Farmaci per l'angina pectoris

Il ruolo delle pareti ventricolari nel ciclo cardiaco

Le pareti ventricolari svolgono un ruolo fondamentale nel ciclo cardiaco. Durante la fase diastolica, si rilassano per permettere il riempimento di sangue. Nella fase di sistole, invece, si irrigidiscono e si contraggono per far fuoriuscire il sangue.

Lo stress delle pareti ventricolari è di grande importanza. Quando si forma una placca ateromasica sulla base dell'endotelio del vaso, la rottura della placca può portare all'arrivo di piastrine contenenti granuli e pochi eritrociti. Il fibrinogeno presente si trasforma in fibrina, formando una possibile rete.

Le cellule muscolari lisce dei vasi, situate accanto alle cellule dell'endotelio, svolgono un ruolo chiave nell'attività contrattile. Contrandosi, riducono il lume del vaso. Durante la fase di depolarizzazione, il calcio entra nelle cellule muscolari lisce. Inoltre, il calcio presente nel reticolo sarcoplasmatico viene rilasciato attraverso i canali. Questo calcio è essenziale per creare dei ponti incrociati tra miosina e actina. Al termine della contrazione, il calcio deve essere riportato all'esterno o

all'interno del reticolo sarcoplasmatico. Processi di contrazione e rilasciamento delle cellule muscolari lisce: Nella contrazione si ha l'ingresso di Ca all'interno dei canali voltaggio-dipendente di tipo L. Il Ca si lega alla calmodulina (CaM), una proteina che lega il calcio. Il complesso Ca-CaM attiva un enzima chiamato chinasi della catena leggera della miosina (MLCK). Questa chinasi è nella forma inattiva, ma la presenza di Ca e calmodulina la rende attiva; quindi MLCK diventa la forma attiva della chinasi della catena leggera della miosina. Tutte le chinasi fosforilano un substrato che, in questo caso, è la catena leggera della miosina. Si creano delle interazioni tra actina e miosina e a questo punto si ha la contrazione della cellula muscolare liscia. Nel rilasciamento si ha la produzione di NO (ossido nitrico) che si trova nella forma gassosa ed è prodotto dalle cellule endoteliali. Essendo gassoso, diffonde nelle cellule muscolari vicine con.

Attivazione della guanilatociclasi che trasforma la guanosina trifosfato (GTP) in cGMP. Questa cGMP va ad attivare una fosfatasi dellacatena leggera della miosina che va a de-fosforilare la catena leggera della miosina (che era stata fosforilatanella contrazione). Quando si attiva questo sistema si toglie il fosfato perdendo la contrazione e quindi si hail rilasciamento.

Questo processo di contrazione rilassamento si deve alternare per almeno 70 volte al minuto se 70 sono ibattiti cardiaci.

Questo processo della produzione del NO facilita il rilasciamento delle cellule muscolari lisce riducendone lacontrazione e quindi previene l'ischemia cardiaca perché i vasi sono più grandi. Questo, però, fino a un certopunto perché nell'angina stabile si ha anche la formazione dell'ateroma che ostruisce il flusso sanguigno dellecoronarie. Gli altri vasi, però se non hanno ateromi si dilatano ed una rete di vasi capillari delle coronarie

Che permettono l'irrorazione più efficace del tessuto a valle.

Regolazione da parte delle cellule endoteliali della vasodilatazione mediata dal NO che agisce sulle cellule muscolari lisce dei vasi.

L'endotelio dei vasi presenta dei recettori dell'acetilcolina senza che ci siano terminazioni nervose parasimpatiche che liberino acetilcolina.

Qui si ha un recettore per l'Ach che, una volta attivato, favorisce l'ingresso di calcio. Il complesso calcio-calmodulina serve a sintetizzare ed attivare la NOS e cioè la nitrossido sintasi. Si ha quindi l'attivazione della formazione del NO a partire dalla L-arginina che diventa citrullina che libera un NO.

Il NO, essendo un gas, diffonde e passa alla cellula muscolare liscia dove va a chiudere il canale del calcio (quindi senza calcio si hanno minori possibilità di contrazione), attiva la guanilato ciclasi che, attraverso una serie di passaggi, causa il rilassamento della cellula muscolare liscia.

Apre i

canali del K che iperpolarizzano la cellula (opponendosi alla depolarizzazione). Quindi l'azione è diretta sulla cellula muscolare liscia e il NO dà vasodilatazione. Questo spiega perché l'Ach dà vasodilatazione. Capire se ci sono dei farmaci che possono generare NO e che vanno a combattere il dolore anginoso. Azione dell'NO, della prostaciclina e dell'endotelina sulla contrazione delle cellule muscolari lisce. La prostaciclina è un derivato dell'acido arachidonico prodotto dalle cellule endoteliali che diffonde nelle cellule muscolari lisce dando rilassamento muscolare, ma non attraverso il nitrossido. Siti d'azione dei farmaci vasodilatatori sulle cellule muscolari lisce. Viene promossa la de-fosforilazione della catena leggera della miosina da parte del NO. Oppure il NO può essere generato dai nitrati, che sono dei farmaci utilizzabili nell'angina stabile. Il NO attiva la cGMP che diventa GMP che va ad attivare.La fosfatasi con distacco del fosfato dalla catena leggera della miosina con rilasciamento. I nitroderivati sono farmaci esterificati con acido nitrico o con acido nitrossido. Rilasciano il NO che è il più potente vasodilatatore endogeno che ha come bersaglio la guanilato ciclasi stimolando la sintesi di cGMP delle cellule muscolari lisce con de-fosforilazione della catena leggera della miosina. Successivamente il cGMP, tramite la proteina chinasi C, induce la fosforilazione di proteine contrattili e strutturali. Meccanismo d'azione dei nitrati organici e del sodio nitroprussiato (snp) RNO2 A livello della cellula endoteliale, dentro la quale i nitrati possono penetrare, ci sono degli enzimi intracellulare che riducono l'RNO a RSNO2 e cioè Un'altra trasformazione può avvenire per azione di enzimi riducenti all'esterno della cellula. Poi c'è il passaggio alla cellula muscolare liscia dove il nitrossido o SNO va ad attivare la guanilato ciclasi.

ciclasi che pone fine alla contrazione attivando ilrilassamento.

SNP = sodio nitroprussiato può dare direttamente NO penetrandoall’interno della cellula muscolare liscia.

FARMACI UTILIZZABILI nell’ANGINA STABILE

Farmaci che riducono la richiesta di ossigeno e quindi riducono il lavoro cardiaco = beta-bloccanti cheriducono la frequenza e la contrattilità cardiaca. Anche i calcio-antagonisti riducono la richiesta di ossigeno.

Questi farmaci vanno assunti cronicamente per evitare l’insorgenza di dolore. Anche i nitrati organici possonoessere usati perché riducono il precarico e quindi vasodilatando le vene fanno sì che una minore quantità disangue raggiunga il cuore e lo sforzo sarà minore.

STATINE

Il flusso miocardico regionale può essere migliorato dalle statine e dai farmaci antitrombotici. Lesono altri farmaci che, abbassando il colesterolo, riducono la crescita dell’ateroma e stabilizzano il cappucciofibroso con

ridurre la probabilità di rottura. Gli antitrombotici e gli antiaggreganti piastrinici prevengono la formazione di trombi, soprattutto con gli infarti del miocardio, poiché i trombi dei vasi coronarici sono arteriosi e quindi trombi bianchi ricchi di piastrine. Questi interventi terapeutici riducono la richiesta di ossigeno. I farmaci calcio-antagonisti, come le diidropiridine (verapamil e diltiazem), riducono il post-carico, riducendo le resistenze vascolari periferiche delle arteriole. In questo modo, il cuore si deve impegnare di meno nella gittata cardiaca perché a valle c'è una vasodilatazione. Questi farmaci hanno un tropismo maggiore per i recettori a livello delle arteriole. Altri calcio-antagonisti non diidropiridinici, come il nifedipina, vanno direttamente a ridurre il lavoro cardiaco per riduzione della frequenza e agiscono sul flusso sanguigno coronarico, aumentandolo, dando dilatazione delle coronarie. I nitrati organici, oltre ad agire sul pre-carico, possono

ridurre il ritorno venoso al cuore. Inoltre, possono anche agire sulle arteriole (anche se hanno un effetto maggiore sulle vene dove sono potenti venodilatatori) dove riducono il post-carico. Se si riduce il post-carico e si vanno a dilatare le arteriole, se si esagera con la dose dei nitrati organici e con l'azione di vasodilatazione sul post-carico, si ha aumento del riflesso barocettoriale (che è controindicato nel paziente anginoso in quanto significa aumento del lavoro cardiaco per effetto simpatico maggiore). Questo aumento del riflesso è il rischio che bisogna evitare.

DIMINUZIONE DELLE RICHIESTE MIOCARDICHE DI OSSIGENO: consumando meno ossigeno il paziente sta meglio, pur essendo sempre presente l'angina.

SCOMPARSA DELLO SPASMO ARTERIOSO CORONARICO: non tutti i vasi sono ostruiti dall'ateroma, ma la vasodilatazione favorisce il flusso collaterale.

La pressione diastolica si riduce perché si riduce il riempimento ventricolare.

AUMENTO DELLE RICHIESTE

MIOCARDICHE DIOSSIGENO: per aumento riflesso della contrattilità e tachicardia riflessa

DIMINUZIONE DELLA PERFUSIONE MIOCARDICA: La tachicardia riduce il tempo di riempimento, quindi si ha maggiore contrazione e maggior rischio di ischemia.

NITROGLICERINA: veniva utilizzata per allestire degli esplosivi ed ha la base del glicerolo con un gruppo nitrato. Ha un'emivita molto breve, per cui se la si somministra per via orale la quantità che arriva nel fegato e poi nel sangue è bassa. L'idea è quella di somministrarla come perle sotto la lingua dove dopo pochi minuti si ha risoluzione del dolore anginoso. Una formulazione terapeutica è uno spray che raggiunge la mucosa orale e viene rapidamente assorbito. Il sangue che viene assorbito dalla mucosa orale va alla vena giugulare e poi direttamente al cuore.

Questa tabella riporta i farmaci antianginosi. La NITROGLICERINA si somministra come tavoletta o spray sottolinguale. La durata d'azione è

breve L'unguento, invece, dura circa 7 h. Una formulazione alternativa è il cerotto transdermico che permette un rilascio graduale e quindi la durata può essere di circa 14 h, ma non può essere utilizzato subito un altro cerotto perché si va incontro a tolleranza all'azione vasodilatatrice della nitroglicerina.

Di norma, il rischio dell'angina stabile si ha durante il giorno dove il lavoro del cuore è aumentato.

ISOSORBIDE NITRATO per via orale dura fino a 8h, mentre gli spray sono di breve durata.

ISOSORBIDE MONONITRATO può arrivare fino a 12-24 h.

Tolleranza farmacologica ai nitrati. Osservata negli operai addetti alla fabbricazione di proiettili che contengono nitroglicerina e quindi, erano esposti alla nitroglicerina che era assorbita attraverso la cute o inalata.