Farmaci per l'angina

FARMACI PER L’ANGINA

È il sintomo che traduce uno squilibrio tra richiesta di ossigeno e rifornimento di ossigeno. L'angina viene in occasione di uno

sforzo, dell'esposizione a di uno stress ambientale, di uno stress emotivo. Se in condizioni basali il rifornimento di ossigeno è appena

sufficiente a soddisfare le richieste, in condizioni di stress non lo è. Per cui abbiamo l'attacco di angina.

Esiste una classificazione da I a IV a seconda che si vada da condizioni normali fino all'angina da sforzi minimi.

Si parla di angina stabile quando un pz sta bene per lunghi periodi e una volta ogni tanto ha un sintomo che richieda la

somministrazione di nitrati. Questi pz con angina stabile o cronica sono pz che prendono farmaci e tendenzialmente stanno bene. Di

tanto in tanto possono avere la crisi anginosa che è quasi sempre riconducibile a qualcosa: stress. Nella stragrande maggioranza dei

casi sotto questa condizione di stabilità c'è una placca, ma è una placca che se ne sta lì tranquilla, una placca più o meno stabile. Infatti

un altro modo di vedere le cose è:

• placca piccola e quiescente con scarsa protezione alla rottura → pz asintomatico. Poi il pz ha un attacco di angina, si fa

guardare gli fanno diagnosi di angina stabile. Il medico dice che da tempo il pz aveva il problema, la placca si è ingrandita e

ha fatto dei passi in avanti.

• Sindrome coronarica acuta → la placca tende a rompersi e a causare trombosi.

Immaginiamo di avere a che fare con un pz che è anginoso perché ha una placca instabile o perché è entrato nel giro di prima. Può

essere anche un pz con compressione o un pz che ha entrambi i meccanismi. Se l'ischemia è il risultato dello squilibrio tra ossigeno

necessario e quanto ne arriva, posso agire su due versanti

• richiesta di ossigeno → farmaci che la abbassano. Posso trovare molti modi per mettere il cuore a riposo.

• rifornimento di ossigeno → meccanismi che la aumentano.

[slide con il diagramma rosso, arancione e blu].

Ridurre la richiesta.

Riduco il lavoro cardiaco. Qui rimettiamo farmaci che abbiamo già visto.

• β bloccanti → riduco la FC, la contrattilità, ammoscio le RVP, abbasso il tono RAA, metto il cuore a riposo.

• Calcio-antagonisti → verapamil e diltiazem. Riduco il tempo di conduzione AV e ho un po' di diminuzione delle RVP.

Posso usare la dipina, ma se la FC aumenta troppo do un β-bloccante.

• Nitrati → I NITRATI NON SONO DEI CORONARODILATATORI. SONO ANCHE DEI

CONRONARODILATATORI. CERTAMENTE NON SONO FARMACI CHE AGISCONO SULLA PICCOLA

RESISTENZ ACAPILLARE. HANNO UN'AZIONE PIU' AMPIA → RILASCIAMENTO DELLE PARETI

VASCOALRI DI GROSSO, MEDIO E MEDIO-PICCOLO CALIBRO. Si rilascia l'aorta, la femorale, la poplitea ecc.

Meccanismo d'azione dei nitrati.

Il ruolo è quello di rilasciare nitrossido. Questo agisce attivando la guanil-ciclasi → aumenta i livelli intracellulari di cGMP. Questo

va a defosforilare la catena leggere della miosina e quindi da contrazione andiamo a rilasciamento. Ecco un meccanismo di

rilasciamento vascolare.

Questa figura serve a farci capire che importante capire che i nitrati agiscono sui vasi di medio, grande calibro. Ammettiamo di avere

un pz con una malattia aterosclerotica delle coronarie. C'è un ramo principale che si divide in due. Uno è pervio, l'altro è ostruito. Se

vado a guardare le aree ventricolari a valle, trovo che quello a valle del rampo pervio è ben vascolarizzato, quello a valle del ramo

sclerotico è poco vascolarizzato. Posso fare una scintigrafia miocardica e vedo che qui il tracciante arriva bene, qui il tracciante non

arriva. Quindi faccio diagnosi di deficit di perfusione. Posso dare intuitivamente un farmaco che agisca sulle piccole resistenze

precapillari. Ripeto la scintigrafia e vedo che il deficit di perfusione è ulteriormente accentuato. Cioè la scarsa perfusione è diventata

ancora più scarsa. Se ho un buon analizzatore di immagini mi accorgo che l'area, che prima era ben vascolarizzata, ora è ancora più

vascolarizzata. C'è stato un furto coronarico.

Il microcircolo poco vascolarizzato è già completamente dilatato. Questo perché c'è ischemia cronica e un cronico accumulo di

metaboliti ischemici che provocano vasodilatazione. Quando con la scintigrafia miocardica faccio il confronto con o senza

vasodilatatore, vado a vaso dilatare chi si poteva vaso dilatare; chi era già vasodilatato per conto suo, non si dilata di più. Dando un

vasodilatatore a monte del microcircolo, mi fa crollare le resistenze dove i vasi si possono ancora dilatare. Da un ramo coronarico,

passo ad un altro ramo.

Adesso do un nitrato e infatti arriva il sangue, va nel ramo non stenotico, prende il collaterale che è dilatato e va dall'altra

parte.

Anche i nitrati, riducendo la resistenza che i vasi sanguigni esercitano al passaggio del sangue, avrà un effetto di abbassamento della

pressione.

Effetti dei nitrati e dei β bloccanti.

Nitrato β-bloccante (derapamil; diltiazem) Combo

FC Aumenta Diminuisce Diminuisce

PA Diminuisce Diminuisce Diminuisce

EDV Diminuisce Aumenta Invariato

Contrattilità. Aumenta Diminuisce Invariata

Tempo di eiezione. Diminuisce Aumenta Invariato

[slide].

22.003.2013 [Minotti].

I nitrati non sono farmaci che dilatano solo le coronarie. Quando sentiamo di nitrati come “coronaro-dilatatori” abbiamo davanti un

pirla.

Il distretto vascolare più periferico all'azione dei nitrati è quello venoso, in particolare le vene di capacitanza. Se questo è il dosaggio

crescente di nitrati, il massimo della veno dilatazione, lo ottengo nelle fasi iniziali, poi seguono le arterie e solo alla fine, con i dosaggi

alti, ho un significativo rilasciamento precapillare. L'effetto terapeutico di redistribuzione del sangue verso il distretto ischemico si ha

per dilatazione di un collaterale almeno di medio calibro.

Abbiamo una riduzione del ritorno venoso, una dilatazione arteriosa e infine una riduzione delle resistenze precapillari. Questi

comportano riduzione del precarico e riduzione del postcarico; quindi c'è la necessità associare il nitrato a un qualche cosa che controlli

il riflesso simpatico.

Classificazione.

I nitrati da un punto di vista chimico-farmaceutico li possiamo distinguere in:

• moderatamente volatili;

• altamente volatili;

• solidi → sono preparazioni in micro ampolle che vanno rotte e aspirate, oppure nitrati che possiamo assumere per via orale

sotto forma di compresse. Ci sono i nitrati che si possono assumere sotto forma di cerotti a lungo rilascio.

Un'altra classificazione riguarda la durata d'azione.

Categoria Farmaco Durata

Ultra brevi Nitrito di amile 3-5 minuti

Brevi Nitroglicerina sublinguale, isosolfide di nitrato 10-30 minuti

Intermedi Nitroglicerina orale, isosorbide dinitrato 4-8 ore

Lunghi Nitroglicerina cerotto 8-10 ore.

Vediamo ora come si comportano nelle varie forme di angina e quali altri farmaci vediamo associati.

Angina classica o aterosclerotica.

Viene quando abbiamo una stenosi e in occasione di uno sforzo, di uno stress o di una qualunque condizione che richieda un aumentato

rifornimento di ossigeno al miocardio. In questi casi c'è una discrepanza tra richiesta e apporto di ossigeno e insorge il dolore. Per

risolvere il problema dobbiamo rimuovere l'aumentata richiesta di ossigeno, cioè ridurre il lavoro cardiaco.

• Riduciamo il precarico;

• con β-bloccanti, calcio-antagonisti diminuiamo il postcarico;

• con i nitrati otteniamo tutto: riduzione di precarico e postcarico. Al livello di coronarie di medio e grande calibro abbiamo

anche un effetto vasodilatatore.

È l'angina classica di un pz dislipidemico, che prende antiaggreganti, candidato a una procedura di ricanalizzazione.

Non ci sono soltanto queste forme classiche di angina aterosclerotica, stabile o instabile, ci sono altre forme di angina che si

diversificano.

Angina di Prinzmetal.

Si diversifica perché non necessariamente è collegata ad uno sforzo, anzi se prendo il pz e lo sottopongo ad una prova da sforzo, può

essere negativa. Quando c'è la crisi, il tratto ST va su, quando abitualmente nelle angine va giù. Può insorgere con un ritmo periodico,

ad esempio molti pazienti lo hanno ad una determinata ora del sonno e sono svegliati dalla crisi. Sarà variante, ma l'evoluzione è

pericolosa, perché ischemia è e ischemia rimane. Possono verificarsi le aritmie, che sono conseguenze comuni, e si può avere anche

un infarto del miocardio. Faccio un riscontro diagnostico e posso anche trovare coronarie pervie. Questo concetto di angina variante è

nato per scorporarla dai classici quadri anginosi e probabilmente è dovuta ad una crisi vasospastica.

Ci sono dei test molto particolari che aiutano a comprendere se un pz ha un'angina variante. Uno di questi prevede di sottoporre i pz

ad uno stress, per esempio l'iperventilazione. Probabilmente in questo modo e diminuisco la CO2 e all'atto finale andiamo a ridurre la

concentrazione di H+ nel plasma. Probabilmente si mette in atto uno scambio con il calcio e questo aumenta la contrattilità del circolo

coronarico. Dopo 5-8 minuti abbiamo il sopraslivellamento.

Un altro test, che introduce forse il meccanismo alla base del Prinzmetal, è di fare un test di provocazione con l'ergonovina. Questa è

un α-agonista e otteniamo quadri ECG dello stesso genere. Se faccio una coronarografia e do ergonovina, ho uno spasmo.

La genesi di questa Prinzmetal è che probabilmente c'è uno sbilanciamento del tono β, che al livello coronarico è vasodilatatore, e α,

che è vasocostrittore. Infatti posso indurlo con un α-agonista.

Se adesso vado a guardare quali farmaci uso nella Prinzmetal, non vedo più i β-bloccanti perché se è una persona che ha un po' troppo

poco tono β (vasodilatatorio) e un po' tropo tono α (vaso costrittivo), questa immagine la potrei ottenere non dando l'α-agonista, ma il

β bloccante. Questo lo abbiamo già trovato nel fenomeno di Reynold.

Nell'angina variante chiedo ai nitrati di ridurmi la crisi ischemica agendo ad esempio sulle coronarie epicardiche. Non ci metto una

dipina, altrimenti avrei troppa tachicardia e non posso usare β-bloccanti. Ci mette il diltiazem, cioè una benzodiazepina che riduce la

contrattilità e il consumo di O2.

Tolleranza.

Il problema della terapia con i nitrati è la tolleranza. La genesi della tolleranza sta nel fatto che il nitrato è un farmaco che deve rilasciare

NO. Questo è un rilascio mediato da sostanze ad esempio contenenti gruppi solfidrilici che riducono il