Farmaci per dislipidemie e diabete

TRATTAMENTO

La prima linea di terapia è aggiustare la dieta, poi si possono usare diversi farmaci per

bloccare l’assorbimento dei lipidi agendo a livello intestinale. Ci sono farmaci specifici per

ipercolesterolemia che riducono la concentrazione di colesterolo ematico, altri farmaci

agiscono anche sui trigliceridi.

Il colesterolo endogeno viene usato come precursore degli ormoni steroidei, acidi biliari e

membrane delle cellule.

Gli acidi biliari servono per l’assorbimento dei lipidi assunti con la dieta, la maggior parte

degli acidi viene riciclata, il resto viene eliminato con urine e feci. Il colesterolo riportato dalle

LDL al fegato viene usato come precursore per la sintesi degli acidi biliari.

FARMACI IPOLIPIDEMIZZANTI

RESINE A SCAMBIO IONICO:

Nella struttura hanno gruppi ammonio positivi che formano sali con il cloruro, hanno un

ingombro sterico grande per cui non sono assorbiti in circolo. Vengono somministrati per via

orale.

Scambiano il cloruro a cui sono legate con gli acidi biliari, impediscono il riassorbimento

degli acidi biliari.

Sono eliminate attraverso le feci insieme agli acidi biliari. Di conseguenza, il fegato avrà

bisogno di colesterolo per formare gli acidi biliari, le LDL captano il colesterolo in circolo e lo

riportano al fegato. Riducono i livelli di colesterolo ematico..

Non hanno effetti avversi sistemici ma solo localizzati a livello del tratto GI.

Per essere efficaci hanno bisogno di grandi dosi (12-24g)prima dei pasti per impedire

assorbimento.

Possono interferire anche con l’assorbimento di altri composti di natura lipidica come le

vitamine e farmaci come diuretici, glicosidi, antibiotici…

STATINE

Sono farmaci che riducono il colesterolo bloccando la sintesi del colesterolo a livello epatico.

La sintesi del colesterolo parte dall’acetil-CoA e l’enzima più importante è la HGM-Coa

Reduttasi controllato dal colesterolo stesso, quando c’è tanto colesterolo l’enzima è inibito,

quando è basso, l’enzima è attivo per sintetizzare colesterolo.

Le statine hanno struttura simile al substrato dell’enzima e vi si legano inibendolo in modo

competitivo (reversibile). Si riduce la sintesi di colesterolo a livello epatico aumentanado la

captazione di LDL circolanti in eccesso, infatti aumentano anche i recettori per le LDL.

Le prime statine derivano da funghi, poi sono state sviluppate quelle semi e sintetiche (3

generazion), quelle di 4 generazione sono ATORVASTATINA e Cerivastatina (tolta dal

commercio per crisi di rabdomiolisi mortale).

Farmacocinetica: sono somministrati per via orale e subiscono effetto di primo passaggio,

sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche.

Hanno effetti benefici anche sul sistema cardiovascolare perché stabilizzano le placche

riducendo ll’infiammazione del core lipidico e ne prevengono il distacco.

Le statine sono spesso associate a EZETIMIBE che è un farmaco recente che impedisce

l’assorbimento del colesterolo in modo selettivo senza interferire su vitamine e farmaci.

Effetti collaterali: epatotossicità, rabdomiolisi (degenerazione del tessuto muscolare), rilascio

di proteine muscolari nel sangue portando anche ad alterazioni renali.

Non somministrare a donne gravide nel primo trimestre.

FARMACI PER IPERTRIGLICERIDEMIA E IPERLIPIDEMIA MISTA

FIBRATI agiscono stimolando i recettori PPAR citosolici nucleari che quando si attivano

agiscono da fattori di trascrizione per enzimi per la lipolisi e degradanti le VLDL.

ACIDO NICOTINICO e ACIPIMOX bloccano la lipolisi del tessuto adiposo perché è quella

che rilascia i lipidi in circolo, così aumenta HDL circolante.

Colesterolo e trigliceridi alti: le nuove linee guida europee: Il valore target di LDL è minore di

55mg/dL.

Nelle situazioni borderline si parte con una variazione della dieta e poi si inseriscono farmaci

sempre più potenti per i pazienti a rischio.

NUOVI FARMACI PER IPERCOLESTEROLEMIA

Anticorpo monoclonale che inibisce la proteina che si lega ai recettori delle LDL sulla

superficie epatica, le cellule epatiche si riadattano e per sopperire alla mancata attività del

recettore, esprimono più recettori per le LDL e l’effetto finale è che saranno ricaptate più

LDL.

FARMACI ANTIDIABETICI

DIABETE MELLITO: è il diabete più comune, è una malattia metabolica ad eziologia

multifattoriale caratterizzata da iperglicemia cronica. L’iperglicemia può essere dovuta sia a

una mancanza di insulina (permette assorbimento di glucosio) o a una resistenza delle

cellule all’insulina.

Il diabete mellito può essere:

di tipo 1 detto INSULINO DIPENDENTE perché si manifesta in giovane età e in seguito alla

mancata capacità delle cellule beta del pancreas di produrre insulina.

TIPO 2 NON INSULINO DIPENDENTE: si manifesta in età adulta ed è dovuto alle cellule

resistenti all’insulina, è spesso associato all’obesità.

TIPO 3: ancora non ben definito, è caratterizzato da alti livelli di glucosio nel sangue

accompagnato da resistenza.

TIPO 4 diabete gestazionale si manifesta in gravidanza. E’ una condizione molto pericolosa

perché nella mamma si verifica iperglicemia per la ridotta insulina, mentre il feto che riceve

molto glucosio per rispondere ai livelli di iperglicemia produce tanta insulina, alla nascita si

troverà in condizioni di glucosio basso perché non lo riceve più dalla mamma e questo può

indurre nel bambino crisi ipoglicemiche.

Il termine «diabete» deriva dal greco e significa scorrere e allude al sintomo della poliuria nei

pazienti con diabete.

Mellito invece deriva da miele, si riferisce al fatto che le urine e il sangue nel diabete

avevano un sapore dolce.

Uno dei metodi in antichità era assaggiare le urine del paziente.

Esiste anche il diabete insipido in cui le urine non sono dolce, non è legato all’iperglicemia

né ad alterazioni delle capacità delle cellule di captare glucosio ma solo da elevata quantità

di urina dovuto ad alterazioni nella funzionalità della vasopressina, l’ormone antidiuretico.

La vasopressina induce a livello del dotto collettore permeabile all’acqua l’espressione delle

acquaporine per favorire l’escrezione di acqua abbassando anche la pressione arteriosa.

Viene trattato con analoghi della vasopressina

Il diabete mellito è una patologia molto diffusa, soprattutto quella di tipo 2 nei paesi

industrializzati perché è legata a una dieta sbagliata ricca di carboidrati. In Italia la

prevalenza della patologia è alta (5,9%) uguale nei due sessi. Si stima che entro il 2030 le

persone affette da diabete arriveranno a 6,1 milioni in Italia.

COMPLICANZE: Le complicanze sono diverse, iperglicemia, chetoacidosi perché le cellule

non riescono a sfruttare il glucosio e ricavano energia dal metabolismo lipidico producendo

chetoni causando alterazioni metaboliche.

Glicosilazione delle proteine plasmatiche, in particolare delle LDL che non vengono più

captate dalle cellule ma vengono inglobate dai macrofagi che si trasformano in cellule

schiomose e si depositano nelle pareti delle arterie, aumenta il rischio di aterosclerosi.

Eventi avversi si verificano anche a livello renali (nefropatia) e oculari (retinopatia) per eventi

ischemici a livello della piccola circolazione.

Un'altra conseguenza degli eventi ischemici è la mancata ossigenazione degli arti periferici

che causano formicolio, dolore agli arti el piede diabetico che si verifica quando non si ha

giusto apporto di nutrienti né drenaggio di materiale di scarto.

Tra le persone che soffrono di diabete:

15% soffre di patologie coronariche

22% presenta retinopatia ed è a rischio di cecità

38% presenta alterazioni della funzionalità renale ed è a rischio di dialisi

3% presenta problemi ai piedi ed è a rischio di amputazione

il PANCREAS è una ghiandola endocrina ostituita da cellule di Langherans che regolano il

metabolismo del glucosio, costituitie da cellule beta che producono insulina

(ipoglicemizzante) mentre le alfa producono il glucagone.

L’insulina ha una struttura peptidica e permette a tutte le cellule dell’organismo di captare il

glucosio.

La proinsulina viene sintetizzata nelle cellule beta pancreatiche e depositata in granuli, poi

viene idrolizzata con la rimozione di 4 amminoacidi in insulina e un peptide residuo di

connessione detto peptide C.

La funzione dell’insulina è mantenere i livelli di glucosio entro limiti fisioligici (80-100 mg/dl).

L’insulina agisce sul fegato: quando la glicemia è alta, comanda al fegato di prelevare il

glucosio dal sangue e di immagazzinarlo (glicogenosintesi), stimola la captazione di glucosio

da parte delle cellule muscolari e adipose, favorisce anche l'immagazzinamento dei grassi.

L’insulina viene rilasciata secondo diversi fattori:

iperglicemia (dopo il pasto), aminoacidi assunti attraverso la dieta, ormoni rilasciati

dall’epitelio gastrointestinale come peptide C, farmaci, SNP attraverso l’acetilcolina stimola

la secrezione di insulina, al contrario il SNP con l’adrenalina la bloccabper permettere la

captazione del glucosio da parte del cuore e cervello.

Le cellule possiedono trasportatori detti GLUT2 che in presenza di iperglicemia si aprono per

far entrare il glucosio nella cellula, seguono altri processi intracellulari che portano alla

chiusura dei canali del K per aumentare il potenziale fino a indurre l’apertura dei canali del

Ca. Il Ca entra e stimola l’esocitosi dell’insulina che viene rilasciata in circolo. Una volta che

viene rilasciata, l’insulina entra in circolo e quando 2 molecole si legano ai recettori tirosin

chinasici si attivano e le catene si fosforilano a vicenda inducendo una cascata

intracellulare che si conclude con la trascrizione di GLUT4, canali trasportatori per il glucosio

che vengono espressi sulla membrana delle cellule per permettere l’assorbimento di

glucosio.

Sulle cellule beta sono espressi i GLUT2, sulle cellule degli altri tessuti i GLUT4.

Questo favorisce l’assorbimento del glucosio, il suo immagazzinamento, mentre si blocca la

glicogenolisi e la gluconeogenesi.

Il glucosio è la principale fonte di energia dell’organismo, in condizioni di ipoglicemia si

hanno una serie di effetti avversi come ansia, fame, tremori, visione offuscata, stanchezza.

Se la glicemia scende, il pancreas tramite le cellule alfa secerne il glucagone che ha azione

iperglicemizzante, favorisce la glicogenolisi, quindi il rilascio di glucosio dal fegato durante il

digiuno prolungato per renderlo disponibile alle cellule come fonte di energia.

DIABETE MELLITO DI TIPO 1

insulino-dipendente o giovanile: : legato alle cellule beta del pancreas che non rie