Farmaci per il trattamento del Parkinson

Catecol-O-metiltransferasi: trasferimento di un

metile su uno dei due O catecolici. Anche la

levodopa può subire attacco delle COMT, ancor

prima della decarbossilazione e diventa

3ossimetildopa, un derivato inattivo che va

incontro ad accumulo e compete con il

trasportatore riducendo il trasporto di DA e

abbiamo il cosiddetto effetto di fine dose, è

quindi opportuno usare un inibitore delle COMT

nelle terapie. Se inibisco le COMT aumenta il

livello di levodopa.

I gruppi metilenici vengono trasferiti dal cofattore SAM (S-adenosilmetionina), in cui

c'è la metionina che ha un metile legato ad un eteroatomo carico positivamente, le

COMT usano questo cofattore. Questo tipo di enzimi sono Mg dipendenti.

Sappiamo che il magnesio è uno di quei metalli fondamentali nel funzionamento di

diversi enzimi e funziona come coordinatore di lone paire. Ci sono 3 amminoacidi un

Aspartato, una asparagina e un altro aspartato che vengono coordinati dal Mg

(bivalente) che coordina anche i gruppi OH catecolici.

ICOMT di 1a generazione Sono substrato

delle COMT

-Aspecifici

-Poco efficaci in

vivo

-Tossici

La tossicità è dovuta al fatto che la loro struttura è suscettibile a reazioni redox e dal fatto che sono aspecifici.

Nessuna di queste strutture è usata in terapia, ma partendo da queste se ne sono sviluppate altre migliori.

ICOMT di 2a generazione

Quelli di seconda generazione di fatto non sono substrato delle COMT, ma sono dotati di un gruppo nitro che

stabilizza il complesso enzima inibitore, non subiscono quindi il trasferimento del metile: il gruppo nitro

stabilizzando il complesso riduce la disponibilità dei lone pair sull'ossigeno. L'entacapone è abbastanza polare da

non attraversare la BEE.

SAR E-I= enzima-inibitore

Riducendo la nucleofilicità non viene

metilato e di conseguenza non si stacca

dall'enzima

Ottimizzare la catena laterale al fine di

ottenere inibitori:

• potenti,

• selettivi per le COMT periferiche,

• a lunga durata d’azione

I studi hanno portato a diverse molecole alcune mai entrate in terapia:

Modalità di legame I residui aminoacidici

importanti sono Asp141,

Asp169 e Asn170 che

coordinano il Mg, i gruppi

catecolici coordinano

anch'essi il Mg, e il gruppo

Nitro fa legami idrogeno.

In questo caso il

trasferimento del metile

non può avvenire.

MAO: sistema di inattivazione di ammine biogene

Inibiscono tutte le ammine biogene, in tutti i casi si

forma il corrispondente acido carbossilico facendo

perfere affinità con gli enzimi.

Localizzati nella membrana esterna del

mitocondrio, sono delle flavoproteine (FAD come

cofattore).

L'ossigeno è la spece ossidante: si forma prima una

base si Shift e poi si ha la formazione dell'aldeide

corrispondente.

Classificazione

Esistono due grandi famiglie, A e B. La differenza sta nella specificità del substrato: le A trasformano sia 5-HT che

A, NA; le B porzioni fenetil amminiche. Ci sono una serie di substrati che vengono trasformati da entrambi i

gruppi enzimatici come la tiramina, triptamina e DA. La Clorgillina è inibitore importante per quanto riguarda la

depressione perché in quel caso voglio potenziare DA e soprattutto serotonina. Per quanto riguarda il Parkinson

ci interessano quasi esclusivamente le MAO B e quindi la selegilina. Le due molecole sono abbastanza simili: la

porzione terminale è identica ed è quella che fa sì che avvenga il legame con la porzione attiva dell'enzima,

bloccandolo.

Avere inibitori selettivi è fondamentale in quanto le MAO sono distribuite in maniera ubiquitaria nell'organismo e

quindi avere inibitori non selettivi che mi agiscono a livello di tutto l'organismo significa avere effetti di accumulo

di catecolammine un po´ ovunque (quindi effetti collaterali come cardiovascolari).

Struttura tridimensionale della hMAO-A e hMAO-B Vi è una tasca differente, gli aa cambiano,

mentre la parte che contiene il cofattore

rimane uguale.

Inibitori delle MAO (IMAO) di 1a generazione Quelle di prima

generazione sono

irreversibili perché fanno

legami covalenti (e

quindi per avere nuovo

enzima disponibile

l'organismo deve

risintetizzarlo, non riesce

a rimuoverlo per

semplice idrolisi) e non

selettivi perché non

discriminano fra MAO A

e B.

La prima molecola è

stata l'iproniazione, che

deriva dall'isoniazide. La

tranilcipromina (TRAns

feNIL CicloPROpil

aMINA) è uno dei più vecchi, usata anche come antidepressivo, è molto reattiva per la presenza del ciclopropile

(anello molto teso) e in seguito a riarrangiamento può subire attacco nucleofilo, si apre e lega covalentemente

l'enzima. Pargillina stesso discorso.

Inibitori delle MAO (IMAO) di 2a generazione La selegilina è selettiva

per le MAO-B, e

inoltre è solo

un'enantiomero quello

attivo, R(-), la forma S

ha un'attività simile

all'amfetamina

Rasagilina (Azilect) • Derivato della seligilina che non dà metaboliti attivi sul SNC, ha una struttura più rigida.

• Approvato nel 2005 (EMEA) per il trattamento del PD sia in monoterapia che come

adiuvante nella terapia con L-DOPA

• Effetti neuroprotettivi indipendenti dalla azione antiMAO (comune ad altre propalgil

ammine)

Molecole come questa sono state proposte per patologie come l'Alzheimer.

Inibitori delle MAO (IMAO) di 3a generazione Sono usati per il

trattamento della

depressione poiché

inibiscono le MAO-A.

Hanno una struttura

ossazolidinonica.

Gli ossazolidinoni li

ricordiamo come

antibatterici (tipo il

Linezolid). Lo sviluppo di

queste molecole è basato

sullo stesso principio: sono

state create sostanze con

effetto più antibatterico o

più sul SNC.

Applicazioni:

• In monoterapia (per ritardare la terapia con levodopa)

• In associazione con levodopa

Limitazioni:

• Interazioni con cibi conteneti tiramina (“Cheese effect”)

• Gravi effetti collaterali cardiovascolari

• Effetti collaterali a livello centrale;

Il problema di queste molecole è che sono inibitori delle monoamino ossidasi, e in quanto tali responsabili del

cosiddetto "cheese effect" detto così perché formaggi tipo il gorgonzola, contengono percentuali non trascurabili

di sostanze derivanti da decarbossilazione degli amminoacidi aromatici (come la tirosina e quindi poi la tiramina).

La tiramina ha la capacità di stimolare i recettori che rispondono alle catecolamine e viene trasformata dalle MAO,

bloccando le MAO aumentano gli effetti anche della tiramina che viene assunta col formaggio e quindi effetti

anche marcati a livello cardiovascolare (aumento resistenze periferiche, problemi a livello cardiaco..).

SINTESI SELEGILINA La metanfetamina presenta un azoto secondario che può

essere facilmente alchilato col sostituente alogenato.

Per quanto riguarda la

preparazione del nucleo della

metanfetamina si può fare

attraverso la reazione di

Leuckart-Wallac, in cui si parte da

un derivato chetonico, un metil

benzil chetone (o felnil acetone)

che viene fatto reagire con

ammonio formiato. L'ammonio

formiato fa la base di Shiff col

gruppo carbonilico e

successivamente viene formilato

per formare il derivato aldeidico

terminale che è molto reattivo e

viene idrolizzato per dare luogo

all'ammina corrispondente. La reazione è effettuata sotto pressione in recipienti chiusi e il meccanismo più

correttamente è quello che si vede in basso: la reazione del'ammina dello ione ammonio col gruppo carbonilico,

si forma un derivato con un OH, dopo la base di Shiff e poi l'acido formico forma un particolare intermedio, si ha

perdita di CO e formazione dell'ammina corrispondente.

2 Ricordiamo che dobbiamo

avere l'enantiomero che ci

interessa e possiamo farlo con

questa reazione (Wacker- Tsuj).

Il derivato chetonico usato

precedentemente si prepara a

sua volta da un derivato come

questo che viene trattato con

catalizzatore di Palladio e

Ossigeno per dare il

metilchetone.

Non serve entrare nel dettaglio,

basta ricordare che usando

catalizzatori chirali abbiamo il

composto che ci serve.

Effetti collaterali associati alla terapia con L-DOPA

Effetti collaterali dovuti alla DA periferica (ridotti con l’utilizzo di inibitori delle AADC periferiche);

Disturbi di tipo psichiatrico dovuti alla stimolazione dopaminergica del sistema mesolimbico;

In seguito a somministrazione cronica si può avere:

• Perdita di efficacia (fluttuazioni della risposta)

• Discinesia (LID: levodopa induced dyskinesia )

Discinesia indotta da levodopa

• Effetto più debilitante

• Movimenti involontari, coreici o distonici;

• Meccanismo non completamente chiaro correlato alla stimolazione “pulsatile” del sistema dopaminergico

Oltre agli effetti cardiovascolari, l'utilizzare una terapia sostitutiva può stimolare altre porzioni del cervello che

funzionano grazie alla dopamina: si possono verificare disturbi di tipo psichiatrico dovuti alla stimolazione

dopaminergica del sistema mesolimbico.

In caso di perdita di efficacia o aumento il dosaggio o faccio entrare in gioco la terapia combinata di cui abbiamo

parlato prima. Possono verificarsi discinesie tardive, perdite di controllo dei movimenti, perché la stessa levodopa

può indurre un'alterazione del controllo dei movimenti.

Quand'è che noi controlliamo i movimenti? Quando le sinapsi vengono interessate in seguito al rilascio di

dopamina, perché in quel momento grazie a uno stimolo centrale bisogna coordinare il movimento. Se il

paziente è in trattamento cronico la dopamina ce l'ha sempre, non solo quando c'è il rilascio da parte della

sinapsi. Per questo a lungo andare si può verificare che un po´ di dopamina riesca a stimolare anche se in piccola

parte le sinapsi deputate al controllo dei movimenti anche in assenza del segnale elettrico opportuno.

Agonisti dopaminergici

Possibili origini della neuroprotezione indotta da agonisti DA:

La stimolazione degli autorecettori dopaminergici determina una riduzione del turnover della DA con

conseguente diminuzione della neurotossicità dovuta alla produzione di ROS (reactive oxygen species)

Gli agonisti dopaminergici causano minori effetti collaterali di tipo motorio rispetto alla L-DOPA

Gli agonisti dopaminergici hanno un maggior tempo di semivita plasmatico (maggiore emivita)

Gli agonisti dopaminergici D3 selettivi hanno effetti neuroprotettivi addizionali dovuti probabilmente