farmaci per le dislipidemie

FIBRATI

Un'altra classe di farmaci per le dislipidemia è costituita dai FIBRATI. I fibrati sono farmaci che derivano dall'acido fenossico e sono particolarmente efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi. Sono caratterizzati, inoltre, da una buona efficacia sui livelli di colesterolemia delle HDL (lipoproteine ad alta densità). Tra questi farmaci troviamo: BENZOFIBRATO, CLOFIBRATO, FENOFIBRATO, SIMFIBRATO e GEMFIBROZIL. Rispetto alle statine, i fibrati hanno un impatto superiore sui livelli di trigliceridi e HDL e solo un basso impatto sui livelli di LDL; riducono i livelli delle VLDL del 40%, delle LDL dello 0-10% e aumentano i livelli di HDL di circa il 10%. I fibrati sono utilizzati come terapia di scelta nelle ipertrigliceridemie primarie oppure nell'iperlipidemia mista e in combinazione con le statine (in casi estremamente selezionati) nelle forme di ipercolesterolemia familiare. Le dislipidemie secondarie nelle quali i fibrati possono avere.indicazioni particolari sono quelle che si riscontrano nel diabete, nella sindrome metabolica, nell'obesità, nell'insufficienza renale e in concomitanza all'utilizzo di farmaci inibitori delle proteasi. L'azione dei fibrati avviene a livello epatico. I fibrati attivano un fattore di trascrizione PPARα (proteine che vanno ad influenzare la trascrizione genica di una serie di geni, aumentando così la sintesi proteica e le proteine) ed aumentano la sintesi dell'apoA1 e dell'apoA2, apolipoproteine presenti nelle lipoproteine HDL aumentandone la sintesi e la stabilità e la durata. Quindi aumenta il colesterolo HDL, che è quello positivo. Poi, attivando PPARα si riduce la sintesi di ApoC3, presente nelle lipoproteine VLDL. Inoltre, aumentano la lipoproteina lipasi a livello muscolare e nei vasi sanguigni di modo che ci sia un passaggio degli acidi grassi a livello muscolare partendo dai trigliceridi. I trigliceridi sono

nelsangue e sono costituiti da colesterolo esterificato con acidi grassi; se siaumenta la lipoproteina lipasi si libera il colesterolo dagli acidi grassi efa sì che gli acidi grassi vengano assorbiti (si dissolvono i trigliceridi).

Aumentano l’ossidazione degli acidi grassi = la cellula muscolare scheletrica utilizza l’acido grasso come fonteenergetica. Questo aumento dell’ossidazione avviene anche a livello degli epatociti riducendo la sintesi deitrigliceridi. In questo modo, ossidando l’acido grasso, si lascia il colesterolo non esterificato con l’acido grassoriducendo i livelli di trigliceridi negli epatociti.

Questi processi portano ad un abbassamento dei trigliceridi. I fibrati si utilizzano per le dislipidemia causateda elevati livelli di trigliceridi.

La specificità dei PPARα è quella di essere coinvolti nel controllo del metabolismo lipidico e lipoproteico(attraverso la modulazione della trascrizione dei geni).

apolipoproteina A1 e apolipoproteina A2, lipoproteina156lipasi, recettore scavenger classe B tipo 1 e ATP-binding cassette transporter 1). In presenza di fibrati si assistea un aumento della lipolisi dei trigliceridi delle lipoproteine mediato da lipoproteinlipasi (LPL). Comeconseguenza si ciò si ha una diminuzione di VLDL, in parte dovuta a diminuita secrezione epatica.

Effetti avversi: i fibrati sono generalmente ben tollerati, anche se talora si possono riscontrare effetticollaterali indesiderati. Nei pazienti con scarsa funzionalità renale possono comparire fenomeni dimioglobinuria (trovare nelle urine la mioglobina poiché i fibrati possono danneggiare le cellule muscolari insufficienza renale acutafacendo uscire le proteine), per cui se ne sconsiglia l’utilizzo.

Interazioni con altri farmaci: a livello muscolare possono insorgere mialgia e aumento di CPK, che però siosservano raramente in monoterapia, mentre in associazione con le statine si

Osservano nel 2% dei casi e sono generalmente reversibili. I fibrati possono, inoltre, scatenare la comparsa di disturbi a livello gastrointestinale, prurito e rash cutanei, in maniera più spiccata rispetto alle statine.

FITOSTEROLI

I fitosteroli sono in grado di ridurre l'assorbimento del colesterolo esogeno (quello che proviene dalla dieta). Sono molecole simili al colesterolo e si trovano principalmente nelle piante, in particolare negli oli vegetali. Inibiscono l'assorbimento intestinale di colesterolo, compreso quello biliare, favorendone l'eliminazione.

Ne esistono due classi principali:

1. 5-steroli
2. 5-steroli ridotti (stanoli)

Hanno poca solubilità in acqua, anche se possono essere dispersi dopo essere stati emulsionati con fosfolipidi. Una dose pari a 2 g/die è in grado di ridurre la concentrazione delle LDL del 10%.

RESINE A SCAMBIO IONICO

L'utilizzo di resine a scambio ionico è indicato in soggetti intolleranti all'uso delle

statine o altri farmaci ipolipemizzanti, o in associazione a statine nei soggetti in cui la monoterapia non permetta di raggiungere l'obiettivo terapeutico desiderato.

Dopo 4-7 giorni di trattamento è evidente una notevole diminuzione della concentrazione di LDL, che entro due settimane raggiunge l'effetto massimo. Durante le prime settimane di terapia con una resina sequestrante gli acidi biliari si verifica, nella maggior parte dei pazienti, un aumento del 5-20% delle VLDL; questo aumento scompare in maniera graduale e i livelli di VLDL ritornano nei valori pre-terapeutici entro 4 settimane.

Gli acidi biliari sono riassorbiti per la quasi totalità nel digiuno e nell'ileo. L'aumento della clearance degli acidi biliari provoca un aumento del metabolismo del colesterolo nel fegato attraverso la 7-α-ossidrilazione. Questo comporta un aumento della captazione di LDL e IDL (lipoproteine a densità intermedia) dal plasma per aumento del numero di

Recettori ad alta affinità per le LDL posti sulle membrane cellulari, in particolar modo nel fegato.

Effetti avversi: l'assunzione di questi farmaci non è sempre ben tollerata dal paziente, a causa della loro consistenza sabbiosa o granulare. Non essendo assorbibili non presentano effetti collaterali a livello sistemico. I disturbi più frequenti riportati sono nausea, dispepsia, dolori addominali e stipsi. Le resine a scambio ionico, oltre a far transitoriamente innalzare le concentrazioni plasmatiche dei trigliceridi, aumentano anche quelle della fosfatasi alcalina e delle transaminasi epatiche. Poiché l'assorbimento delle vitamine liposolubili può essere alterato, è necessario talvolta ricorrere alla supplementazione vitaminica.

Interazione con altri farmaci: le resine non sono assorbite dall'organismo per cui presentano una tossicità sistemica molto bassa, che può però essere accompagnata a disturbi gastrointestinali.

In generale tutte le resine possono sequestrare altri composti nell'intestino, per esempio farmaci acidi somministrati contemporaneamente (come avviene durante la co-somministrazione con clorotiazide, fenilbutazone, fenobarbitale, anticoagulanti, tiroxina e composti digitalici). Come regola, eventuali altri farmaci andrebbero somministrati almeno 1h prima o 4h dopo l'assunzione della resina. ACIDO NICOTINICO o NIACINA Agisce legandosi ad un recettore accoppiato alle proteine G che si trova sugli adipociti. Va quindi ad inibire l'attivazione di una lipasi (enzima che libera gli acidi grassi dai trigliceridi). Quindi viene ridotta la liberazione/secrezione di acidi grassi nel sangue dove servono per la sintesi di trigliceridi che servono per la composizione delle VLDL. Quindi si riduce la sintesi delle lipoproteine VLDL che poi diventano LDL. Un altro effetto è quello di ridurre la clearance dell'ApoA1 presente nelle lipoproteine HDL (trasporto del colesterolo dai

tessuti al fegato). Se l'acido nicotinico (niacina) riduce la clearance dell'ApoA1 significa che aumenta la stabilità e l'emivita delle lipoproteine HDL, che potranno accumulare più colesterolo da trasferire al fegato.

Effetti avversi: arrossamenti, palpitazioni e disturbi gastrointestinali. Questi effetti sono spesso accompagnati anche da vasodilatazione e sensazione di caldo, che possono essere contrastate dall'assunzione di aspirina circa mezz'ora prima. Le prostaglandine causano vasodilatazione perché sono l'innesco del processo infiammatorio producendo un aumento delle prostaglandine vasodilatanti. Se il farmaco, acido nicotinico, causa questi effetti, significa che aumenta la sintesi di prostaglandine che vengono bloccate dall'aspirina che va a bloccare la COX-1.

Talvolta sono stati riscontrati anche aumenti reversibili delle emo-concentrazioni di transaminasi e di fosfatasi alcalina fino a due volte i valori basali.

Interazioni con altri farmaci: l'utilizzo della niacina con resine leganti gli acidi biliari o con un inibitori dell'ariduttasi normalizza i livelli di LDL nei pazienti con ipercolesterolemia. La niacina trova largo impiego nel trattamento di pazienti con iperlipoproteinemia familiare ed è efficace sia in monoterapia sia associata a inibitori della reduttasi.

Nel caso di ipercolesterolemia familiare è più difficile da combattere in quando si ha una mutazione del recettore che non riesce a legare con elevata affinità le lipoproteine o mutazione negli enzimi epatici (colesterolo 7α-idrossilasi) che possono portare alla trasformazione del colesterolo in acido biliare.

EZETIMIBE

Farmaco che viene somministrato per via orale, non viene assorbito a livello intestinale e rimane nell'intestino tenue. Va a bloccare il trasportatore NPC1L1 che si va a localizzare sulla membrana dell'epitelio intestinale e trasporta il colesterolo all'interno.

utilizzano l'ezetimibe insieme alle statine per ottenere una maggiore riduzione del colesterolo. Tuttavia, è importante considerare il profilo lipidico del paziente e valutare attentamente l'uso combinato di questi farmaci. Inoltre, è importante sottolineare che l'ezetimibe agisce bloccando il trasportatore del colesterolo, impedendo così il suo assorbimento. Questo porta a una riduzione del colesterolo esogeno, cioè quello proveniente dalla dieta, mentre il colesterolo endogeno, sintetizzato dal nostro corpo, continua ad essere prodotto. Infine, è importante ricordare che la scelta del farmaco da utilizzare dipende dal profilo lipidico del paziente e dalle sue specifiche esigenze. È fondamentale consultare un medico per valutare la terapia più adatta in base alla situazione individuale.base di farmaci anticoagulanti.