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Farmaci per il trattamento del Parkinson Appunti scolastici Premium

Appunti sulla lezione sui farmaci per il trattamento del Parkinson con sintesi dei farmaci basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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ESTRATTO DOCUMENTO

Per quanto riguarda la

preparazione del nucleo della

metanfetamina si può fare

attraverso la reazione di

Leuckart-Wallac, in cui si parte da

un derivato chetonico, un metil

benzil chetone (o felnil acetone)

che viene fatto reagire con

ammonio formiato. L'ammonio

formiato fa la base di Shiff col

gruppo carbonilico e

successivamente viene formilato

per formare il derivato aldeidico

terminale che è molto reattivo e

viene idrolizzato per dare luogo

all'ammina corrispondente. La reazione è effettuata sotto pressione in recipienti chiusi e il meccanismo più

correttamente è quello che si vede in basso: la reazione del'ammina dello ione ammonio col gruppo carbonilico,

si forma un derivato con un OH, dopo la base di Shiff e poi l'acido formico forma un particolare intermedio, si ha

perdita di CO e formazione dell'ammina corrispondente.

2 Ricordiamo che dobbiamo

avere l'enantiomero che ci

interessa e possiamo farlo con

questa reazione (Wacker- Tsuj).

Il derivato chetonico usato

precedentemente si prepara a

sua volta da un derivato come

questo che viene trattato con

catalizzatore di Palladio e

Ossigeno per dare il

metilchetone.

Non serve entrare nel dettaglio,

basta ricordare che usando

catalizzatori chirali abbiamo il

composto che ci serve.

Effetti collaterali associati alla terapia con L-DOPA

Effetti collaterali dovuti alla DA periferica (ridotti con l’utilizzo di inibitori delle AADC periferiche);

Disturbi di tipo psichiatrico dovuti alla stimolazione dopaminergica del sistema mesolimbico;

In seguito a somministrazione cronica si può avere:

• Perdita di efficacia (fluttuazioni della risposta)

• Discinesia (LID: levodopa induced dyskinesia )

Discinesia indotta da levodopa

• Effetto più debilitante

• Movimenti involontari, coreici o distonici;

• Meccanismo non completamente chiaro correlato alla stimolazione “pulsatile” del sistema dopaminergico

Oltre agli effetti cardiovascolari, l'utilizzare una terapia sostitutiva può stimolare altre porzioni del cervello che

funzionano grazie alla dopamina: si possono verificare disturbi di tipo psichiatrico dovuti alla stimolazione

dopaminergica del sistema mesolimbico.

In caso di perdita di efficacia o aumento il dosaggio o faccio entrare in gioco la terapia combinata di cui abbiamo

parlato prima. Possono verificarsi discinesie tardive, perdite di controllo dei movimenti, perché la stessa levodopa

può indurre un'alterazione del controllo dei movimenti.

Quand'è che noi controlliamo i movimenti? Quando le sinapsi vengono interessate in seguito al rilascio di

dopamina, perché in quel momento grazie a uno stimolo centrale bisogna coordinare il movimento. Se il

paziente è in trattamento cronico la dopamina ce l'ha sempre, non solo quando c'è il rilascio da parte della

sinapsi. Per questo a lungo andare si può verificare che un po´ di dopamina riesca a stimolare anche se in piccola

parte le sinapsi deputate al controllo dei movimenti anche in assenza del segnale elettrico opportuno.

Agonisti dopaminergici

Possibili origini della neuroprotezione indotta da agonisti DA:

La stimolazione degli autorecettori dopaminergici determina una riduzione del turnover della DA con

conseguente diminuzione della neurotossicità dovuta alla produzione di ROS (reactive oxygen species)

Gli agonisti dopaminergici causano minori effetti collaterali di tipo motorio rispetto alla L-DOPA

Gli agonisti dopaminergici hanno un maggior tempo di semivita plasmatico (maggiore emivita)

Gli agonisti dopaminergici D3 selettivi hanno effetti neuroprotettivi addizionali dovuti probabilmente alla

produzione di fattori neurotrofici (contribuiiscono al trofismo dei neuroni)

Apomorfina Le sostanze che agiscono sui recettori della dopamina sono varie. Ricordiamo

l'apomorfina, sostanza di origine naturale che può essere ottenuta anche per

riarrangiamento dalla morfina. Ha un notevole effetto come emetico poichéla

chemoreceptor trigger zone (CTZ) funziona per stimolazione dei recettori dopaminergici.

Quindi sostanze che agiscono e che hanno magari una conformazione che consente una

buona interazione con questi recettori, funzionano bene e inducono emesi (nausea,

vomito..). Nel trattamento del Parkinson l'effetto emetico va soppresso con un antiemetico. E' facile trovare la

dopamina nella struttura (è evidenziata in rosso); essa è bloccata e ciò fa sì che possa interagire con determinati

recettori.

Ottenuto dal riarrangiamento acido-catalizzato della morfina

Agonista dei recettori dopaminergici D1 e D2

Passa la BEE, molto impotante

Potente emetico

Usata nel trattamento del PD allo stato avanzato in combinazione con un antiemetico

Utilizzata nel trattamento dell’eiaculazione precoce.

Il modello strutturale dell’apomorfina mostra analogie strutturali con la DA (α-rotamero –trans)

Agonisti dopaminergici derivati dell’ergolina • Agonisti dei recettori dopaminergici

D2

• Utilizzata nel trattamento

sintomatico del PD

• Utilizzati per ridurre il rilascio di

prolattina

Sono simili a sostanze presenti

nell'Ergot.

Agonisti dopaminergici selettivi Per l'ottenimento di agonisti

dopaminergici selettivi si è

utilizzato un metodo classico,

quello del frozen analog

approach. In questo caso il

rotamero trans può essere

bloccato in due maniere (quelle

in blu in alto) e la differenza tra

le due è dovuto alla rotazione di

questo legame sigma (quello che

colleha il benzene all'NH2,

sempre evidenziato in blu), tutto

rimane uguale tranne la

posizione degli OH. Lavorando

ulteriormente e introducendo

sostituenti opportuni, si arriva a

molecole con un profilo piuttosto articolato attive sui recettori D2 D3. La molecola migliore è la Rotigotina, in cui

è scomparso un gruppo ossidrilico e sull'N è presente una regione etiltiofenica. La molecola in questione sfrutterà

una tasca accessoria lipofila, in cui sono possibili interazioni π-π.

SINTESI ROTIGOTINA

Si parte dal derivato naftalenico iidrossi sostituito, che viene trattato con dimetilsolfato e abbiamo la

metilazionedei gruppi OH, a questo punto trattiamo con Na/NH liquida (riduzione di Birch), l'intermedio che si

3

forma va incontro ad un'idrolisi, si ha la tatutomeria cheto-enolica formando il chetone, questo viene fatto reagire

con un ammina formando la base di Schift. Viene fatta un'idrogenazione catalitica (non è importante il

catalizzatore) che porta alla formazione della miscela racemica degli enantiomeriche viene risolta con

cristalliziazione frazionata oppure cromatografia, dopodiché Hbr rimuove il metile e a questo punto il trattamento

con acido tiofenacetico da luogo a quel composto e infine il trattamento con borano riduce il gruppo carbonilico.

Sostituzione bioisosterica della porzione catecolica • Agonisti preferenziali dei recettori

dopaminergici D3 (completamente inattivi sul

D1)

• Utilizzata nel trattamento sintomatico del PD

e nella sindrome delle gambe senza riposo

(RLS, restless legs sindrome): poiché c'è una

perdita dei movimenti si ha un movimento

continuo degli arti inferiori.

• E’ evidente l’analogia strutturale con gli

agonisti di tipo ergolinico

SINTESI PRAMIPEXOLO

Partiamo da un cicloesanone sostituito in posizione 4 da un ammina N-acetilata che viene trattato con Bromo (è

il doppio legame del tautomero che attacca il bromo). Si tratta con tiourèa (è la forma enolica della tiourea a

reagire) e forma un altro ciclo. Si tratta con HBr r poi si fa una risoluzione della miscela racemica. Si fa reagire poi

con un'anidride opportuna, e il successivo trattamento con diborano porta al composto desiderato.

SINTESI ROPINIROLO

Partiamo da un acido fenilacetico sostituito che viene fatto reagire con la dipropilamina in presenza di SOCl2 che

trasforma il gruppo carbossilico in cloruro acilico e si ha la formazione dell'ammide, il borano fa la riduzione.

Trattamento con NaOEt con dietilossalato, si ha l'attacco nucleofilo dopo che la base ha strappato il protone al

gruppo metilenico. Si tratta con base e perossido di idrogeno e si ha la rottura del legane e la formazione

dell'acido fenil acetico anche dall'altro lato, dopo di che una riduzione con H2,Pd/C forma il gruppo amminico

che essendo vicino ad un gruppo carbonilico reagisce formando un'ammide chiudendo un ciclo.

Antagonisti dopaminergici nel PD

Domperidone Motilium

Antagonista dopaminergico (D2 e D3 selettivo) che non passa la BEE;

Blocca i chemiorecettori nella CTZ (centro connesso al centro del vomito)

E' un antidiarroico, poiché interagisce con recettori resposabili della motilità

intestinale. Agendo insieme ad altre sostanze diminuiscono gli effetti

collaterali.

Clozapina:

Antipsicotico atipico che agisce su diversi sistemi recettoriali (tra cui il dopaminergico)

Farmaci colinergici nel PD

Empiricamente i sintomi del PD venivano curati con alcaloidi isolati

dall’ Atropa belladonna (iosciamina) fino agli inizi del ‘900.

Nel Parkinson, cosi come anche nell'Alzheimer, vi è uno squilibrio

della via dopaminergica con quella colinergica, nel PD a svantaggio

della dopaminergica e nell'Alzheimer il contrario. In entrambi i casi si

può agire potenziando quella in difetto, ma si può agire anche

abbassando l'altra, ripristinando l'equilibrio.

Nel PD quindi usaremo degli anticolinergici. L'acetilcolina agisce su specifici recettori, quelli di

interesse nel PD sono quelli muscarinici, che sono

recettori accoppiati a proteine G. hanno 7 domini

trasmembranali e abbiamo 2 tipi di gruppo: 1,3,5 e 2,4,

i primi accoppiati a Gq i secondi ad una Gi/0. Lo stesso

recettore non reagisce solo con una specifica proteina

G, alcuni recettori attivano più tipi di proteina G,

dipende dalle condizioni in cui si trova il recettore (le

proteine G sono mobili nella membrana).

Farmaci colinergici nel PD: razionale

• I recettori M4 sono co-espressi con i D1R nei neuroni nigrostriatali (via diretta);

• A livello biochimico l’attivazione dei M4R e D1R ha effetti opposti;

• In condizioni fisiologiche si ha un bilanciamento tra stimolazione colinergica e dopaminergica;

• L’inibizione selettiva dei M4R potrebbe determinare un aumento della trasmissione dopaminergica

Usare un inibitore non selettivo, mi dà sì gli effetti anti Parkinson, ma anche una serie di effetti tipici dell'inibizione

dell'Ach (secchezza fauci, broncocostrizione ecc.).

Atropina: relazioni struttura attività

R.E.= rapporto eudismico: rapporto tra la concentrazione dell'eutomero e quella del diastomero

Correlata ad ACh (3C invece che 2 ma la struttura azabiciclica confina i gruppi funzionali ad una distanza simile a

quella della ACh)

La quaternarizzazione di N mantiene l’attività ma annulla gli effetti centrali (non supera la BEE)

Fondamentale gr –OH

Fondamentale la stereochimica

Per quanto riguarda la SAR, l'azoto deve essere terziario e se diventa quaternario, ovviamente è attivo perché si

lega a un sito che è corrispondente, carico negativamente, il problema è che non passa la BEE e non avrà più

effetti centrali. Per quanto riguarda la distanza fra N e O la distanza è più corta nell'Ach rispetto all'atropina per lo

stesso discorso visto già nella cocaina. La stereochimica è importante.

Antagonisti muscarinici di sintesi: razionale

Analogie con ACh tranne che nella porzione dell’acido tropico: questa porzione è

fondamentale per l’attività antagonista:

-semplificare la struttura della atropina mantenendone i gruppi funzionali

-introdurre gruppi voluminosi ad opportuna distanza dal N basico

Per la sintesi degli antimuscarinici l'approccio è sempre lo stesso: struttura rigida, cercare

di semplificare l'atropina eliminando ciò che non è necessario o introdurre altri gruppi in

maniera semplice che potessero in qualche modo incrementare l'attività.

Antagonisti muscarinici : struttura generale Sintetizzando tutto il discorso degli

antimuscarinici: necessitiamo di uno spaziatore

che in genere è di 2 atomi di carboni purchè la

struttura sia lineare; una porzione con un

eteroatomo che può essere l'ossigeno (effetti

antisaminici) o un metilene o un gruppo

carbossilato; l'N deve essere sostituito con gruppi

relativamente piccoli o inglobati in un ciclo,

propile e butile fanno perdere l'attività; al

carbonio ci può essere un OH importante per le

interazioni di legame a H, oppure un gruppo

ammidico, ma l'OH è sempre meglio.

Esteri

Qui ne vediamo alcune. Sono molecole poco importanti dal punto di vista del trattamento terapeutico del

parkinson e vengono principalmente impiegate come spasmolitici o come agenti per diminuire le secrezioni,

usati anche come midriatici.

Alcoli ed eteri

Anche se producono alcuni benefici nel trattamento sintomatico del PD il loro uso è limitato da effetti collaterali

tipici degli antagonisti muscarinici e dalla induzione di deficit cognitivi

Questo è probabilmente associato alla mancanza di selettività (sviluppo di Antagonisti M4 selettivi)

Interazione con il recettore

• Struttura più complessa rispetto alla ACh

• Fondamentale la presenza dell’OH e la stereochimica per l’attività anta

• Affinità maggiore rispetto alla Ach: hanno anche interazioni con siti accessori

• Esperimenti di mutagenesi :

-Asp (3TM): fondamentale per l'azione di Agonisti ed Antagonisti

-I siti fondamentali per l’interazione con Ach non sono indispensabili per l’azione antagonista

-Asn 507 (6TM): fondamentale per l'azione degli Antagonisti

SINTESI TRIESIFENIDILE

Si parte dall'aceto fenone trattato con formaldeide e piperidina (reazione di Mannich) e poi si fa reagire con un

Grignard.

Trasmissione glutammatergica

Importante anche nei processi cognitivi, oltre nella plasticità sinaptica e nell'apprendimento e

nella memoria.

Disfunzioni di questa via portano a patologie correlate e quindi danno neurologico (sindromi

neurodegenerative, ictus) epilessia e dolori neuropatici.


PAGINE

17

PESO

1.56 MB

AUTORE

max-92_

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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