Farmaci per il trattamento dell'ipertensione

SINTESI MINOXIDIL

L’acido barbiturico trattato con POCl dà il derivato policlorurato che trattato con ammoniaca dà una doppia

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sostituzione. Il derivato ottenuto viene fatto reagire con un fenolo, in presenza di una base opportuna come KOH

(in questo caso ci serve una base più forte) e si ottiene un derivato etereo. A questo punto facendo reagire con

l’acido 3-cloro-perossibenzoico, che è ossidante, si avrà la trasformazione di quell’azoto nel derivato N-ossido e a

questo punto la reazione con la piperidina a caldo porta al minoxidil.

Farmaci che agiscono sul sistema Renina-Angiotensina

ACE inibitori

Antagonisti angiotensina

Inibitori della renina

Sistemi peptidergici coinvolti nella determinazione della pressione

Questi peptidi assieme regolano finemente la

pressione e quello che consegue dalla pressione,

ovvero l’omeostasi degli elettroliti (sappiamo che una

dieta ricca di sodio non è raccomandata per chi ha

problemi pressori). Abbiamo Angiotensina e

andoteline che aumentano la pressione e invece

peptidi natriuretici e bradichinina che invece

abbassano la pressione.

Sistema Renina –Angiotensina-Aldosterone (RAAS) L’angiotensina viene prodotta a partire

dall’angiotensinogeno ad opera della

renina che è un enzima. L’angiotensina

I è un peptide più corto

dell’angiotensinogeno ed è il

precursore dell’angiotensina II che è

quella responsabile di tutta una serie di

effetti. L’angiotensina I viene convertita

nella II ad opera dell’ACE. Non è l’unico

sistema in realtà. Esistono dei sistemi

non ACE, “aspecifici”, che si chiamano

CHIMASI e fanno la stessa cosa ovvero

staccano una porzione peptidica dal

precursore e lo trasformano in

angiotensina II. Questo significa che

bloccare l’ACE non significa inibire

completamente la produzione di

angiotensina II.

Ci sono altri sistemi enzimatici (non

renina dipendenti) come catepsine,

tonine etc. che direttamente staccano

tutta la porzione aminoacidica portando all’angiotensina II. Per questo motivo si preferisce inibire a valle il

discorso, ovvero inibire i recettori dell’AT-2 con gli ARB (Sartani).

La stimolazione di Angiotensina II sui propri recettori porta alla produzione di altre cose, come l’aldosterone che

controlla il riassorbimento di acqua ed elettroliti. (Omeostasi pressoria e elettrolitica).

La bradichinina ( rilasciata insieme all'istaina nella degranulazione dei mastociti, quindi è importante per la formazione di

) è importante perché l’enzima di conversione è anche responsabile

essudato durante un evento infiammatorio

dell’inattivazione della bradichinina. Da una parte quindi produce un peptide pressorio e dall’altra inibisce l’attività

di un peptide che ha effetto contrastante. (La bradichinina fa il contrario dell’angiotensina II). L’accumulo di

bradichinina ad es. a livello bronchiale, causa edema e quindi tosse stizzosa che è l’effetto collaterale principale

degli ACE-Inibitori. La bradichinina comunque agisce su dei propri recettori e quest’azione porta a rilascio di NO e

quindi attività vasodilatante. L'angiotensinogeno ha 14 aa.

Il 1° taglio avviene nella posizione tra il

10° aminoacido che è una Leucina e

l’11° aminoacido che è una valina.

L’angiotensina I (decapeptide) viene

riconosciuta dall’ACE che fa un taglio a

liv. dell’aa 8 e 9 cioè tra fenilalanina e

istidina.

Si è formato cosi l’angiotensina II

(ottapeptide) che può andare incontro

a tutta una serie di reazioni idrolitiche

ad opera ad es. di amminopeptidasi

(che tagliano a livello dell’-NH 2

terminale) e carbossipeptidasi (che

tagliano a liv. del –COOH terminale)

dando vita ad esempio all'angiontesina III, però è meno imprtante. Le proteasi Aspartiche si chiamano cosi

perché l’Asp gioca un ruolo chiave.

L’acqua è l’agente nucleofilo che fa

l’idrolisi del legame peptidico ed è

coordinata grazie ad un aspartato.

Non si forma lo ione idrossido,

l’aspartato orienta semplicemente

l’acqua facendo un legame H con

quell’idrogeno in modo da indebolire il

legame O-H. Quando l’O, con i suoi

lone pair, fa un attacco nucleofilo e

quindi passa per uno stato di

transizione in cui è carico

positivamente, diventerà un intermedio

tetraedrico.

L’aspartato può coordinare ancora con la porzione –NH che si forma, stabilizzandola (entrambi si caricano e

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interagiscono tra loro) e spostando l’equilibrio a destra. È una proteina specifica, rionosce substrati specifici ed è

presente in particolari organi (rene) e la sua secrezione è regolata da vari segnali.

Gli enzimi Zinco-dipendenti sono molto

diffusi nell’organismo. Quando abbiamo

a che fare con metalli vuol dire che si

formeranno dei complessi in cui vari

residui coordinano il metallo nella

direzione opportuna e rimane uno dei

siti di coordinazione libero per legare il

substrato dell’enzima. Lo Zn ha un indice

di coordinazione 4, 3 posizioni sono

occupate dai lone-pairs di 3 residui di

istidina, la quarta posizione alloggia i

lone pair di un carbonile perché in

questa maniera l’O carbonilico del

legame peptidico, viene prima di tutto

orientato nella posizione opportuna per

subire l’attacco nucleofilo e come

seconda cosa gli elettroni si spostano

perché sono impegnati nel legame con il

metallo e questo farà si che il C è più elettrofilo e può subire più facilmente l’attacco nucleofilo da parte dell’acqua.

L’acqua in questo caso è coordinata invece da un glutammato.

Alla fine ci ritroviamo lo Zn come all’inizio, disponibile a fare nuove reazioni, abbiamo rottura del legame peptidico

e quindi la scissione del peptide in uno più piccolo.

Il problema è che questo tipo di enzimi non sono molto specifici, in questo caso si tratta di un enzima che

essenzialmente richiede come substrato infatti una sequenza tripeptidica, il resto non è importante. L’importante è

che il penultimo aa non sia una prolina perché la prolina è diversa, non ha lo stesso tipo di disponibilità che si

normalmente perché presenta un ciclo.

E’ un enzima espresso prevalentemente a livello del polmone ed è detta anche Chininasi II.

Recettori dell’ Angiotensina (ATR): AT1, AT2, AT4