione di placche fibrose esposte ai danni provocati dalla forza d’attrito del flusso sanguigno; a ciò si aggiunge che il danno endoteliale prodotto dal processo aterosclerotico richiama le piastrine verso la zona danneggiata e qui l’aggregazione piastrinica può causare un trombo.
• Ipotesi del danno endoteliale cronico: a lungo andare, il flusso sanguigno determina la perdita dell’endotelio che richiama le piastrine. Queste, aderendo e aggregandosi, rilasciano sostanze in grado di stimolare la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media alla tonaca intima; le cellule muscolari a loro volta, replicandosi, sintetizzano tessuto connettivo e proteoglicani che portano alla formazione di una placca fibrosa.

Dieta e stili di vita

La prevenzione rappresenta la prima vera terapia per combattere l’aterosclerosi. Adottare un corretto stile di vita costituisce, infatti, il modo migliore per tutelare la salute delle arterie e abbassare le probabilità di rischio d’incidenti cardiovascolari. Il trattamento non farmacologico è essenzialmente di tipo dietetico comportamentale. La dieta mediterranea offre un ottimo supporto nella prevenzione dell’aterosclerosi: preferire per esempio gli oli vegetali ai grassi animali riduce la formazione di placche. L’olio di oliva infatti è ricco di vitamina E, acidi grassi monoinsaturi e sostanze antiinfiammatorie come l’oleocantale. L’utilizzo di prodotti vegetali soddisfa i fabbisogni di tutte le vitamine; tra queste, in particolare la vitamina B (acido folico) contrasta l’azione dell’omocisteina che, se in eccesso, favorisce la comparsa e il peggioramento dell’aterosclerosi.

Il colesterolo HDL raccoglie il colesterolo dalle cellule (danneggiate che lo liberano), attraverso il sangue, per portarlo al fegato dove viene riutilizzato. Quando si va a guardare il COLESTEROLO TOTALE deve essere < 200 mg/dL (è stata fatta una valutazione). Queste sono tutte delle stime e lo stesso vale per la suddivisione del colesterolo in HDL e in LDL. → IMPORTANTE VEDERE HDL ed LDL SEPARATI!!

I trigliceridi sono il colesterolo esterificato con 3 molecole di acido grasso e quindi sono anch’essi molto importanti. → in caso di dislipidemia bisogna vedere che tipo di dislipidemia è in base al profilo lipidico del plasma del paziente per poi andare a stabilire la terapia farmacologica adeguata. C’è un rischio, ma è basso. Mentre il rischio cresce nei pazienti che hanno insufficienza coronarica dovuta all’ateroma.

Cause secondarie di dislipidemie

• Ipertrigliceridemia
• Ipercolesterolemia
• Diabete mellito
• Fallimento renale cronico
• Ipotiroidismo
• Sindrome nefrotica
• Stress
• Anoressia nervosa
• Sepsi
• Porfiria acuta intermittente
• Eccesso di alcol
• Colestasi
• Gravidanza
• Epatite acuta
• Terapia con inibitori della proteasi
• Lipodistrofia

Mette in correlazione il rischio del danno coronarico ai livelli di colesterolo LDL. Più basso è il rischio, maggiore la quantità di LDL che viene accettata.

Lipoproteine

Sono costituite da un assemblaggio di fosfolipidi, colesterolo libero, mentre all’interno il colesterolo è presente sotto forma di esteri e trigliceridi. La peculiarità è quella di avere delle proteine con struttura proteica e lipidica, chiamate apolipoproteine che sono il sistema di trasporto dei lipidi.

• Chilomicroni: particelle
• VLDL: lipoproteine a molta bassa intensità
• IDL: lipoproteine a media intensità
• LDL: lipoproteine a bassa densità
• HDL: lipoproteine a bassissima densità

CM = chilomicroni. Prodotti a livello dell’epitelio intestinale che riceve i lipidi presenti nella dieta ed assorbiti sotto forma di micelle. Hanno una bassa densità < 0,95 g/mL. Contengono pochissime proteine.